Name: 危险饮酒者适应奖赏记忆的预测误差驱动检索方法 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2018-01-05T12:30:00.000+00:00
Duration: 8 min 5 s
Description: 了解预测误差驱动的记忆检索方法，用于重新激活和破坏危险饮酒者的适应性不良奖赏记忆。该技术通过行为神经科学手段在再巩固窗口期内测试干预措施，为酒精使用障碍的治疗提供新策略。

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本研究的全部经费由英国医学研究理事会（资助编号：MR/M007006/1）授予Sunjeev Kamboj和Ravi Das。记忆提取程序的优化及线索图像的收集由Grace Gale完成。我们感谢Katie Walsh和Josie Hanniford在程序预试验过程中所做的贡献。

所有作者均无须披露的智力、财务或生物医学利益冲突。

本文所述的酒精记忆再巩固更新（MRM）提取方案，通过在酒精递送过程中明确产生预测误差（Retrieval + PE），以最大化自然情境下酒精MRM发生去稳定化的可能性。该提取程序基于近期实验证据，这些证据表明预测误差对于记忆去稳定化及启动再巩固过程具有必要性60。已有两项研究显示，该方法可使后续行为干预（如反条件化和认知重评）对酒精MRM指标产生最显著的影响28,46，目前该方法正在药物成瘾模型中进一步验证。由于该效应似乎独立于学习历史，因此该方案相较于其他未引入预测误差的记忆再激活技术具有显著改进，应作为评估去稳定化后干预措施以减少适应不良饮酒行为的平台。鉴于再巩固研究领域中存在阴性结果（见下文），此类技术的优化尤为重要。此外，RET+PE方法具有重要的应用价值，可与多种提取后重学习方法联合使用。例如，我们已证明，在采用RET+PE后结合认知重评——一种在认知行为疗法中常用的典型适应性情绪调节技术——可对语义记忆和渴求程度产生显著影响46。
该方案可根据受试者群体的特征轻松调整。例如，如果受试者主要偏好葡萄酒，可在反条件化过程中将作为条件刺激（CS+）的刺激材料替换为葡萄酒图片。或者，若该方案用于吸烟者，可使用与吸烟相关的刺激材料。
有效的反条件作用依赖于强烈的厌恶刺激。为了在再巩固过程中确保充分的重新学习，应选择那些可能引发强烈厌恶反应的视觉无条件刺激（UCS）。尽管这些是视觉刺激，但它们应与味觉厌恶相关例如，与污染相关的图像；食物腐败的图像）。如果使用除本实验所用浓度的苯甲地那铵以外的其他味觉非条件刺激（UCS），我们建议选择能够强烈激活苦味反应的化合物。
尽管我们采用了预期违背范式，但理论上也可以通过其他方法产生预测误差（PE），不过这些方法在破坏稳固编码的奖赏记忆方面的有效性仍有待证实。我们曾尝试一种涉及酒精意外贬值的替代方案（使用意外苦味的酒精），但该方案未能证明可产生令人信服的记忆改变46。
将参与者随机分组应能避免各组在特质问卷测量上的基线差异。然而，若存在此类差异，则应在对结果进行混合效应分析时将其作为随机效应纳入模型。作者推荐一种补充方法，即在提取与反条件化日之前增加一个额外的基线测量日。这有助于更准确地评估已存在的组间差异及其可靠性，并使研究者可以选择采用分层随机化分组，以避免此类差异的出现。
为了产生有效的预期违背效应（PE），关键在于让参与者在提取阶段经历一次相关的意外事件。如果采用此处所述的期望违背方法，则必须在该步骤中对参与者进行观察，以确保他们不会在被明确指示不得饮用时意外摄入酒精。与此相关的是，参与者必须 unaware 实验者在激发其对酒精奖赏的预期后有意 withholding 酒精的意图。因此，本方案包含一定程度的 deception。在实验结束后进行 debriefing 时，应确保参与者知晓不得向他人透露该实验方案的内容。
尽管有证据表明该操作能有效破坏记忆，且其设计旨在最大化实现这一效果的概率，但目前尚无独立方法可用于评估记忆是否确实发生了破坏。这是迄今为止所描述的所有记忆破坏操作的共同局限性，因此，测试时在破坏后干预措施上出现的无效结果难以解释，因为这些结果可能是由于干预措施本身效果不佳，或最初未能充分破坏记忆相关记忆痕迹（MRMs）所致。
Ret+PE依赖性反 conditioning 效应对非训练刺激的显著泛化，使得该方法在临床应用方面极具前景。然而，我们对疗效的验证仅限于针对问题饮酒者（不具有酒精使用障碍）的实验性（非临床）环境。
与此相关的是，尽管该操作流程易于调整，但目前尚不清楚RET+PE操作（经修改后）在破坏不同（非法）物质使用人群的记忆再巩固过程（MRMs）方面是否具有类似的效果。我们认为，该操作至少会同样有效，因为酒精相关的记忆再巩固过程可能比大多数非法药物相关的记忆再巩固过程更为根深蒂固、更为稳定且具有更强的跨情境性。然而，这一点仍有待实验验证，且目前尚不清楚该操作的效果对呈现的线索数量或其具体性质的变化有多敏感。因此，我们鼓励在不同药物使用人群中尝试该操作，并使用不同的提取线索，同时根据特定人群的奖赏适应障碍特征，调整破坏记忆稳定性后的干预措施。
为解决上述测量问题——即依赖记忆去稳定化后干预措施的有效性来推断记忆是否有效去稳定化——需要有独立的去稳定化评估指标。我们目前正在开发用于解决该问题的脑电图和心理生理学技术，待完成后将根据请求提供使用。
需要在问题饮酒严重程度的不同范围内实施该技术，以确立其临床实用性。此外，以临床为导向的研究对于确定该程序是否能被寻求治疗者所接受至关重要。

在过去二十年中，Lewis 及其同事的开创性工作1揭示了通过记忆再巩固过程，已建立（巩固）的记忆具有前所未有的可塑性潜力2,3。在某些特定条件下，当记忆被提取时会触发再巩固4，该过程包含两个在时间上5和分子机制上6可分离的阶段：初始的去稳定化7&#160;和随后的再稳定化8。在提取引发的记忆去稳定化之后，记忆进入一种“活跃的”、可塑的状态，在此状态下，它们容易通过整合新信息而被修改9,10,11,12，或通过药理学手段干扰再稳定化所需的分子通路而被削弱13,14,15,16。这一“再巩固时间窗”，即从去稳定化到再稳定化之间的间隔，持续1至6小时，为直接干预适应不良性奖赏记忆（MRMs）提供了独特的机会。这类记忆被认为在酒精使用障碍等物质使用障碍（SUDs）的病因17、进展18以及持续存在19,20中起关键作用。
药物相关记忆痕迹（MRMS）是通过经典条件反射机制形成的关联，将环境刺激或“药物线索”与药物的可获得性及其中毒和奖赏效应联系起来21。这些药物相关记忆痕迹赋予药物线索更高的价值、显著性22和动机属性，从而使这些线索能够吸引注意力23，引发渴求，并促使物质使用障碍（SUDs）患者产生觅药和用药行为。因此，当个体接触到药物线索时，这些药物相关记忆痕迹被认为会触发复吸24。因此，SUDs 长期临床管理的主要挑战在于降低药物相关记忆痕迹促进药物使用的潜能，从而减少复吸的发生率21。记忆再巩固的时间窗口为此目标提供了令人期待的机会：在记忆痕迹处于不稳定状态时对其进行更新，使其转化为不易导致复吸的形式。
最近的研究表明，仅通过行为干预即可实现这一目标10,25。这些干预可在海洛因成瘾者26、吸烟者27以及高风险饮酒者28中显著降低渴求感及与药物相关的奖赏指标。通过短暂提示记忆再巩固过程中的记忆表征（MRMs）（通常是短暂暴露于药物相关线索）使其失稳，随后在MRMs处于不稳定状态时，将药物线索与无药物出现（消退）或厌恶结果（反向条件化）29重新关联，从而使药物线索与结果之间的关联以更新后、更具适应性的形式重新稳定下来。这些被改写的MRMs不再支持复吸行为。此类干预与标准的消退或反向条件化干预的唯一区别在于：在学习干预之前，需先提取并使MRMs失稳——这一过程由短暂暴露于药物线索引发。因此，这类干预通常被称为“提取-消退”或“提取-反向条件化”干预。
然而，目前已有大量研究表明，这些干预措施的效果存在不一致的结果30,31,32,33。这可能部分归因于个体间在促可塑性蛋白表达上的差异34。然而，由于记忆提取是记忆去稳定化的必要但非充分条件4,35,36，因此还存在某些边界条件，决定了记忆是否发生去稳定化。这些边界条件在不同研究中的实际作用程度可能也各不相同。其中最重要的条件包括记忆的年龄（时间顺序）37 和强度（强化历史）38,39、提示试验的持续时间5，以及在提取过程中预期结果与实际结果之间的不匹配（即预测误差，prediction error, PE）35,40，该现象被称为预测误差（PE）41,42,43。这些因素相互关联，因为PE是核心的奖赏“学习信号”44,45，并在学习过程中逐渐减弱。PE编码了记忆中预期结果与实际结果之间的差异，反映了已习得预测的不准确性。学习正是通过最小化PE的发生而逐步积累的。像MRM这类经过多年形成、被强烈强化的陈旧记忆，在不同情境下对结果具有极强的预测能力。因此，在常规条件下提取MRM时几乎不会产生PE，从而使这些记忆痕迹具有抵抗去稳定化的特性。
基于这一认识，我们开发了一种用于酒精记忆再巩固干预的检索与预测误差生成（检索+PE）程序，旨在通过在检索时最大化预测误差（PE），提高这些记忆发生不稳定的可能性。我们已证明，随后的对抗性条件化可使危险饮酒者的酒精记忆再巩固模式得到全面更新28,46。本文描述了用于 destabilizing 酒精记忆再巩固模式的“检索+PE”程序的实施方法，以及一种可重写这些记忆的多感官对抗性条件化技术。
提取+预期违背（Retrieval + PE）操作通过使用语言指令来最大化参与者对酒精奖赏的预期，随后在最后时刻阻止其饮酒行为。在不了解确切学习历史的情况下，这种最大化预期违背的操作理论上可最大程度地促使适应不良奖赏记忆（MRMs）发生不稳定，从而为测试记忆去稳定化后行为干预措施在改善适应不良奖赏记忆相关指标方面的有效性提供平台。本文描述了如何在此过程中结合后续的厌恶反 conditioning 干预，我们28及其他研究者29已证实，这种学习模式在更新适应不良奖赏记忆方面具有显著效果。然而，提取+预期违背操作也可与其他基于学习的干预方式或不同的检索后药物干预联合使用25。

<table><tbody><tr><td>多通道移液器 M4 x 1</td><td>Eppendorf</td><td>4982 000.012</td><td>用于精确加样苦精（Bitrex）的高精度移液器</td></tr><tr><td>Combitips advanced 0.2ml x 1000</td><td>Eppendorf</td><td>0030 089.413</td><td>与微量移液器配合使用的注射器吸头，用于加样苦精（Bitrex）</td></tr><tr><td>Simax 100ml 量筒</td><td>Phillip Harris</td><td>B8A73325</td><td>可使用任何合适的量筒</td></tr><tr><td>苦精（2.5% w/v 苯甲地那铵水溶液）</td><td>Mcfarlan Smith</td><td>N/A</td><td>用于反 conditioned 饮料非条件刺激（UCSs）的苦味溶液</td></tr><tr><td>国际情感图片系统图像</td><td>国际情感图片系统（Lang 等，2008）</td><td>(http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html)</td><td>需向 Margaret Bradley 申请获取&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>刺激呈现显示器，最低配置为 1024 x 768 彩色显示</td><td>Dell&amp;nbsp;</td><td>N/A</td><td></td></tr><tr><td>Eyelink 1000 核心系统</td><td>SR Research</td><td>台式安装型</td><td>可使用其他眼动追踪系统</td></tr><tr><td>实验设计软件 Experiment Builder</td><td>SR Research</td><td>N/A</td><td>可使用其他系统（如 Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy 等）</td></tr><tr><td>数据分析软件 DataViewer</td><td>SR Research</td><td>N/A</td><td>根据眼动仪配置选用合适的软件</td></tr><tr><td>Windows 版 SPSS 21.0</td><td>IBM</td><td>基础软件包</td><td>可使用任何合适的统计分析软件</td></tr><tr><td>Lion Alcometer 500 呼气酒精检测仪</td><td>Lion Laboratories</td><td>N/A</td><td>可使用任何精确的呼气酒精检测设备</td></tr><tr><td>Terumo 5ml 注射器</td><td>MediSupplies</td><td>PMCO595</td><td>可使用任意品牌的 5ml 注射器</td></tr><tr><td>迷你台秤</td><td>On Balance</td><td>MTT-200</td><td>可使用任何高精度电子天平</td></tr><tr><td>无酒精啤酒</td><td>Bavaria</td><td>N/A</td><td>可使用任意品牌的无酒精啤酒</td></tr></tbody></table>

一种由预测误差驱动的记忆提取程序，用于破坏并重写危险饮酒者的适应不良性奖赏记忆

A Prediction Error-driven Retrieval Procedure for Destabilizing and Rewriting Maladaptive Reward Memories in Hazardous Drinkers

在某些条件下，适应不良性奖赏记忆（MRMs）在被提取后可能变得不稳定，从而允许通过后续的新学习对其进行修改。然而，对于诸如物质使用障碍所依赖的牢固（经过充分强化）且时间久远的 MRMs 而言，在提取时并不容易发生去稳定化。记忆去稳定化的一个关键决定因素是预测误差（PE）。本文描述了一种针对高风险饮酒者的酒精相关 MRMs 提取程序，旨在最大程度地产生预测误差，从而提高 MRM 去稳定化的可能性。该程序要求明确建立饮酒预期，随后在呈现一组典型的酒精线索图像后违背该预期（即不提供酒精），以产生预测误差（提取+PE）。对照程序包括呈现相同的线索图像，但允许受试者饮酒，从而产生极小的预测误差（提取-无PE），或通过呈现橙汁线索来产生预测误差而不提取酒精 MRMs（无提取+PE）。随后，我们描述了一种基于多感官厌恶的反条件化程序，用于在再巩固之前重写酒精线索-奖赏关联，以检测 MRM 的去稳定化。该程序将酒精线索与引发病原体厌恶的图像以及一种极苦味溶液（苯甲地那铵）配对，以产生味觉厌恶。仅在“提取+PE”条件下，而非“无提取+PE”或“提取-无PE”条件下，反条件化会导致酒精线索价值、注意力捕获效应及饮酒渴求的持久性降低，表明 MRM 被成功重写。

比较各组在基线时主观指标的均值。各组在基线时的酒精摄入量、厌恶敏感性/倾向、SOCRATES 和 NAEQ 评分以及即时渴求程度（ACQ-NOW）方面应具有可比性。如果这些指标在基线时存在差异，则应继续采用混合效应模型进行分析，并将这些指标作为随机效应纳入模型59。此处不描述这些分析的具体实施方法。评估每组呼气酒精检测阳性结果的频率，并将其作为结局指标进行报告。
在基线期（反条件化前），CS+ 和 CS- 的愉悦度评分没有差异，但在反条件化试验过程中逐渐分化，其中与图像和苦味饮料 UCS 反复配对后，啤酒 CS+ 的愉悦度评分显著降低。如果 CS+ 与 CS- 在基线期存在差异，则应使用带有随机截距和斜率的混合效应模型分析这些数据。CS- 从未与 UCS 配对，因此其愉悦度不会下降。若反条件化成功，则表现为 CS 类型（CS+ 与 CS-）与试验次数（基线期、试验 1、2、3 和 4）之间的交互作用，如 图 2 所示（数据代表 Das et al.28 的结果）
在随访（第8天）时，对酒精刺激的愉悦度评分普遍降低，而对中性刺激的评分未发生变化，这为 MRM 网络被重写的证据提供了支持。在 RET+PE 组中，受试者对在提取/反条件化任务中使用的 CS+ 刺激（啤酒 CS+）以及在随访时首次评估的新型啤酒和葡萄酒图片的愉悦度评分均有所降低。统计学上，这体现为 CS 类型（啤酒 CS+、中性 CS-、新型啤酒、新型葡萄酒）与分组（无 RET+PE、RET+PE、RET 无 PE）之间的交互作用。Das et al.28 研究中展示该模式的示例结果见图3。
在可选的注意偏向任务中检查此结果模式。注意偏向的计算方式为目标酒精图片的注视时间减去与其构图相匹配的非目标图片的注视时间。得分为0表示无偏向，正分表示对酒精刺激存在注意偏向，负分表示对酒精图片存在眼动回避。代表性结果取自Das 等28 如图所示 图4可以观察到，仅在RET+PE组中，随访时（第8天）出现了对酒精图片的眼动回避，这由组别与条件刺激类型之间的显著交互作用所表明。
<img alt="反条件作用实验示意图；线索图像评分、预测误差、分心任务流程。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56097/56097fig1.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图1"> 
图1：三种提取组别与预测误差程序的示意图。 
缩写说明：RET + PE = 提取 + 预测误差；该组参与者提取饮酒记忆但预期的酒精饮料被撤除。RET + No PE = 提取 + 无预测误差；该组参与者提取饮酒记忆并如预期般摄入酒精。No RET + PE = 无提取 + 预测误差；该组不提取饮酒记忆，且预期的橙汁被撤除。体内饮品：在 RET + PE 和 RET + No PE 组中为150 mL啤酒，在 No RET 组中为150 mL橙汁。1) 体内饮品：将与参与者所在组别相关的饮品放置于其面前，并告知他们将根据屏幕上显示的提示，在完成一系列图片愉悦度评分后摄入该饮品。2) 线索图像评分：RET + PE 和 RET + No PE 组的参与者对四张啤酒图像和两张软饮料图像（咖啡和可乐）进行愉悦度评分。短暂的体内啤酒暴露及啤酒图像评分可触发这些组别中饮酒记忆的提取。No RET 组则对四张橙汁图像和软饮料图像进行愉悦度评分，因此不会提取饮酒记忆。3) 预测误差：由于所有参与者均被告知将在程序开始时饮用体内饮品，因此通过阻止 RET + PE 和 No RET + PE 组的参与者饮用面前的饮品来诱发预测误差。而在 RET + No PE 组中，饮品被按预期摄入，不产生预测误差。4) 分心任务：执行高工作记忆负荷任务（散文回忆、数字广度、类别流畅性和言语流畅性），以分散参与者注意力，使其脱离记忆提取任务。5) 干预：进行反条件作用任务，将啤酒图像与诱发厌恶的图像及极苦的饮品配对。该程序旨在通过酒精记忆的去稳定化，在 RET + PE 组中建立啤酒图像与厌恶体验之间的新关联，从而覆盖原有的记忆关联。<a href="https://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/56097/56097fig1large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="愉悦度评分与试验次数的关系；CS+ 与 CS- 比较；折线图；心理学研究分析。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56097/56097fig2.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图 2"> 
图 2：反条件化过程中中性刺激和啤酒线索的平均愉悦度评分（± 标准误）。 在反条件化过程中，CS+（与厌恶结果配对的啤酒图片）和 CS−（与中性结果配对的中性图片）愉悦度评分的代表性变化，数据引自 Das et al.28。由于反条件化旨在诱发对啤酒图片的条件性厌恶，因此这些图片的感知愉悦度应在反条件化过程中降低。基线时评分无差异，但在反条件化过程中对 CS+ 的评分逐渐降低。** = CS+ > CS−，p < 0.001。 <a href="https://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/56097/56097fig2large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="各组愉悦度评分的柱状图：无 RET+PE、RET+PE、RET 无 PE；情绪研究。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56097/56097fig3.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图 3"> 
图 3：测试时对反条件化后的新异酒精线索和中性线索的平均愉悦度评分（± 标准误）。 代表在反条件化后七天，经检索（RET）并伴随预测误差（PE）（RET + PE）后，对酒精图片的愉悦度评分（喜好程度）出现普遍性降低，数据来自 Das et al.28。该模式与在 RET + PE 条件下对酒精相关奖赏性联结的重写一致。说明：中性 CS- = 在反条件化过程中与中性图片配对的咖啡和可乐图片。啤酒 CS+ = 在反条件化过程中与令人厌恶结果配对的啤酒图片。新异啤酒 = 之前未见过的啤酒图片。葡萄酒 = 之前未见过的葡萄酒图片。* = 经 Bonferroni 校正后，成对比较在 p&lt;0.05 水平上具有显著性。<a href="https://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/56097/56097fig3large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
<img alt="注意力偏向柱状图；RET+PE组间比较；以毫秒注视时间为测量指标。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56097/56097fig4.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图 4"> 
图 4：测试阶段对反条件化、新异酒精线索及中性线索的平均注意力偏向。 该图代表了在经历 RET + PE 后接受反条件化干预的组别中，对所有酒精刺激的注意力偏向普遍消除的结果，数据来自 Das et al28。柱状图表示注意力偏向得分的均值，计算方式为观察含有可见酒精的“目标图像”与构图匹配但不含可见酒精的“非目标图像”的总时间之差的平均值。误差线表示标准误（SEM）。中性 CS- = 在反条件化过程中与中性图像配对的咖啡和可乐图像。啤酒 CS+ = 在反条件化过程中与令人厌恶结果配对的啤酒图像。新异啤酒 = 之前未见过的啤酒图像。葡萄酒 = 之前未见过的葡萄酒图像。* = 经Bonferroni校正后，成对比较在 p&lt;0.05 水平上显著。<a href="https://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/56097/56097fig4large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>试验编号</td>
			<td colspan="2">条件刺激类型</td>
			<td colspan="2">非条件刺激类型</td>
			<td colspan="2">非条件刺激文件名</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+1</td>
			<td colspan="2">味觉刺激</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN.PNG</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>2</td>
			<td colspan="2">中性 CS-1</td>
			<td colspan="2">中性刺激</td>
			<td colspan="2">7020.jpg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>3</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+1</td>
			<td colspan="2">味觉刺激</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN.PNG</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>4</td>
			<td colspan="2">中性 CS-2</td>
			<td colspan="2">中性刺激</td>
			<td colspan="2">7019.jpg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>5</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+4</td>
			<td colspan="2">图像刺激</td>
			<td colspan="2">rotten_foot.jpg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>6</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+3</td>
			<td colspan="2">图像刺激</td>
			<td colspan="2">9325.jpg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>7</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+2</td>
			<td colspan="2">味觉刺激</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN.PNG</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>8</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+4</td>
			<td colspan="2">图像刺激</td>
			<td colspan="2">9325.jpg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>9</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+3</td>
			<td colspan="2">图像刺激</td>
			<td colspan="2">rotten_foot.jpg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>10</td>
			<td colspan="2">中性 CS-1</td>
			<td colspan="2">中性刺激</td>
			<td colspan="2">7020.jpg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>11</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+1</td>
			<td colspan="2">味觉刺激</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN.PNG</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>12</td>
			<td colspan="2">中性 CS-2</td>
			<td colspan="2">中性刺激</td>
			<td colspan="2">7019.jpg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>13</td>
			<td colspan="2">中性 CS-1</td>
			<td colspan="2">中性刺激</td>
			<td colspan="2">7019.jpg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>14</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+2</td>
			<td colspan="2">味觉刺激</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN.PNG</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>15</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+4</td>
			<td colspan="2">图像刺激</td>
			<td colspan="2">9405.jpg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>16</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+1</td>
			<td colspan="2">味觉刺激</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN.PNG</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>17</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+4</td>
			<td colspan="2">图像刺激</td>
			<td colspan="2">9301.jpg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>18</td>
			<td colspan="2">中性 CS-2</td>
			<td colspan="2">中性刺激</td>
			<td colspan="2">7019.jpg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>19</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+3</td>
			<td colspan="2">图像刺激</td>
			<td colspan="2">9405.jpg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>20</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+2</td>
			<td colspan="2">味觉刺激</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN.PNG</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>21</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+3</td>
			<td colspan="2">图像刺激</td>
			<td colspan="2">9301.jpg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>22</td>
			<td colspan="2">中性 CS-2</td>
			<td colspan="2">中性刺激</td>
			<td colspan="2">7019.jpg</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>23</td>
			<td colspan="2">啤酒 CS+2</td>
			<td colspan="2">味觉刺激</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN.PNG</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>24</td>
			<td colspan="2">中性 CS-1</td>
			<td colspan="2">中性刺激</td>
			<td colspan="2">7020.jpg</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>
表1：Das 等人研究中反条件化任务所用的伪随机化试验顺序等。28 
CS 类型 = 条件刺激类型。反条件化任务中使用了四张啤酒图片，分别被任意编号为 Beer CS+ 1 至 4。同时使用了两张中性图片（咖啡和可乐），分别被任意编号为 Neutral CS-1 和 Neutral CS-2。UCS 类型 = 非条件刺激类型。味觉非条件刺激为屏幕上显示的“立即饮用”文字，以及被试摄入 15 mL 0.067% 苯甲地那铵溶液。图像 UCS 来源于国际情感图片系统（IAPS）数据库和互联网，为令人不快或厌恶的图片。中性 UCS 为来自 IAPS 数据库的两张被评定为中性的图片。UCS 文件名：本列列出了每次试验中作为结果呈现的具体图片。数字文件名对应 IAPS 数据库编号。这些图片可向 IAPS 数据库申请获取。其他图片可向作者申请获得。

本文描述了一种记忆提取程序，用于在稳固的奖赏记忆再巩固之前，使其去稳定化，并通过反向调节重写这些记忆。

适应不良的奖赏记忆（MRMs）在特定条件下被提取后可能变得不稳定，从而可通过后续的新信息进行修饰……

该行为记忆提取实验的整体目标是激活并破坏重度饮酒者与饮酒相关的适应不良性奖赏记忆。该实验旨在打开记忆再巩固的时间窗口，以便测试后续干预措施的效果。此方法有助于回答记忆再巩固领域中的关键科学问题，例如：预测误差在破坏自然情境下的酒精相关记忆过程中起什么作用？在记忆去稳定化之后，哪些后续操作程序在靶向干预适应不良性奖赏记忆方面最为有效？该技术的主要优势在于，即使缺乏关于这些酒精相关记忆学习历史的信息，似乎仍可破坏根深蒂固的酒精记忆。这使我们能够在记忆再巩固时间窗内评估后续干预措施。该技术可能有助于开发基于再巩固机制的有效疗法，用于治疗酒精使用障碍，因为它似乎绕过了该领域的一个关键障碍。特别是，它使我们能够在不了解学习历史的情况下，破坏根深蒂固的适应不良记忆。首先使用微量移液器将80微升的苯甲地那铵溶液加入混合玻璃杯中。然后使用量筒仔细量取120毫升的清洁水，加入含有苯甲地那铵溶液的混合玻璃杯中。充分搅拌混合，然后将 0.067% 的苯甲地那铵溶液均等地分装至八个洁净、相同的不透明杯子中。最后，为准备受试者使用，将这八杯苦味饮料放置于屏幕后方，以便实验人员能够方便取用，但受试者无法看到。对于 retrieval plus PE 组和 retrieval no PE 组的受试者，将 150 毫升冷藏的无酒精啤酒倒入一个半品脱玻璃杯中，并将其放置在受试者与显示屏幕之间的桌面上。注意，对于不进行提取的PE组，将150毫升冷藏橙汁倒入杯中，并将杯子放在受试者面前的桌面上。随后，介绍此刺激评价程序的说明。向受试者展示他们在需要饮用面前饮料时将看到的屏幕上的指导语示例。指导受试者仅在屏幕上出现绿色文字“drink now”时饮水。随后，通过软件开始再激活任务，以伪随机顺序逐个呈现图像，每张图像显示10秒。最后，记录受试者对四个啤酒或橙汁线索（根据分组而定）以及两个中性线索所引发的愉悦感和渴求程度评分。在所有图像评分完成后，引导参与者将注意力转向其面前的饮料。随后，依次呈现两幅屏幕，分别显示“拿起饮料”和“准备饮用”，每幅屏幕显示五秒钟。接着，对于 retrieval PE 组和无 retrieval PE 组的参与者，呈现最后一幅屏幕，显示“停止，不要饮用”。注意，对于 retrieval no PE 组的参与者，显示“现在喝”字样的最终屏幕并持续五秒，让参与者饮用啤酒。随后，在饮用或未饮用饮料之后，显示“放下饮料并按空格键继续”字样的屏幕。将玻璃杯从参与者视线中移除。最后，让参与者大声评定之前指令的预期程度，从负五（完全出乎意料）到五（完全符合预期），并记录其评分。在开始反 conditioned 任务之前，让无提取PE组的参与者对四种啤酒CS进行一次 pleasantness 评分。然后，在参与者明确理解每轮试验需完成两次评分（一次针对初始图片，一次针对结果）后，通过按空格键开始反 conditioned 任务。从屏幕后取出第一杯非条件刺激饮料，放置于受试者面前，以准备接下来的饮用指示。在序列中呈现第一张条件刺激图像，持续六秒。要求受试者在六秒内使用键盘上标有数字的按键，对图像的愉悦程度进行评分，评分范围从“极不愉快”到“极愉快”。然后，呈现当前饮品的指示6秒，让参与者拿起杯子并饮用其中的液体。待其喝完全部15毫升后，要求参与者使用反应键，在相同的-5至+5量表上对味觉非条件刺激结果的愉悦程度进行评分。移除空杯，并更换为下一杯15毫升的苯甲地那铵溶液。按顺序呈现下一个条件刺激（CS），即一幅中性图片，持续六秒，要求参与者在此期间使用反应键评价他们认为该图片的愉悦程度。完成其余22次试验。最后，在全部24次试验结束后，向参与者提供两小块牛奶巧克力，以消除苯甲地那铵溶液残留的苦味。在反向条件化之前，啤酒和中性条件刺激（CS）图像的愉悦度评分在基线时无显著差异。然而，在反向条件化试验过程中，随着啤酒图像反复与图像化和苦味饮料无条件刺激（UCS）配对，其愉悦度评分显著降低，两类刺激的评分逐渐出现分化。在提取预测误差组中，反向条件化任务中使用的啤酒条件刺激（CS）图像的愉悦度评分降低，且在随访阶段首次评估时，对新的啤酒和葡萄酒图像的愉悦度评分也表现出降低趋势。一旦掌握，若操作得当，该技术可在数分钟内完成。在实施该程序时，需牢记参与者必须预期能够饮用所提供的饮品。在此程序之后，可采用多种针对记忆的干预方法，如消退、反向条件化或药物干预，以评估其在削弱或更新适应不良性奖赏记忆方面的有效性。观看本视频后，您应能充分理解如何运用记忆提取与预测误差程序，尝试使适应不良的奖赏记忆失稳。请注意，开展针对酗酒者的研究需格外谨慎，并须获得适当的伦理审批，且该程序始终应在优先保障受试者安全与舒适性的环境中进行。

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