停止流动微管反应器在有机转化发展中的应用
January 4th, 2018
本文介绍了利用气态反应物和/或可见光介导的反应, 采用停止流动微管 (SFMT) 反应器进行有机反应筛选的协议。
本实验的总体目标是使用结合了连续流和间歇反应器元件的停流微管反应器平台筛选反应。我们发明这项技术是为了克服连续微管流系统无法有效进行小规模反应和反应筛选的问题。我们的停流微管反应器系统与连续微管反应系统之间的区别在于，我们系统中每个微管之前和之后有两个阀门。
该技术的主要优点是绿色、安全、易于用于反应筛选，并且比传统的台式反应器更高效，但确实涉及有机转化。要制备停流微管反应器，请将 300 厘米的高纯度 PFA 管缠绕成一个窄环。用扎带固定管路。
并在两端连接一个截止阀。构建 SFMT 反应器很容易，因此我们只需为要筛选的每种条件准备一个 SMFT 反应。将反应器连接到一个 20 psi 背压调节器和一个通过针阀连接到乙炔气罐的低压 T 型接头。
将背压调节装置的末端浸入丙酮中。接下来，将 58.5 毫克 4-碘苯甲醚放入带有搅拌棒的 10 ml 圆底烧瓶中。向烧瓶中加入 8.5 毫克双（三苯基膦）氯化钯、1 毫克碘化铜、80 微升 DIPEA 和 2.5 毫升二甲基亚砜。
用橡胶隔膜塞住培养瓶，然后在室温下开始搅拌混合物。搅拌时，使用装满 aragan 的气球将混合物脱气 15 分钟。脱气完成后，取下排气针，然后取下球囊组件。
然后，使用短长的高纯度 PFA 管和鲁尔针接头，为 8 毫米不锈钢注射器配备长针头。将针头穿过隔膜插入培养瓶底部。并将反应液吸入注射器中。
断开注射器与针头的连接。将注射器固定在注射泵中，并将注射器连接到连接 SMFT 反应器和乙炔气体的 T 型接头。用乙炔气体吹扫管路，直到在背压调节器处观察到气泡。
然后，开始以每分钟 300 微升的速度将反应混合物加载到反应器中。使用针阀调节乙炔流速，直到 T 型接头和反应器入口截止阀之间的液气比为一一。一旦整个反应混合物已装入管道中，并且混合物开始从背压调节器出口泄漏，请关闭反应器出口截止阀。
用乙炔对反应器加压，直到反应混合物在反应器中不动。然后，关闭反应器入口截止阀和针阀。断开反应器与系统的连接，将其置于硅油浴中，加热至所需的反应温度，注意保持截止阀没有油。
将反应器置于油浴中 1 小时。然后，用己新冲洗反应器中的硅油。使用 8 mL 不锈钢注射器将反应混合物从反应器推入 20 mL 样品瓶中。
用 4 mL 乙醚将残留物冲洗到样品瓶中。用 4 毫升饱和氯化铵水溶液洗涤混合物，并将产物提取到 1.5 毫升乙醚中。使用 GC-MS 确定产量。
要清洁系统，请使用注射泵用溶剂清洗管路，以便在下一个反应中使用。用氮气干燥系统20分钟。要构建 SFMT 反应器，请将 340 厘米的高纯度 PFA 管缠绕成一个环，并在末端安装截止阀。
然后，将反应试剂混合在一个 10 mL 样品瓶中，并用硅胶隔膜端盖密封样品瓶。用 aragan 气球将混合物脱气 15 分钟。脱气后取出针头。
使用峰接头将反应器连接到摩洛哥坚果气体管线，并吹扫反应器氩气 5 分钟。然后，关闭两个反应器截止阀以保持氩气气氛。接下来，为一个 3 毫升的注射器配备一根长针头。
刺穿样品瓶的隔膜，将预混合的反应混合物吸入注射器中。然后，倒置注射器并轻轻敲击柱塞，直到所有气泡都排出，只留下注射器中的反应混合物。轻轻摇晃注射器以确保均匀性。
使用鲁尔接头将注射器连接到 SFMT 反应器。打开两个截止阀，手动或使用注射泵将反应混合物引入反应器中。关闭两个截止阀，将反应器置于蓝色 LED 灯条的中心。
根据需要，将混合物挥发 5 至 48 小时。然后，使用 3 毫升注射器将反应混合物推入干净的圆底烧瓶中。用过量的乙醚将残留物冲洗到培养瓶中，得到粗品。
浓缩产品，用质子NMR分析测定转化率，加入适量的1,3,5一三甲氧基苯作为内标。首先，将 300 厘米的高纯度 PFA 管缠绕成一个窄环，并在末端安装截止阀。将反应器连接到背压调节器，以及与针阀和乙炔气罐串联的 T 型接头。
接下来，在惰性气氛下，将试剂和 3 mL 乙腈溶解在 10 mL 样品瓶中。用瓶盖和硅胶隔膜密封样品瓶。用氩气在冰浴中对反应混合物脱气 10 分钟。
然后，去除气体和排气针，并向混合物中加入 56 微升 DIPEA。将混合物在冰浴中再脱气 5 分钟。完成后取下针头。
接下来，将反应混合物吸入装有长针头的 8 毫升不锈钢注射器中。将注射器连接到注射泵，并将注射器连接到 SFMT 组件的 T 型接头。用乙炔气体吹扫管路。
然后，开始以每分钟 100 微升的速度将混合物泵入管道中。调整乙炔流速，实现 2：1 的气液比，以及 T 型接头和反应器入口截止阀之间的管道。将反应混合物完全装入反应器后，关闭反应器出口截止阀。
对反应器加压，直到混合物固定在管道中。然后，关闭反应器入口截止阀和针阀。将反应器转移到位于蓝色 LED 灯下的加热水浴中，使阀门保持在水面上方。
让混合物反应 3 小时。然后，将反应混合物转移到圆底烧瓶中，并用过量的乙醚冲洗管路。浓缩反应混合物，得粗品。
通过氟 19 MNR 分析确定产物比率。在11种不同条件下，使用多个SFMT反应器和平行反应器评估了四种ayoto苯甲醚与乙炔气体的Sonogashira偶联最佳SMFT条件导致比常规间歇反应器获得更好的转化率和选择性。此外，SFMT 筛查在不到 3 小时内完成。
在 SFMT 反应器中分批进行四甲基乙烯和苄基二腈的光介导转化。SFMT 反应仅用了 5 小时就完成了，而间歇反应用了 18 小时。反应时间的缩短可能是由于微管中试剂的均匀光散射增强的结果。
在SFMT 反应器中对乙炔气体作为光氧化还原催化原料的利用进行了批量测试。间歇反应中的转化率低于 5%，而在 SFMT 反应中观察到 97% 的转化率。这归因于乙炔气体和细胞腈在密封微管反应器中达到的较高温度下的溶解度增加。
SFMT 是使用微管作为反应容器的最佳反应器。泵用于将试剂引入这些反应器。使用这种技术，反应时间不受微管长度的限制。
任何成功的 SFMT 反应都可以很容易地转化为持续流速和生产。SFMT 只需要少量试剂，通过猜测和轻促转化提高效率。它还可以实现更安全的易燃气体，尤其是在高压条件下。
SFMT 反应器具有许多优点：提供了间歇式反应器的可访问条件，并避免了连续流反应器的许多限制。因此，被证明是实验室的重要补充方法。
View the full transcript and gain access to thousands of scientific videos
概述
本文介绍了一种使用停流微管反应器平台筛选有机反应的协议。这一创新系统结合了连续流动和分批反应器的特点，解决了小规模反应筛选的低效问题。
关键研究组成部分
科学领域
- 化学
- 有机反应筛选
- 绿色化学
背景
- 连续微管流动系统对于小规模反应来说效率低下。
- 停流微管反应器包括两个阀门以增强控制。
- 该技术旨在改进反应筛选过程。
- 它的设计安全且易于使用。
研究目的
- 开发一种更高效的有机反应筛选方法。
- 结合连续流动和分批反应器的优势。
- 为有机转化提供更环保的替代方案。
使用的方法
- 使用高纯度PFA管材构建停流微管反应器。
- 利用气态反应物和可见光介导的反应。
- 实施两阀门系统以改进反应控制。
- 筛选各种有机反应以评估效率。
主要结果
- 停流微管反应器显示出比传统方法更高的效率。
- 它成功地以更安全的方式促进了有机转化。
- 反应筛选变得简化且更有效。
- 该系统对研究人员来说友好。
结论
- 停流微管反应器是有机反应筛选的有前景的工具。
- 它解决了现有连续流动系统的主要限制。
- 该技术支持更环保的化学实践。
常见问题
Executive Industry Relevance
Stop-flow micro-tubing (SFMT) reactors enable rapid, parallelizable screening of organic transformations under high-pressure and light-mediated conditions, addressing key bottlenecks in early discovery and process development. By minimizing cross-contamination and enhancing safety with flammable gases, SFMT reactors support efficient hypothesis testing and scalable translation to continuous-flow synthesis. This technology strengthens predictive confidence and operational agility at critical inflection points in the pharmaceutical R&D pipeline.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables rapid interrogation of chemical reactivity and transformation feasibility under diverse conditions.
- Supports mechanistic de-risking by isolating variables such as pressure, gas, and light exposure.
- Facilitates functional validation of synthetic routes for complex molecule construction.
- Improves predictive confidence for downstream process selection and triage.
Screening & Assay Development
- Delivers parallelized, contamination-free reaction screening for efficient condition optimization.
- Standardizes quantitative yield and conversion measurements using GC-MS and NMR outputs.
- Enables reproducible preparation of validated chemical intermediates for assay workflows.
- Supports scalable transition from screening to continuous-flow production platforms.
Translational & Preclinical Research
- Accelerates translation of optimized synthetic routes to preclinical material supply.
- Aligns with green chemistry and safety requirements for early-stage compound synthesis.
- Reduces risk of late-stage process failure by enabling robust, scalable reaction conditions.
- Provides continuity from discovery-scale screening to preclinical batch production.
Pipeline & Workflow Integration
SFMT reactors integrate at the interface of early discovery, lead identification, and process development, bridging small-scale screening with scalable continuous-flow synthesis.
- Discovery Biology: Supports hypothesis-driven testing of chemical transformations and pathway feasibility.
- Screening: Provides reproducible, quantitative outputs for condition comparison and optimization.
- Analytics: Enables direct measurement of yield, conversion, and selectivity via GC-MS and NMR.
- Translational Research: Facilitates seamless scale-up and process transfer to preclinical manufacturing.
- Enterprise Reuse: Offers a modular, reusable platform adaptable to diverse reaction types and conditions.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence and reduces mechanistic ambiguity in synthetic route selection.
- Operational Value: Enhances standardization, safety, and scalability for reaction screening and optimization.
- Strategic Value: Improves go/no-go decision-making and capital efficiency by enabling rapid, parallel experimentation.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization and advancement of synthetic candidates.
Implementation Considerations
- Requires expertise in micro-tubing reactor assembly and safe handling of pressurized gases.
- Needs access to analytical infrastructure for GC-MS and NMR quantification.
- Demands cross-team standardization of screening protocols and data outputs.
- Adaptable to a range of organic transformations, including gas- and light-mediated reactions.
- Limited by tubing material compatibility and pressure constraints for certain chemistries.
