Name: 一种简便快速制备磁响应元件的水凝胶基微型机械的添加剂制造技术 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2018-07-18T13:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 17 s
Description: 学习一种快速制备磁响应水凝胶微型机械的增材制造技术。该方法使用FDA批准的PET水凝胶，可在15分钟内完成具有可移动部件的生物相容性器件的制备，适用于药物递送等生物医学应用。

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本工作得到了美国国家科学基金会（NSF）CAREER奖、美国国立卫生研究院（NIH）R01资助（HL095477-05）以及NSF ECCS-1509748资助的支持。S.Y.C. 受新加坡科技研究局（A*STAR）颁发的国家科学奖学金（博士）资助。我们感谢Keith Yeager在搭建制备装置方面的帮助，以及Cyrus W. Beh提供的装置和器件照片。

1. 制备阶段
<ol>
	<li>组装制造装置（图1），该装置由自制平台和用于水凝胶组分聚合的PDMS腔室组成。制造平台包括一个亚克力顶部，其上加工有用于真空连接的轨道和通道，一个用于在真空驱动平台上固定千分表头的夹具，以及带螺纹的钢制支柱，可将整个平台固定在钢制底座上以实现稳定。</li>
	<li>使用一块加工有真空连接轨道的亚克力部件将千分表头固定。真空连接可使用户固定PDMS腔室，并驱动PDMS腔室内的柔性膜移动。</li>
	<li>将紫外光源（320 - 500 nm）置于制造平台上方，使入射光与平台水平面垂直（补充图1）。</li>
</ol>
2.&#160;PDMS 腔室的制备及其性能测定 &#34;零&#34; 水平
<ol>
	<li>制作用于水凝胶聚合的PDMS模具（参见 图1A，PDMS 腔室）。该腔室由一个带有柔性膜的 PDMS 小室构成，盖玻片粘附于该柔性膜上。粘附在柔性 PDMS 膜上的盖玻片需进一步处理以防止水凝胶黏附（步骤 2.1.7）。
	<ol>
		<li>将PDMS基础剂与固化剂按9:1的重量比混合。</li>
		<li>用玻璃棒充分搅拌，确保基础剂与固化剂混合均匀。在1,000 × g条件下离心，以去除气泡。</li>
		<li>将PDMS混合物小心倒入两个玻璃培养皿中，分别形成厚层（约3 mm）和薄层（约0.2 mm）。将装有PDMS的培养皿置于平坦、水平的表面上，在室温下静置过夜固化，或在温度不低于75 °C的烘箱中加热固化30分钟。 
		注意：PDMS 腔室的基底需要一层薄 PDMS，以确保形成一层可灵活移动的薄膜，便于通过千分尺螺旋测微计在 z 方向上进行调节。PDMS 层必须平整且水平，以确保聚合后的水凝胶层具有均匀的厚度。</li>
		<li>PDMS 完全固化后，使用手术刀片或美工刀在厚层 PDMS 上切割出一个直径为 4 cm 的圆形。将厚层 PDMS 从玻璃培养皿上剥离下来。将厚层 PDMS（底面朝上）和仍置于玻璃培养皿中的薄层 PDMS 一同放入等离子体烘箱中。</li>
		<li>对两层PDMS进行等离子体处理（30 s，空气等离子体），并将较厚PDMS层的底面与较薄PDMS层的顶面键合。将键合后的部分从玻璃培养皿中取出，形成一个圆形腔室，其中较薄层构成柔性的膜基底。 
		注意：在将键合层从玻璃培养皿中取出之前，可将两个键合层置于95 °C的加热板上，以促进层间键合。</li>
		<li>将玻璃盖玻片（2号，22 mm × 22 mm）通过等离子体键合至柔性PDMS膜的上表面；将玻璃盖玻片和步骤4中的PDMS腔室均进行30秒空气等离子体处理，随后将盖玻片与柔性膜基底的上表面接触，使其与膜键合。</li>
		<li>将PDMS腔室与盛有60 µL三氯(1H,1H,2H,2H-全氟辛基)硅烷（PFOTS）的小培养皿一同放入真空干燥器中，用PFOTS蒸气硅烷化处理至少30分钟；将密封的干燥器连接至实验室中央真空系统，保持抽真空状态至少30分钟。
		<ol>
			<li>确保干燥器的真空密封已形成，并且PFOTS液滴已产生 &#34;气泡&#34; 5至10分钟后。对PDMS腔室进行气相硅烷化处理，可方便地去除形成的水凝胶层，并防止聚乙二醇（PEG）水凝胶在长期使用后牢固粘附于玻璃表面。</li>
		</ol>
		</li>
	</ol>
	</li>
	<li>确定 &#34;零&#34; 将PDMS腔室置于真空载台（连接至实验室中央真空系统）上。
	<ol>
		<li>对PDMS腔室施加负压以将其固定。PEG水凝胶结构将在该PDMS腔室内聚合。图1A，制备区域）。</li>
		<li>将未经处理的玻璃盖玻片置于PDMS腔室上方，使其覆盖孔洞。顶部玻璃盖玻片（上基底）与底部玻璃盖玻片（下基底）之间的距离决定了在PDMS腔室内形成的水凝胶层的厚度。</li>
		<li>使用千分尺头将底部基板向上推动，直至其与顶部基板接触。以千分尺头上的读数作为 &#34;零&#34; PDMS 腔室的水平面，以及在定义聚合水凝胶层厚度时作为参考。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
3. 水凝胶微结构光聚合的光掩模设计
<ol>
	<li>使用 CAD 软件设计光掩模。</li>
	<li>设计待制备水凝胶结构的每一层独特结构。有关使用本方案制备的示例装置，请参见图2。图2展示了该装置的三维示意图、需制备的相应各层结构，以及为制备这些独立层所设计的光掩模。</li>
	<li>以暗场方式设计光掩模；需要聚合的特征部分应为透明，背景则为不透明（图2C，补充图2）。</li>
	<li>在光掩模设计中加入对齐标记，以方便在制备过程中对光掩模进行对准。</li>
	<li>以可获得的最高分辨率和高像素密度将设计打印为透明胶片光掩模。</li>
</ol>
4. 处理玻璃盖玻片以防止水凝胶黏附
<ol>
	<li>为了制备能够排斥聚合的PEG水凝胶的表面，需在玻璃盖玻片上涂覆一层薄的PDMS。</li>
	<li>按9:1的基料与固化剂比例配制PDMS，并在1,000 × g条件下离心以去除气泡。</li>
	<li>将一层薄PDMS涂覆于清洁的玻璃盖玻片上，置于平坦水平的表面上，在烘箱中加热固化（&#62;75 °C，30分钟）。</li>
</ol>
5. 逐层制备水凝胶：顶部密封层与底部支撑结构
<ol>
	<li>为了制备后续用于密封所形成装置的水凝胶层，使用一片未经处理的玻璃盖玻片（No.2）作为 &#34;盖子&#34; 用于PDMS腔室。这 &#34;盖子&#34; 被称为上层基质。
	<ol>
		<li>从...开始 &#34;零&#34; 通过千分尺调节装置底部基板至所需高度。上下基板之间的距离决定了第一层水凝胶的厚度（Z1, 图3A).</li>
		<li>滴加少量 PEGDA 预聚物例如， 400Da PEGDA 与 1% Darocur 1173 的混合物，用量足以覆盖底部基底。</li>
		<li>将上层基底放置到PDMS腔室上。 
		注意：必须确保上下基底之间没有残留气泡。</li>
		<li>将带有目标图案的光掩模置于上层基板顶部（图 2C (i) 确保掩模与上层基底完全接触，并与下层基底对齐。</li>
		<li>通过光掩膜将水凝胶预聚物暴露于紫外光下（步骤1， 图3A确保在封闭空间内进行曝光，以防止紫外线散射至周围区域。 
		注意：佩戴紫外线防护装备（例如， 使用该系统时，请佩戴紫外线护目镜。 
		注意：紫外照射的功率和时间取决于所使用的紫外系统类型和 PEGDA 预聚物。</li>
		<li>例如，对于200 W的紫外灯和99% PEGDA（含1%光引发剂（v/v）的400 Da PEGDA）预聚物溶液，将灯功率设置为16%（对应约2.3 W/cm）2）并在4秒内完全固化水凝胶。曝光时间应随着光源功率的降低和所用预聚物PEG链长的增加而相应延长。</li>
		<li>水凝胶层聚合后，将顶部基板从PDMS腔室上取下。聚合后的水凝胶层应粘附在顶部基板上（步骤1插图）。 图3A）。保留此黏附层以备后续使用，用于密封组装好的装置。将此聚合层避光保存。 
		注意：将此聚合层避光保存，并用过量未交联的预聚物保持湿润，以防止该层干燥开裂。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>使用经PDMS包被的玻璃盖玻片作为PDMS腔室的上层基底，以构建底部支撑结构。
	<ol>
		<li>将更多水凝胶预聚物滴加到底层基质上，并用经PDMS包被的玻璃盖玻片覆盖PDMS小室。此步骤旨在确保聚合后的层保留在底层基质上，使用户能够向上逐层构建（步骤2， 图3A).</li>
		<li>重复步骤 5.1.4 和 5.1.5，使用所需的光掩模设计（图2c (iii)</li>
		<li>移除上层基板，加入更多 PEGDA 预聚物，并通过微分头调节降低下层基板至所需位置。该位置应对应于 2 的厚度nd 用于聚合的水凝胶层（Z2第3步， 图3A).</li>
		<li>用顶部基底（涂有PDMS的玻璃）覆盖PDMS孔，并重复步骤5.1.4和5.1.5。</li>
		<li>根据需要重复步骤 5.2.1 和 5.2.2，持续构建水凝胶层，直至形成所需支撑结构。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
6. 组装和密封基于水凝胶的装置
<ol>
	<li>为组装并密封该装置，首先取下顶部基板（PDMS涂层玻璃），然后使用镊子将预先制备的水凝胶组件放置于例如， 齿轮、掺铁部件）安装到支撑结构上（第(i)部分，步骤4， 图3A). 
	注意：可使用永磁体对任何掺铁组分进行定向排列（参见水凝胶组分的氧化铁掺杂制备步骤）。</li>
	<li>为密封装置，首先使用千分尺螺丝规将底部基板调节至组装后装置所需的最终高度。该高度应为装置的最终高度，需考虑各层厚度、内部组件以及为运动部件预留的任何间隙（Z方向）。4第5步， 图3A)
	<ol>
		<li>将5.1步骤中已粘附在未处理的玻璃盖玻片上的预制水凝胶层放置到部分组装的装置上（第(ii)部分，步骤4） 图3A小心放置预先制备的层，使其与下方结构准确对齐。</li>
		<li>放置一个光掩模，使其能够允许装置的封装，同时保护内部活动部件免受紫外线照射。确保活动部件未与装置边缘发生聚合，以免在驱动过程中限制其运动。</li>
		<li>将整个结构暴露于紫外光下（第(i)部分，步骤5， 图3A).</li>
		<li>将玻璃盖玻片从制备阶段取下。密封的装置应粘附在上层基底上（第(ii)部分，步骤5， 图3A). 
		注意：如果装置仍粘附在底部基底上，请使用一对平头（无锯齿）镊子或扁平刮刀小心地将其提起。</li>
		<li>使用真空抽吸小心去除未聚合的过量PEGDA，并用扁头镊子或扁头刮刀小心地将装置从玻璃盖玻片上取下。</li>
		<li>将装置放入生理盐水或去离子水中。水凝胶在溶液中会膨胀。让装置在溶液中静置至少30分钟，以确保装置及其内部组件充分稳定和扩张。 
		注意：如果该设备用于 体内 植入前，必须冲洗并浸出所有未交联的预聚物。可通过每小时更换一次装置所浸泡的溶液（至少冲洗3次），将装置在溶液中过夜浸泡，再用更多溶液冲洗干净来实现。</li>
		<li>将装置置于盛有去离子水或生理盐水的培养皿中，然后放入真空腔室（连接至实验室中央真空系统）内抽真空至少30分钟，以去除装置内的空气。此过程可实现装置的脱气，当负压解除后，装置内部将被液体充满。 
		注意：请始终使装置保持湿润/浸没在溶液中。若使装置干燥，可能导致其开裂。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
7. 水凝胶组分的氧化铁掺杂
<ol>
	<li>制备含1%光引发剂的PEGDA预聚物溶液例如， 99% (v/v) PEGDA（400 Da）与1% Darocur 1173
	<ol>
		<li>使用该预聚物溶液，配制5%（w/v）的四氧化三铁纳米颗粒溶液。称取5 mg四氧化三铁纳米颗粒，加入100 µL PEGDA预聚物。用移液器反复吹打并涡旋振荡，以确保均匀混合。</li>
		<li>每次使用前，确保纳米颗粒在 PEGDA 预聚物中均匀分散，因为纳米颗粒会随时间发生沉降。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>用移液器将少量氧化铁-PEGDA预聚物混合液滴加到PDMS腔室的底部基底上。</li>
	<li>用顶部基底（涂有PDMS的玻璃）覆盖PDMS孔，以确保形成的水凝胶保留在底部基底上。</li>
	<li>使用千分尺头将底部基板调节至所需高度。 
	注意：由于氧化铁纳米颗粒不透紫外光，能够吸收并阻隔紫外光，导致紫外光穿透深度降低，因此每次曝光应仅对掺杂氧化铁的PEGDA进行200 µm薄层的聚合。</li>
	<li>使用定义了运动部件内氧化铁掺杂区域形状的光掩模，将掺杂氧化铁的预聚物薄层暴露于紫外光下（图4(i)。 
	注意：应延长紫外照射时间，以确保掺铁段完全交联（约10秒）。</li>
	<li>降低底部基底，重复步骤6，每次以薄层构建掺铁段，直至达到所需高度（图4(ii) 应聚合共5层，以得到一段高度为1 mm的铁掺杂区域。</li>
	<li>铁掺杂段完成后（图4(iii)），使用真空抽吸去除多余的铁掺杂预聚物。不要将铁掺杂段从制备阶段移除。</li>
	<li>将未掺杂的PEGDA预聚物滴加到已聚合的铁掺杂段上。将底部基底升至待完成部件的最终高度。用顶部基底（PDMS涂层玻璃）覆盖PDMS井。</li>
	<li>使用定义了运动部件完整形状的光掩模，将 PEGDA 预聚物以及掺铁段暴露于紫外光下（图4(iv)）</li>
	<li>移除上层基底，并使用真空抽吸去除未聚合的过量 PEGDA 预聚物。含有掺杂氧化铁片段的 PEG 组分应保留在下层基底上。用镊子轻轻提起该组分。</li>
	<li>将此掺铁组分保留，用于组装到基于聚乙二醇（PEG）装置的支撑结构上（第(i)部分，步骤4） 图3A）。使用前需避光保存，并确保该组件始终被未交联的预聚物润湿。</li>
</ol>
8. 组装设备的驱动
注意：组装设备中的掺铁部件可使用强永磁体（如钕磁铁，N52 级）进行磁力驱动以实现运动。由于这些磁铁对铁磁性材料具有极强的吸引力，请务必小心，避免发生夹伤危险。
<ol>
	<li>将一块钕磁铁放置在装置下方或上方，距离装置 1 - 2 cm 处。移动磁铁时，掺有氧化铁的组件应随之同步移动。 
	注意：可使用连接磁铁的电机构建驱动器。电机的旋转应能实现掺铁组件的旋转驱动。</li>
</ol>

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</ol>

作者无任何利益冲突需要披露

该技术是一种用于水凝胶微结构逐层光刻的简便快速方法。通过采用增材制造方法，我们可以轻松地使用生物相容性材料构建多种三维结构，甚至可整合可动部件，从而实现完全生物相容性微器件的制备。该技术基于光刻步骤的简单重复，通过千分尺头精确控制基底高度，实现这一过程。传统MEMS行业所使用的制造技术通常涉及苛刻的加工方法和牺牲材料，往往不适用于软性水凝胶的加工。其他水凝胶三维打印方法（如基于挤出的方法）的空间分辨率通常局限于200 µm以上，且仅针对不含可动部件的简单结构，打印速度约为mm/s18,19。基于立体光刻（SLA）和数字光投影（DLP）的生物打印机可能实现更高的分辨率，但其设备搭建成本也显著更高。此外，这些制造策略在没有支撑基底材料的情况下难以直接打印悬垂结构，而支撑材料在最终器件中可能难以引入和去除。我们通过在制造完成的支撑结构上对预制密封层进行对准并使其聚合，作为最后一步形成完整器件，从而规避了这一问题。该制造装置的设计使用户能够方便地接触所制造的结构，并可通过对准标记轻松实现各组件之间的对准。
此处展示的策略相比其他具有类似分辨率的技术也快得多；演示制造带旋转结构器件的总耗时约为15分钟。该制造策略的另一优势在于，尽管本实验方案中未予展示，但在我们先前的研究中已有所体现17，用户能够在各步骤之间快速、简便地更换所用聚合物类型，且可在小体积下完成。通过这种方式，可制备由不同类型水凝胶组成的复合器件。采用该策略制备的器件还具有非接触式驱动的优势，因为齿轮包含一段掺杂了氧化铁纳米颗粒的区域，使其对磁驱动敏感，因而可通过外部磁体实现驱动。此外，该器件完全具有生物相容性，因此可安全植入人体 体内. 
该技术的一个重要特征是对不同玻璃基底的处理，使用户能够选择性地让聚合后的水凝胶优先黏附或排斥于底部或顶部玻璃基底。当未处理的玻璃与经PFOTS处理的玻璃表面（底部基底）组合使用时，形成的水凝胶将优先黏附于未处理的玻璃，因为它们会被PFOTS处理玻璃上的氟化表面所排斥。相反，当使用PDMS包被的玻璃与经PFOTS处理的底部基底组合时，水凝胶倾向于保留在PFOTS处理的表面上，因为PDMS表面更强烈地排斥所形成的水凝胶。这一特性使得用户可以向上构建、将水凝胶黏附固定在玻璃基底上以备后续与其他结构对齐，甚至实现向下构建。这增强了该技术的灵活性，可制造更多类型的结构设计，并能够整合和密封独立的、可自由移动的水凝胶组分。
在逐层制备过程中，优化所用的聚合时间至关重要。水凝胶应达到最佳交联状态，以确保其形成的厚度充分，并且与光掩模定义的形状保持高度一致。这一过程取决于光源功率和所用水凝胶的类型。尽管本方案中未展示，聚合时间会随着光源功率的增加而缩短，随着聚乙二醇（PEG）链长的增加以及所用PEGDA浓度的降低而延长。其他影响光聚合可用能量的因素，例如由于添加氧化铁纳米颗粒导致预聚物不透明度的变化（图4），也会影响聚合时间。因此，在器件制备过程开始之前，必须针对不同组成的水凝胶优化交联条件。
在光刻掩模上使用对准标记并正确对齐水凝胶层，特别是最终的封接层，对于确保实现有效封接至关重要。这可以防止在制造过程中内部组件意外地与周围的支撑结构发生交联，否则将导致这些组件在磁驱动时无法自由移动。如图5所示，若顶部封接层与光刻掩模未对准，会导致齿轮的一部分与器件本体材料发生交联并被固定。因此，该齿轮在受到磁刺激时无法旋转。
可以使用强永磁体（如钕磁铁）来驱动这些装置。当这些磁铁靠近铁磁性材料时会产生强大的磁力，因此应小心操作以防止受伤。驱动磁铁无需与装置直接接触，可将其持握或放置在距离装置约1 cm的位置。掺铁部件的运动应与磁铁的运动保持一致，可根据需要连续驱动或间歇性地调整方向。装置可手动驱动，也可使用驱动装置系统。磁铁可连接至任意致动器（例如，伺服电机）以实现旋转运动。通过微控制器可控制磁铁的旋转速度，从而精确调控掺铁部件的旋转速度，实现更精确的驱动方式。
图8展示了以往研究中使用相同技术制备的各种设计的示意图和图像，体现了该方法的多功能性。这些设计从类似于阀门的简单装置（图8A）到更为复杂精密的设计不等，后者借鉴了日内瓦驱动机构（图8D）的原理，由两个啮合齿轮组成，可产生间歇运动。使用该技术所能制造的最小特征尺寸通常约为100 µm，每个设计由多层结构组成（3至6层）。不同类型的水凝胶组分（具有不同的力学强度和孔隙率）也可被聚合并相互键合。因此，可根据设备中各部件所需的功能，灵活组合选用不同类型的水凝胶。

微机电系统（MEMS）器件已获得广泛应用，尤其在医疗器械领域。尽管这些器件具有诸多附加功能，且其微型化特性使其在作为植入式设备使用时极具吸引力1,2,3，这些装置通常存在固有的安全性和生物相容性问题，因为它们由可能对人体有害的材料构成（例如， 金属，电池 等等。)4,5,6基于聚乙二醇的水凝胶是液体溶胀的聚合物网络，由于其高度的生物相容性，已被广泛应用于组织工程支架等领域7,8基于聚乙二醇的水凝胶已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于人体9,10,11然而，由于水凝胶的材料特性，它们难以承受常规的制造工艺，例如典型的硅基微加工技术。因此，基于水凝胶的结构通常仅限于简单的单一体系架构。目前在水凝胶微加工方面的研究已实现了具有微米级特征的结构；然而，这些结构通常为单层且由单一材料构成。12,13 且无移动部件14,15,16.
在之前的研究中，我们描述了一种制备完全由生物相容性聚乙二醇（PEG）基水凝胶材料构成的微机械装置的策略17。利用光刻法可轻松制备微米尺度的结构，并可通过逐层堆叠的方法实现三维构建，这得益于水凝胶聚合所用基底在z轴方向上的精确移动。不同成分的水凝胶可被相邻制备。此外，这些装置包含可由外部磁体驱动的运动部件。这种多功能技术也适用于加工任何可光聚合的软质材料或水凝胶。因此，该技术非常适合用于制备完全由水凝胶构成的复杂类微机电系统（MEMS）装置。

<table><tbody><tr><td>聚乙二醇（n）二丙烯酸酯 [分子量 400 Da]</td><td>Polysciences, Inc</td><td>01871-250</td><td>用于预聚物的 PEGDA 试剂</td></tr><tr><td>Darocur 1173</td><td>Ciba Specialty Chemicals, Inc</td><td>-</td><td>光引发剂</td></tr><tr><td>氧化铁（II, III）</td><td>Sigma Aldrich</td><td>637106-25G&amp;nbsp;</td><td>氧化铁纳米颗粒</td></tr><tr><td>三氯（&lt;em&gt;1H,1H,2H,2H&lt;/em&gt;-全氟辛基）硅烷</td><td>Sigma Aldrich</td><td>448931</td><td>氟化化合物，用于对 PDMS 腔室进行气相硅烷化处理，以防止水凝胶在长期使用过程中粘附于键合在柔性 PDMS 膜上的玻璃盖玻片</td></tr><tr><td>玻璃培养皿</td><td>Sigma Aldrich</td><td>BR455743</td><td>用于浇铸 PDMS 层以形成 PDMS 腔室的玻璃培养皿</td></tr><tr><td>Sylgard 184 硅酮弹性体试剂盒（PDMS）</td><td>Dow Corning</td><td>240-4019862</td><td>用于制造腔室的 PDMS</td></tr><tr><td>玻璃盖玻片（2 号），50 × 45 mm</td><td>Fisher Scientific</td><td>FIS#12-543F</td><td>覆盖在制造腔室上的玻璃基底</td></tr><tr><td>Fisherbrand 直头平口镊子 4.75 英寸</td><td>Fisher Scientific</td><td>FIS#16-100-112</td><td>用于操作聚合后的水凝胶层/器件的镊子</td></tr><tr><td>Omnicure S2000</td><td>Cadence Technologies Pte Ltd</td><td>010-00148R</td><td>紫外灯</td></tr><tr><td>5 mm 可调准直适配器</td><td>Cadence Technologies Pte Ltd</td><td>810-00042</td><td>用于紫外光源的准直器</td></tr><tr><td>光掩模</td><td>CAD/Art Services Inc</td><td>-</td><td>用于定义水凝胶微结构的光掩模</td></tr><tr><td>Adobe Illustrator</td><td>Adobe</td><td>-</td><td>光掩模的设计</td></tr></tbody></table>

一种用于简便快速制造含磁响应组分的水凝胶基微型机器的增材制造技术

An Additive Manufacturing Technique for the Facile and Rapid Fabrication of Hydrogel-based Micromachines with Magnetically Responsive Components

聚乙二醇（PEG）基水凝胶是一类具有生物相容性的水凝胶，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于人体。典型的 PEG 基水凝胶具有简单的单一体结构，常作为组织工程应用中的支架材料。更复杂的结构通常需要长时间制备，且不包含可移动部件。本实验方案描述了一种光刻技术，可实现 PEG 结构与器件的简便、快速微加工。该策略采用一种自主开发的制备平台，通过逐层堆叠的方式自下而上快速构建三维结构。独立的可动部件也可被精确对准并组装到支撑结构上，形成集成器件。这些独立部件掺杂了超顺磁性氧化铁纳米颗粒，可对外加磁场产生响应。因此，所制备的器件可通过外部磁体驱动，实现内部组件的运动。该技术因而能够完全由生物相容性水凝胶制备出类似微机电系统（MEMS）的复杂器件（微机械），无需内置电源，并可通过非接触方式驱动。本文详细描述了该制备装置的构建方法，以及此类水凝胶基类 MEMS 器件微加工的逐步操作流程。

图3B展示了使用制备装置聚合的水凝胶各层的图像。图3B(i) 显示了一个制备的400 µm厚的基底层，带有600 µm的孔径。图3B(ii) 显示了在基底层之上叠加的另外两层：500 µm高的外围结构和中间800 µm高的轴结构。这三层的总制备时间少于3分钟，包括每层曝光4秒，以及调整底部基底高度和光掩模对准所需的时间。此前在同一制备装置上开展的研究表明，可制备多种设计，分辨率高达100 µm。
水凝胶组分也可轻松掺杂氧化铁纳米颗粒。通过优化曝光时间，确保掺杂氧化铁纳米颗粒的PEGDA预聚物能够完全聚合，形成较薄的层（200 µm）。图5A展示了用于定义待聚合氧化铁区域形状的光掩模。未掺杂的PEGDA预聚物在4秒紫外光照射下即可完全聚合。然而，当掺杂氧化铁的预聚物接受4秒紫外照射时，所得水凝胶未能完全聚合，如图5C所示。生成的区域较薄（与图5B所示的完全交联区域相比），边缘不平整，且与光掩模定义的形状相比，保形性较差。需要10秒的紫外曝光时间才能使氧化铁区域完全交联，图5B展示了所生成的氧化铁区域：聚合后的氧化铁区域达到完整厚度（200 µm），边缘平直，且与光掩模（图5A）相比，形状保形性良好。相反，若紫外光过度曝光（>15秒），则会导致氧化铁区域过度聚合。图5D展示了一个过度聚合的区域，其形状保形性差，且尺寸大于光掩模所定义的形状。
图6A展示了利用带有对准标记的光掩模进行精确对准并完成封接后的完整装置。装置内的齿轮完全位于装置中央的空腔内，因此可响应磁驱动。图6B展示了一个封接层发生错位的装置。图6C以黑色轮廓线清晰标示出水凝胶底层及齿轮本身，图6D则以白色轮廓线标示出发生错位的顶层水凝胶封接情况。从图6D可以看出，在封接过程中会发生聚合反应的区域（以红色填充表示）中，若齿轮部分结构位于该区域内，则会导致齿轮的相应部分被锚定在水凝胶本体材料中，从而在驱动过程中阻碍齿轮的运动。
图7 展示了一个已制备的功能性单齿轮装置（总制备时间约15分钟）。该装置的总厚度为2 mm，最长尺寸为13 mm。装置的顶部和底部层厚度均为400 µm，齿轮高度为1 mm。该设计在齿轮的顶部和底部表面各留有100 µm的间隙，以确保其可自由运动。装置最顶层有一个直径为600 µm的孔，齿轮的轴直径为400 µm。图5B 显示了该装置在磁铁驱动下的图像，可见齿轮完成了一整圈旋转，从（i）到（vi）中铁氧化物片段位置的变化可清晰观察到这一过程。
<img alt="带有PDMS腔室、玻璃盖玻片和千分尺头的真空辅助微加工装置示意图。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56727/56727fig1.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图1"> 
图1．基于水凝胶的微型机器制造装置。 A）制造阶段的示意图。该示意图展示了制造装置的各个组成部分，包括用于在制造区域内形成水凝胶的PDMS腔室、带有真空功能的平台（用于固定PDMS腔室，并将柔性膜连接至千分尺头以实现高度控制），以及由未处理或涂覆PDMS的玻璃盖玻片构成的上层基底。B）制造阶段的俯视示意图（不含PDMS腔室）。紫外光源的位置设置为使入射光与制造平台的水平面垂直（图中未显示）。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56727/56727fig1large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="旋转运动学示意图；轮组装配过程；阶段（i-iii）；教育用物理概念。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56727/56727fig2.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图 2"> 
图 2．单齿轮水凝胶器件及其各层所用光掩模的示意图。 A) 采用该策略可制备的一种典型水凝胶器件的俯视图与斜视图示意图。该器件包含一个带有铁掺杂段的单齿轮结构，从而实现磁控操作。B) 器件内部各层及组件的示意图。该单齿轮器件由顶部密封层（i）、支撑结构（如铁掺杂齿轮的支撑柱和器件侧壁）（ii）以及底部层（iii）组成。C) 用于制备单齿轮器件的光掩模设计。光掩模采用暗场设计；所需特征部分保持透明，背景为暗区。本图展示了对应于顶部密封层（i）、支撑结构（ii）和底部层（iii）的光掩模设计。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56727/56727fig2large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="PDMS涂层玻璃上含Fe3O4纳米颗粒的水凝胶聚合示意图及实验装置。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56727/56727fig3.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图3"> 
图3．基于水凝胶微机械的逐层光刻工艺。 A) 在PDMS腔室的制备区域内进行器件制造的逐步过程示意图。1：将少量PEGDA预聚物溶液移液至键合在PDMS腔室柔性膜上的玻璃盖片（底基板）上。使用一片未处理的玻璃盖片作为顶基板，并将光掩模置于该顶基板之上。通过千分头调节底基板至所需高度（Z1）。随后通过光掩模对水凝胶预聚物进行紫外光照射。然后可将顶基板从PDMS腔室上剥离，水凝胶仍附着于顶基板上（插图）。此层保留以供后续使用。2：重复步骤1，但此时将顶基板替换为PDMS涂层玻璃。聚合后的水凝胶将保持附着于底基板上。3：降低底基板的高度（Z2&gt; Z1），并可在制备区域中加入更多预聚物。使用第二个光掩模再次对预聚物进行紫外光照射。4：可重复步骤3（Z3 &gt; Z2），直至形成所需的支撑结构。（i）支撑结构完成后，可移除顶基板，以便进入制备区域并引入任何预先成型的水凝胶组件（e.g., 掺铁齿轮）。（ii）在预成型组件被正确放置和对齐后，将步骤1中制备的水凝胶层置于已构建结构的上方并对齐。5：随后通过一个密封器件边缘的光掩模对所有层进行紫外光照射。（i）密封步骤使整个器件闭合，同时内部组件被屏蔽以避免进一步的紫外光照射。（ii）密封后的器件可从制备腔室中整体剥离，因其会优先附着于顶基板上。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56727/56727fig3large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的高清版本。</a>
<img alt="3D打印过程示意图；紫外光照射，PEG水凝胶层，形成完整的齿轮。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56727/56727fig4.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图4"> 
图4．水凝胶组分中掺杂氧化铁纳米颗粒的步骤。 （i）通过光掩模照射紫外光，在水凝胶齿轮内界定出掺杂氧化铁的区域。（ii）每次聚合一层薄的（200 µm）掺杂氧化铁的水凝胶，并逐层堆叠。（iii）多层叠加形成总高度为1 mm的区段，该区段保留在制造层中。（iv）随后将未掺杂的预聚物沉积到制造区域，并在交联过程中使用定义齿轮完整形状的光掩模。由此实现带有氧化铁掺杂区段的完整齿轮的形成。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56727/56727fig4large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="显示材料表面从 A 到 D 的化学修饰阶段的显微镜图像。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56727/56727fig5.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="Figure 5"> 
图5. 掺杂氧化铁水凝胶组分的光聚合。 A) 用于掺杂氧化铁纳米颗粒的齿轮段光掩模。B) 经优化聚合的掺杂氧化铁水凝胶（曝光10 s）。C) 聚合不足的掺杂氧化铁水凝胶（曝光4 s）。D) 聚合过度的掺杂氧化铁水凝胶（曝光20 s）。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56727/56727fig5large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="展示芯片实验室中流体流动控制的带有3D阀门系统的微流控装置示意图" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56727/56727fig6.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图6"> 
图6．装置封合过程中水凝胶层的对准情况。 A) 图像显示水凝胶层正确对准，其中可自由移动的齿轮完全位于装置的空腔内。B) 图像显示水凝胶层未对准的装置（B、C 和 D 为同一装置的图像，但突出显示了不同的层）。C) 与 (B) 相同的图像，但用黑色轮廓标示出正确对准的底层；齿轮在底层中位置正确。D) 与 (B) 相同的图像，但用白色轮廓显示错位的上层水凝胶；齿轮在封合步骤中已部分聚合，齿轮的部分区域（红色填充）已锚定在装置的主体材料中，导致装置无法正常工作。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56727/56727fig6large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="孔径图的显微镜图像；实验装置中的光镊与运动分析。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56727/56727fig7.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图7"> 
图7．单齿轮水凝胶基微机械装置的驱动。 A) 显示所制备器件的图像。B) 显示齿轮在驱动下不同取向的图像。(i) 从初始取向（0°）开始，齿轮依次旋转至 (ii) 60°、(iii) 120°、(iv) 180°、(v) 240° 和 300°。比例尺为 1 mm <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56727/56727fig7large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="使用 PEG 水凝胶进行药物扩散的闸阀系统；展示其机制的示意图与图像。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56727/56727fig8.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图 8"> 
图 8。基于水凝胶的微型机器多种设计的多功能制备。 A) 一种可控制单个储库中药物释放的简单闸阀。掺杂氧化铁的水凝胶组分的线性运动控制假想药物通过出口向外扩散。B) 一种可控制多个储库中药物释放的带闸线性歧管。每个储库含有假想药物，掺杂氧化铁组分的运动通过水凝胶窗口控制药物从这些储库向外扩散。C) 一种可被驱动绕轴旋转的简单转子。D) 一种基于日内瓦驱动机构的复杂设计。带销的驱动齿轮可与较大的从动齿轮啮合，产生间歇运动；驱动齿轮完整旋转一圈可使从动齿轮旋转 60°。所有比例尺均为 1 mm。引自 Chin, S. Y. 等人，用于下一代可植入医疗设备的水凝胶基材料的增材制造。Science Robotics. 2 (2), (2017)。经 AAAS17 许可转载。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/56727/56727fig8large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的高清版本。</a>

已开发出一种用于加工紫外光交联水凝胶的增材制造策略。该策略可实现微加工水凝胶结构的逐层组装，以及独立组件的集成组装，从而制备出包含可响应磁驱动运动部件的集成器件。

聚乙二醇（PEG）基水凝胶是一类生物相容性水凝胶，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于人体。典型的 PEG 基水凝胶……

该方法展示了一种用于制造复杂、生物相容性水凝胶微器件的制备策略，这些微器件集成了可被磁力驱动的活动部件。该技术的主要优势在于，它是一种快速且简便的微加工方法，可利用基于PET的水凝胶制造出结构复杂的器件，而此类水凝胶已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准可用于人体。由此制得的器件完全具备生物相容性，可用于植入。首先，查阅随附的文字版实验方案，并根据该方案制备PDMS腔室并设计光刻掩模。接着，使用一片未经处理的2号玻璃盖玻片制作PDMS腔室的顶部盖片。从装置的零位开始，通过微米调节头将底部基底下降至所需高度。加入少量 PEGDA 预聚物，用量以能够覆盖底部基底为宜，然后将顶部基底放置到 PDMS 腔室上。需确保顶部与底部基底之间无气泡残留。气泡会导致聚合后的水凝胶中形成较大的孔洞或缺陷。接下来，将带有目标图案的光掩模放置在顶层基底的上方。确保掩模与顶层基底完全接触，并与基底底部对齐。戴上防护用紫外线护目镜。然后通过光掩膜将水凝胶预聚物暴露于紫外光下。紫外光照射的功率和时间取决于系统类型和PEGDA配方。水凝胶层聚合后，将上层基底从PDMS腔室上剥离。聚合后的层应粘附在顶层基底上。用过量的未交联预聚物润湿该聚合层，并避光保存，以防止该层干燥开裂。将其保存以备后续使用，用于密封组装好的装置。为了制备底部支撑结构，首先取一片涂有聚二甲基硅氧烷（PDMS）的玻璃盖玻片，将其作为PDMS腔室的上层基底。将更多的水凝胶预聚物滴加到底部基底上，并用涂有PDMS的玻璃盖玻片覆盖PDMS微井。此步骤旨在确保聚合后的层保留在底部基底上，从而使用户能够自下而上逐层构建结构。将光掩模放置在样品上方，注意正确对齐。随后再次用紫外光照射样品。曝光后，取下上层基板，加入更多的 PEGDA 预聚物，并通过千分尺调节头将下层基板降至所需高度。此高度应与待聚合的第二层水凝胶的厚度相对应。此时，再次用涂有PDMS的玻璃上层基板覆盖小孔，并正确对准光掩模。随后，将样品暴露于紫外光下。根据需要重复此过程，以构建所需数量的水凝胶层。在组装和密封装置时，首先移除顶部涂有PDMS的盖玻片，并使用镊子将预制的水凝胶组件（包括齿轮和掺铁部件）放置在支撑结构上。为密封装置，首先通过千分尺螺旋测微计将底部基底调节至组装后装置的最终所需高度。应考虑各层厚度、内部组件以及为运动部件预留的间隙，确定装置的最终高度。接下来，将预先制备并粘附在未经处理的玻璃盖片上的水凝胶层放置到部分组装的装置上。小心放置预成型层，确保其与下方结构准确对齐。然后放置光掩模，允许对装置的顶部进行曝光，同时保护内部活动部件免受紫外线照射。在处理装置顶部时，必须确保光掩模正确对齐，以保证装置密封，同时避免活动部件暴露于紫外光下。这可以防止活动部件与支撑结构发生聚合固化。正确对齐后，将整个结构暴露于紫外光下。从制备阶段取下玻璃盖玻片。密封的装置应粘附在上层基底上。若装置仍粘附在底部基底上，请使用一对平头镊子小心地将装置提起。使用真空抽吸小心去除任何未聚合的 PEGDA。然后，用一对平头镊子小心地将装置从玻璃盖玻片上揭下。将装置置于生理盐水或去离子水中至少30分钟，以使装置及其内部组件充分稳定和膨胀。为驱动该装置，将一块钕磁铁放置在装置下方或上方，距离装置1至2厘米。移动磁铁时，掺杂氧化铁的组件将随之同步运动。这种功能性的单齿轮装置在不到15分钟内即可制备完成。该装置可通过磁铁驱动，图7B展示了氧化铁段在磁铁驱动下的不同位置。该策略可用于制备多种不同类型的水凝胶微装置。例如，这是一个简单的门控阀，可控制药物从单一储库中的释放。掺杂氧化铁的水凝胶组分的线性运动可调控假想药物通过出口的扩散。而在此处，一个门控线性歧管可控制药物从多个储库中的释放。每个储药腔包含假想药物，通过掺杂氧化铁的组件运动，可控制药物经由水凝胶窗口从这些储药腔中释放，从而实现药物向外扩散。此外，基于日内瓦机构的精密设计可实现间歇性运动。带有销钉的驱动齿轮能够与较大的从动齿轮啮合，驱动齿轮每旋转一周，即可带动从动齿轮旋转60度。这种制备策略是一种用于构建多种类型水凝胶器件的通用方法。尽管我们已展示了其在制备聚乙二醇（PEG）基器件中的应用，但该策略可适用于任何类型的光聚合水凝胶。该技术制备出我们认为是下一代可植入器件：复杂且完全生物相容的器件，可通过磁性控制和驱动，而无需内置电源。

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Research

科研

JoVE Journal

Bioengineering

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激光微加工用于聚合物表面形貌设计

学习一种快速制备磁响应水凝胶微型机械的增材制造技术。该方法使用FDA批准的PET水凝胶，可在15分钟内完成具有可移动部件的生物相容性器件的制备，适用于药物递送等生物医学应用。

一种用于简便快速制造含磁响应组分的水凝胶基微型机器的增材制造技术

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