通过乙酸烯丙酯对缺电子烯烃的烯基化反应简便制备(2Z,4E)-二烯酰胺
2017年6月21日
本文描述了在醋酸烯丙酯存在下，利用钌催化剂对缺电子烯烃进行烯基化反应的方法。该方法以氨基甲酰基作为导向基团，无需外加氧化剂，具有高效性以及良好的立体选择性和区域选择性，为合成(Z,E)-丁二烯骨架提供了一条新颖的合成途径。
本钌催化且无需氧化剂的方法旨在通过使用氨基羰基作为导向基团，对缺电子烯烃进行烯基化反应，从而合成Z, E-丁二烯。该方法有助于回答C-H键官能团化领域中的一些关键问题，例如利用烯丙基乙酸酯对烯烃进行烯基化反应。该技术的主要优势在于，可直接以丙烯酰胺和烯丙基乙酸酯为原料，利用廉价的钌催化剂，无需抗氧化剂即可高效获得Z, E-丁二烯。
本实验操作将由本实验室的研究生 Chunbing Yu 演示；在开始此操作之前，将一个8毫升带螺帽反应小瓶与一个兼容的磁力搅拌子一同置于120摄氏度的烘箱中干燥两小时以上。从烘箱中取出小瓶后，需在惰性气体氛围中冷却至室温后再使用。使用分析天平，准确称取3.7毫克二氯对甲基苯钌二聚体和13.7毫克六氟锑酸银，加入反应小瓶中。
接下来，向反应小瓶中加入1毫升干燥的1,2-二氯乙烷。使用分析天平称取0.2毫摩尔的丙烯酰胺放入反应小瓶中。然后，用微量注射器向反应小瓶中加入43微升烯丙基乙酸酯。
随后，用氩气充满反应小瓶，并立即用匹配的螺旋盖密封。在室温下搅拌反应混合物5分钟。然后将反应混合物置于油浴中，于110摄氏度下搅拌加热16至18小时。
冷却反应管后，使用薄层色谱法（TLC）监测反应进程，通过将反应混合物与丙烯酰胺标准品进行比较来判断。以乙酸乙酯与石油醚按1:2的比例作为展开剂展开TLC板。随后，将粗产物溶解于最小体积的二氯甲烷中，并将其加载至预先用石油醚润湿的硅胶柱上。
使用乙酸乙酯和石油醚的混合物作为洗脱剂，通过柱层析分离偶联产物。将含有产物的洗脱液收集至圆底烧瓶后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。随后将烧瓶置于高真空下至少两小时，以获得20至50毫克产物，用于核磁共振（NMR）波谱表征。
此处展示了使用您的二氯对甲苯钌二聚体作为催化剂，优化1,3-丁二烯制备条件的过程，包括对多种添加剂和溶剂的筛选。通过在烯丙基乙酸酯2a存在下，将各种丙烯酰胺应用于优化后的反应条件，考察了该反应的适用范围。实验获得了中等至优异的产率，并表现出良好的比例选择性和烯烃选择性。
还考察了不同烯丙基衍生物和支链烯丙基乙酸酯的反应活性。α-和β-取代的烯丙基乙酸酯在交叉偶联反应中完全不反应，而γ-取代的烯丙基乙酸酯仅得到微量产物。
其他烯丙基羧酸酯的反应活性较乙酸烯丙酯2a有所降低。而烯丙基甲基碳酸酯2f的活性更低，仅以24%的收率生成产物。为探究反应机理，进行了两个氘代标记实验。
当1克丙烯酰胺在乙酸-D4存在下经历标准催化体系时，阳离子型钌物种在丙烯酰胺上实现了Z选择性的氢-氘交换，表明发生了可逆的环金属化过程。此外，在分子间同位素效应研究中观察到3.2的动力学同位素效应，表明烯烃碳-氢键的金属化步骤可能参与了决速步。
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概述
本文介绍了一种使用烯丙基乙酸酯从缺电子烯烃合成(Z,E)-丁二烯的钌催化烯烃化方法。该方案采用氨基羰基作为导向基团，无需外加氧化剂，即可实现高效率和高选择性。
关键研究组成部分
科学领域
- 化学
- 有机合成
- 催化
背景
- 烯烃化反应是有机合成中的关键反应。
- 缺电子烯烃作为烯烃化反应的底物具有较大挑战性。
- 钌催化剂在多种反应中表现出高效性。
- 导向基团可提高C-H键官能团化反应的选择性。
研究目的
- 开发一种高效合成(Z,E)-丁二烯的方法。
- 在烯基化反应中利用氨基羰基作为导向基团。
- 展示一种无需氧化剂且成本低廉的合成方案。
使用的方法
- 钌催化的烯烃化反应。
- 使用醋酸烯丙酯作为试剂。
- 在惰性条件下制备反应小瓶。
- 催化剂组分的称量与混合。
主要结果
- 由丙烯酰胺与烯丙基乙酸酯成功合成了（Z,E）-丁二烯。
- 反应中表现出高效率和高选择性。
- 由一名研究生示范了该方法的操作过程。
- 使用钌作为催化剂，具有成本效益。
结论
- 该方法为 (Z,E)-丁二烯的合成提供了新的合成路线。
- 利用氨基羰基作为导向基团可提高反应效果。
- 该方案是C-H官能化技术的一项重要进展。
常见问题
行业重要性概述
该方法利用氨基羰基作为导向基团，实现了从缺电子烯烃直接合成Z,E-丁二烯，为生物活性二烯骨架的构建提供了一条步骤经济的途径。通过消除外源氧化剂并采用廉价的钌催化体系，该过程减少了药物化学早期阶段的废物产生和操作复杂性。其高立体选择性和广泛的底物适用范围，有助于对含丁二烯的先导化合物进行快速的构效关系探索。
生物制药研发中的战略应用
早期发现与靶点验证
- 科学价值：能够快速生成 Z,E-丁二烯结构单元，用于靶标验证实验中的构效关系研究。
- 操作价值：提供一种可靠且无需氧化剂的合成方法，用于制备特定立体异构体，减少苗头化合物向先导化合物优化过程中的异构体分离负担。
筛选与检测方法开发
- 科学价值：可高纯度地生成结构一致的 (Z,E)-二烯酰胺产物，从而实现针对生物靶点的可重复化合物筛选。
- 操作价值：采用廉价的钌催化剂，并通过高产率、高选择性的转化反应避免了色谱纯化步骤的瓶颈。
转化与临床前研究
- 科学价值：支持丁二烯药效团调节靶点结合的临床前候选化合物开发中二烯酰胺中间体的合成。
- 操作价值：可与多种N-取代丙烯酰胺兼容，能够平行合成类似物库用于ADME/毒性分析。
流程与工作流整合
该方法适用于早期发现工作流程，可快速获得丁二烯骨架用于先导化合物的识别，并支持药物化学项目中的设计-合成-测试迭代循环。
- 发现生物学：提供立体结构明确的二烯酰胺探针，用于研究靶标结合位点及构效关系，促进假设验证。
- 筛选：生成可定量、高纯度的（Z,E）-二烯酰胺产物，适用于需要化合物质量一致的高浓度筛选项目。
- 分析：产生可分离的产物，适用于核磁共振（NMR）和液相色谱-质谱联用（LC-MS）表征，从而实现化合物追踪和纯度评估的高可信度。
- 转化研究：提供可用于疾病相关模型中构效关系（SAR）探索的二烯酰胺构建单元，支持向临床前研究的转化。
- 企业级复用：建立可重复使用的催化平台，用于多个项目中的丁二烯合成，减少重复优化的工作量。
运营与企业影响
- 科学价值：通过立体选择性构建具有生物活性的二烯结构单元，增强预测可信度，降低构效关系（SAR）解析中的机理模糊性。
- 操作价值：实现高收率（高达80%），副产物少，提高物料利用效率并缩短纯化周期。
- 战略价值：可快速获得多样化的丁二烯类似物用于靶标结合研究，从而加快决策进程中的“进行/终止”判断。
- 组合影响：通过可靠且可放大的方式获取合成难度较高的二烯骨架，支持基于风险评估的优先级排序。
实施注意事项
- 需要具备有机金属催化的专业知识，以及处理钌催化剂和银盐所需的空气敏感操作技术。
- 需具备惰性气氛条件（氩气或氮气）以及油浴加热至110 °C并持续16–18小时的能力。
- 需要配备用于反应监测和产物纯化的分析型薄层色谱（TLC）和柱色谱基础设施。
- 需考虑底物适用范围的局限性，因为γ-取代的醋酸烯丙酯反应活性较差。
- 为在不同实验室获得一致结果，需优化溶剂（DCE）和催化剂用量（[Ru(p-cymene)Cl₂]₂ 为3 mol %，AgSbF₆ 为20 mol %）。
