Name: 稳定笼 Aziridinium 离子的制备及其开环 Azaheterocycles 的合成 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2018-08-22T13:30:00.000+00:00
Duration: 11 min 45 s
Description: 学习双环氮杂环丙烷离子的高效制备方法，用于区域和立体选择性开环合成取代哌啶与氮杂环庚烷等含氮杂环化合物。该技术为天然产物类似物的合成提供了重要工具。

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本工作由韩国国家研究基金会（NRF-2012M3A7B4049645）和韩国外大研究基金（2018）资助。

1. (6R)-1-[(R)-1-苯乙基]-1-氮杂双环[4.1.0]庚烷对甲苯磺酸盐（4）的合成
<ol>
	<li>4-(的合成R)-[1-(R)-1-苯乙基)氮杂环丙-2-基]丁基 4-甲基苯磺酸酯 (2)
	<ol>
		<li>加入100 mg的4-[(R)-1-((R)-1-苯乙基)氮杂环丙烷-2-基]丁烷-1-醇（1)12 （0.46 mmol，1.0 当量），140 µL 三乙胺（Et3N，1.0 mmol，2.2 当量）和磁力搅拌子加入氮气保护下的干燥25 mL双口圆底烧瓶中（N2）气氛。</li>
		<li>加入无水二氯甲烷（CH₂Cl₂）2Cl2使用密封注射器向反应烧瓶中加入5 mL。</li>
		<li>将反应混合物置于冰浴中冷却至0 °C，并搅拌5分钟。</li>
		<li>添加 p向反应混合物中加入对甲苯磺酸酐（164 mg，0.50 mmol，1.10 当量），继续搅拌 45 分钟。</li>
		<li>将反应混合物升温至室温（RT），搅拌30分钟。</li>
		<li>使用薄层色谱法（TLC）监测反应，展开剂为正己烷:乙酸乙酯（EtOAc）（1:1 v/v，比移值 Rf 以0.55的溶剂作为洗脱剂。</li>
		<li>起始醇完全消耗后 1，用水（5 mL）淬灭反应混合物。用CH2Cl2 （3 × 15 mL），用无水硫酸钠（Na₂SO₄）干燥合并的有机相2SO4）10 分钟，然后浓缩 在真空中 使用旋转蒸发仪。</li>
		<li>通过快速柱层析纯化粗产物，以正己烷:乙酸乙酯（2:1 至 1:2，v/v）梯度洗脱，得到 165 mg（0.44 mmol，96% 收率）的 4-(R)-[1-(R)-1-苯乙基)氮杂环丙-2-基]丁基 对甲苯磺酸酯 (Rf = 0.55，己烷:乙酸乙酯（1:1 v/v））的黏稠液体。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>(6的合成R)-1-[(R)-1-苯乙基-1-azoniabicyclo[4.1.0]庚烷对甲苯磺酸盐4)
	<ol>
		<li>转移5 mg新鲜制备的 2 在核磁管中加入氘代乙腈3 (CD3中国台湾，300 µL。</li>
		<li>将上述溶液在室温下放置24小时，以实现完全转化为（6R)-1-[(R)-1-苯乙基-1-azoniabicyclo[4.1.0]庚烷对甲苯磺酸盐 4.</li>
		<li>监测转化过程 2 到 4 通过核磁共振（NMR）谱在CD中3不同时间点（10 分钟、1、5、7 和 24 小时）的 CN。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. 1-氮杂双环[4.1.0]庚烷对甲苯磺酸盐扩增的一般步骤
<ol>
	<li>使用步骤 1.1.1 至 1.1.7 制备相应的对甲苯磺酸酯 2.</li>
	<li>将上述粗品对甲苯磺酸酯和磁力搅拌子加入一个经烘箱干燥的25 mL圆底烧瓶中。</li>
	<li>加入无水CH3使用气密注射器将4.0 mL CN加入反应瓶中。</li>
	<li>向反应混合物中加入相应的亲核试剂（1.37 mmol，3.0 当量），搅拌 8–15 小时。</li>
	<li>用水（5 mL）淬灭反应混合物，用 CH2Cl2 （3 × 15 mL），用无水 Na 干燥合并的有机相2SO4 并浓缩 在真空中 使用旋转蒸发仪。</li>
	<li>使用己烷:乙酸乙酯（19:1 至 7:3，v/v）通过柱层析纯化粗产物，得到纯净的环扩增产物。 
	注意：除以下化合物外，所有化合物均采用上述方法合成 6j （条目 j， 表1). 
	注意：干燥的 CH3CN 通过从氢化钙（CaH₂）中蒸馏制备。2在N下2 大气。氰化钠属于已知最毒的物质之一，具有剧毒性，须在化学通风橱内并采取适当安全防护措施的条件下使用。氰化钠的淬灭通过高锰酸钾（KMnO₄）进行。4）溶液。</li>
</ol>
3. （S）-1-[(R)-1-苯乙基]氮杂环庚烷-3-醇（6j）的合成
<ol>
	<li>转移4-(R)-[1-(R将)-1-苯乙基)氮丙啶-2-基]丁基对甲苯磺酸酯（100 mg，0.27 mmol，1.0 当量）和磁力搅拌子加入装有回流冷凝管的已烘干25 mL圆底烧瓶中。</li>
	<li>使用注射器向反应瓶中加入1,4-二噁烷（4 mL）。</li>
	<li>向反应混合物中加入0.4 mL 2.0 M氢氧化钠溶液（NaOH，0.80 mmol，3.0当量），加热回流2.0小时。</li>
	<li>用水（4 mL）淬灭反应混合物，用 CH2Cl2 （4 × 15 mL），用无水 Na 干燥合并的有机相2SO4 并浓缩 在真空中 使用旋转蒸发仪。</li>
	<li>使用己烷:乙酸乙酯（2:1 至 1:1 (v/v)）作为洗脱剂，通过柱层析纯化粗产物（Rf = 0.60，己烷:乙酸乙酯（1:1，v/v）洗脱，得到46 mg的(S)-1-[(R)-1-苯乙基]氮杂环庚烷-3-醇（0.21 mmol，79%产率）。</li>
</ol>
4. [(2R,3R,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(S)-1-苯乙基哌啶-2-基]甲基乙酸酯 (8) 的合成：
<ol>
	<li>转移 (3R,4R)-3,4-双(苄氧基)-4-[(R)-1-(S)-1-苯乙基)氮杂环丙烷-2-基]丁烷-1-醇（7）（220 mg，0.51 mmol，1.0 当量），180 µL Et3N（1.27 mmol，2.5 当量）和磁力搅拌子加入至氮气氛围下的烘干25 mL双颈圆底烧瓶中2 大气</li>
	<li>加入无水CH2Cl2 使用密封注射器向反应瓶中加入（4 mL）。</li>
	<li>将反应混合物在 0 °C 下冷却，并搅拌 5 分钟。</li>
	<li>添加 p加入对甲苯磺酸酐（200 mg，0.61 mmol，1.20 当量）至反应混合物中，继续搅拌 45 分钟。</li>
	<li>将反应混合物升温至室温，搅拌30分钟。</li>
	<li>通过薄层色谱（TLC）监测反应进程，展开剂为正己烷:乙酸乙酯（7:3 v/v，Rf 以0.60的溶剂作为洗脱剂。</li>
	<li>酒精完全消耗后 7，用水（5 mL）淬灭反应混合物，用CH2Cl2 （3 × 15 mL），用无水 Na 干燥合并的有机相2SO4 并浓缩 在真空中 使用旋转蒸发仪。</li>
	<li>将上述粗产物对甲苯磺酸酯和磁力搅拌子转移至一个已烘干的25 mL圆底烧瓶中。</li>
	<li>加入无水CH3使用密封注射器将4 mL CN加入反应瓶中。</li>
	<li>向反应混合物中加入125 mg乙酸钠（NaOAc，1.53 mmol，3.0当量），搅拌12小时。</li>
	<li>用水（5 mL）淬灭反应混合物，用 CH2Cl2 （3 × 15 mL），用无水 Na 干燥合并的有机相2SO4 并浓缩 在真空中 使用旋转蒸发仪。</li>
	<li>通过柱层析纯化粗产物，洗脱液为正己烷:乙酸乙酯（9:1 至 4:1，v/v），得到纯品化合物 8（200 mg，83% 收率）。</li>
</ol>
5. (3R,4R)-3-叠氮基-1-[(R)-1-苯乙基]氮杂环庚烷-4-醇 (14) 的合成：
<ol>
	<li>转移（R)-1-[(S)-1-(R)-1-苯基乙基)氮杂环丙烷-2-基]丁烷-1,4-二醇 (13)（235 mg，1.0 mmol，1.0 当量），0.35 mL Et3将N（2.50 mmol，2.5当量）和磁力搅拌子加入氮气氛围下的烘干25 mL双颈圆底烧瓶中。</li>
	<li>加入无水CH2Cl2 使用密封注射器向反应瓶中加入（8 mL，0.12 M）。</li>
	<li>将反应混合物在 0 °C 下冷却，并搅拌 5 分钟。</li>
	<li>添加 p加入对甲苯磺酸酐（359 mg，1.10 mmol，1.10 当量）至反应混合物中，继续搅拌 45 分钟。</li>
	<li>通过 TLC 监测反应进程，展开剂为正己烷 : 乙酸乙酯（1:1 v/v，Rf 以0.40的溶剂作为洗脱剂。</li>
	<li>起始醇完全消耗后 13，用水（10 mL）淬灭反应混合物，用CH2Cl2 （3 × 15 mL），用无水 Na 干燥合并的有机相2SO4 并浓缩 在真空中 使用旋转蒸发仪。</li>
	<li>将上述粗品对甲苯磺酸酯和磁力搅拌子加入一个经烘箱干燥的25 mL圆底烧瓶中。</li>
	<li>加入无水CH3使用密封注射器将乙腈（8 mL，0.12 M）加入反应瓶中。</li>
	<li>向反应混合物中加入 214 mg NaOAc（3.30 mmol，3.30 当量），搅拌 12 小时。</li>
	<li>用水（10 mL）淬灭反应混合物，用 CH2Cl2 （15 mL，3次），用无水Na干燥合并的有机相2SO4 并浓缩 在真空中 使用旋转蒸发仪。</li>
	<li>使用柱层析纯化粗产物，洗脱液为正己烷:乙酸乙酯（9:1 至 4:1，v/v），得到纯品化合物 14 （133 mg，产率51%）。</li>
</ol>
6. 所有产物的表征
<ol>
	<li>通过1H、13C核磁共振波谱和高分辨质谱（HRMS）对所有新化合物进行表征。</li>
</ol>

<ol><li>Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+Reactivity+of+C-Heteroatom-Substituted+Aziridines%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Rev%22%5BJournal%5D)">Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines.</a> Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).</li>
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<li>Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Exploration+of+a+New+Type+of+Antimalarial+Compounds+Based+on+Febrifugine%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Med.+Chem%22%5BJournal%5D)">Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine.</a> J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).</li>
</ol>

作者声明不存在竞争性财务利益。

哌啶和氮杂环庚烷是许多挽救生命的药物和抗生素中含量最丰富的两类含氮杂环结构，其中包括多种具有生物活性的天然产物16。为了获得具有不同取代基的对映体纯哌啶（5）和氮杂环庚烷（6），我们开发了一种高效的合成方法：首先由对映体纯的2-(4-羟丁基)氮杂环丙烷制备1-氮杂双环[4.1.0]庚烷对甲苯磺酸盐，随后在桥碳或桥头碳上发生区域特异性的亲核进攻。该氮杂双环中间体可通过将相应的2-(4-对甲苯磺酰氧基丁基)氮杂环丙烷溶解于乙腈中简便地制得。本方法的关键在于能否高效地制备出在目标位置具有适当取代基、且以纯异构体形式存在的起始氮杂环丙烷。利用该方法，我们成功合成了2-氰基哌啶（5f）、2-乙酰氧甲基哌啶（5h）和3-羟基氮杂环庚烷（6j）等代表性化合物，并均以光学纯形式获得。
所有报道化合物的分析数据均与文献值高度一致，这表明从氮杂双环（4）...

在三元环化合物中，氮杂环丙烷的环张力能与环丙烷和氧杂环丙烷相似，可通过开环反应生成多种含氮的环状和非环状化合物1,2,3。然而，氮杂环丙烷的性质和反应活性取决于环上氮原子的取代基。当氮原子上连有吸电子基团时4，该类氮杂环丙烷被称为&#34;活化的氮杂环丙烷&#34;，其本身即具有足够的活性，无需额外的活化试剂即可与亲核试剂发生反应。另一方面，氮原子上带有给电子取代基的&#34;非活化的氮杂环丙烷&#34;则非常稳定，对亲核试剂呈惰性，除非其被转化为氮杂环丙鎓离子（如Ia所示，图1a）5,6,7。非活化氮杂环丙烷的开环反应受多种因素影响，包括氮杂环丙烷C2和C3碳上的取代基、用于活化氮杂环丙烷环的亲电试剂以及进攻的亲核试剂。由于氮杂环丙鎓离子极易与亲核试剂发生开环反应，因而无法被分离和表征，但通过使用非亲核性抗衡阴离子，已可通过光谱学方法观测到其生成及特性5,8,9,10。合适的亲核试剂对氮杂环丙鎓离子进行区域选择性和立体选择性开环反应，可生成具有重要价值的含氮非环状分子（Pi和Pii）5,6,7,8,9,10。
类似地，双环氮杂环丙烯离子（Ib）可能通过氮杂环丙烷环上的氮原子对离去基团进行分子内亲核进攻而生成（图1b）。随后，该中间体通过释放环张力与进入的亲核试剂发生环扩增反应。双环氮杂环丙烯离子的形成及其稳定性取决于多种因素，如取代基、环的大小以及溶剂体系9。氮杂环丙烷环扩增反应的区域选择性和立体选择性是其合成应用中的关键方面，其结果取决于起始底物中取代基的性质以及所用亲核试剂的特性。
在我们早期的研究中，成功制备了1-azoniabicyclo[3.1.0]hexane对甲苯磺酸盐Ib（n = 1），其后续的环扩增反应生成了吡咯烷和哌啶（Piii 和 Piv，n = 1，图1）8。作为我们对双环氮杂环丙烷𬭩离子化学持续研究的一部分，本文描述了1-azoniabicyclo[4.1.0]heptane对甲苯磺酸盐Ib（n = 2）的形成，作为代表性示例。该化合物由2-(4-对甲苯磺酰氧基丁基)氮杂环丙烷制得，其环扩增反应由亲核试剂引发，得到具有多种环上取代基的有价值哌啶和氮杂环庚烷（Pi 和 Pii，n = 2，图1）11。由对映体纯的氮杂环丙烷4-[(R)-1-(R)-1-苯乙基)氮杂环丙烷-2-基]丁烷-1-醇（1）进行的环扩增反应，实现了取代氮杂环化合物的不对称合成，这些化合物可用于构建具有哌啶和氮杂环庚烷骨架的生物活性分子。该合成方法已应用于多种化合物的制备，范围从简单的2-氰甲基哌啶5f、2-乙酰氧甲基哌啶5h和3-羟基氮杂环庚烷6j，到更复杂的分子，包括光学纯形式的天然产物如fagomine（9）、febrifugine类似物（12）和balanol（15）11。

<table><tbody><tr><td>薄层色谱法 (TLC)</td><td>Merck</td><td>100390</td><td></td></tr><tr><td>紫外光</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>Z169625-1EA</td><td></td></tr><tr><td>Bruker AVANCE III HD (400 MHz) 核磁共振波谱仪</td><td>Bruker</td><td>NA</td><td></td></tr><tr><td>JASCO P-2000</td><td>JASCO</td><td>P-2000</td><td>用于旋光测定</td></tr><tr><td>高分辨质谱 / MALDI-TOF/TOF 质谱分析</td><td>AB SCIEX</td><td>4800 Plus&amp;nbsp;</td><td>高分辨质谱</td></tr><tr><td>(2R)-1-[(1R)-1-苯乙基]-2-氮杂环丙烷甲酸 (&amp;ndash;)-薄荷醇酯，98%</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>57,054-0</td><td></td></tr><tr><td>(2S)-1-[(1R)-1-苯乙基]-2-氮杂环丙烷甲酸 (&amp;ndash;)-薄荷醇酯</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>57,051-6</td><td></td></tr><tr><td>三乙胺</td><td>DAEJUNG</td><td>8556-4400-1L</td><td>CAS 号：121-44-8</td></tr><tr><td>二氯甲烷</td><td>SAMCHUN</td><td>M0822-18L</td><td>CAS 号：75-09-2</td></tr><tr><td>对甲苯磺酸酐</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>259764-25G</td><td>CAS 号：4124-41-8</td></tr><tr><td>正己烷</td><td>SAMCHUN</td><td>H0114-18L</td><td>CAS 号：110-54-3</td></tr><tr><td>乙酸乙酯</td><td>SAMCHUN</td><td>E0191-18L</td><td>CAS 号：141-78-6</td></tr><tr><td>硫酸钠</td><td>SAMCHUN</td><td>S1011-1kg</td><td>CAS 号：7757-82-6</td></tr><tr><td>氘代乙腈 (acetonitrile-d3)</td><td>Cambridge Isotope Laboratories, Inc</td><td>15G-744-25g</td><td>CAS 号：2206-26-0</td></tr><tr><td>乙腈</td><td>SAMCHUN</td><td>A0127-18L</td><td>CAS 号：75-05-8</td></tr><tr><td>1,4-二氧六环</td><td>SAMCHUN</td><td>D0654-1kg</td><td>CAS 号：123-91-1</td></tr><tr><td>氢氧化钠</td><td>DUKSAN</td><td>A31226-1kg</td><td>CAS 号：1310-73-2</td></tr><tr><td>乙酸钠</td><td>Alfa Aesar</td><td>11554-250g</td><td>CAS 号：127-09-3</td></tr><tr><td>氢化铝锂</td><td>TCI</td><td>L0203-100g</td><td>CAS 号：16853-85-3</td></tr><tr><td>四氢呋喃</td><td>SAMCHUN</td><td>T0148-18L</td><td>CAS 号：109-99-9</td></tr><tr><td>叠氮化钠</td><td>D.S.P</td><td>703301-500g</td><td>CAS 号：26628-22-8</td></tr><tr><td>氟化铯</td><td>aldrich</td><td>18951-0250-25g</td><td>CAS 号：13400-13-0</td></tr><tr><td>四丁基溴化铵</td><td>aldrich</td><td>426288-25g</td><td>CAS 号：1643-19-2</td></tr><tr><td>碘化钠</td><td>aldrich</td><td>383112-100g</td><td>CAS 号：7681-82-5</td></tr><tr><td>氰化钠</td><td>Acros Organics</td><td>424301000-100g</td><td>CAS 号：143-33-9</td></tr><tr><td>硫氰酸钠</td><td>aldrich</td><td>467871-250g</td><td>CAS 号：540-72-7</td></tr><tr><td>甲醇钠</td><td>aldrich</td><td>156256-1L</td><td>CAS 号：124-41-4</td></tr><tr><td>苄胺</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10997-1000g</td><td>CAS 号：100-46-9</td></tr><tr><td>苯酚</td><td>TCI</td><td>P1610-500g</td><td>CAS 号：108-95-2</td></tr><tr><td>苯甲酸钠</td><td>Alfa Aesar</td><td>A15946-250g</td><td>CAS 号：532-32-1</td></tr><tr><td>氘代氯仿 (chloroform-d)</td><td>Cambridge Isotope Laboratories, Inc</td><td>DLM-7TB-100S/16H-239, 100g</td><td>CAS 号：865-49-6</td></tr><tr><td>六氘代二甲基亚砜 (dimethyl sulfoxide-d6)</td><td>Cambridge Isotope Laboratories, Inc</td><td>DLM-10-25, 25g</td><td>CAS 号：2206-27-1</td></tr><tr><td>甲醇</td><td>SAMCHUN</td><td>M0585-18L</td><td>CAS 号：67-56-1</td></tr><tr><td>茚三酮</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10409-250g</td><td>CAS 号：485-47-2</td></tr><tr><td>磷钼酸水合物</td><td>TCI</td><td>P1910-100g</td><td>CAS 号：51429-74-4</td></tr><tr><td>对甲氧基苯甲醛</td><td>aldrich</td><td>A88107-5g</td><td>CAS 号：123-11-5</td></tr></tbody></table>

稳定双环氮杂环丙烷离子的制备及其开环反应用于合成氮杂环化合物

Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles

通过氮杂环丙烷环中的氮原子对适当的离去基团进行分子内亲核进攻，从而消除离去基团，生成双环氮杂环丙烯𬭩离子。此类双环氮杂环丙烯𬭩离子，特别是1-氮杂双环[3.1.0]己烷和1-氮杂双环[4.1.0]庚烷对甲苯磺酸盐，在亲核试剂对氮杂环丙烷环的开环反应中表现出重要用途；该过程通过释放环张力，区域选择性和立体专一性地生成相应的环扩增氮杂环化合物，例如吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷，并在环上引入多种取代基。本文报道了一种简便且高效的方法，用于制备稳定的1-氮杂双环[4.1.0]庚烷对甲苯磺酸盐，并通过亲核试剂选择性地进攻桥碳或桥头碳原子，分别得到哌啶环和氮杂环庚烷环。该合成策略使我们能够高效地构建含有哌啶和氮杂环庚烷结构单元的生物活性天然产物，包括sedamine、allosedamine、fagomine和balanol。

4-[(的反应R)-1-(R)-1-苯乙基)氮丙啶-2-基]丁烷-1-醇 (1)12 与 p-甲苯磺酸酐和三乙胺在CH中2Cl2 在室温下反应1.0小时，得到相应的2-(4-对甲苯磺酰氧基丁基)氮丙啶 2 产率为96%11. 1化合物的 H NMR（400 MHz）谱图 2 在 CD中3不同时间间隔的 CN 显示了 2-(4-对甲苯磺酰氧基丁基)氮丙啶的转化 2 至1-氮杂二环[4.1.0]庚烷对甲苯磺酸盐 4. 在所有向低场位移的峰中，2.34 ppm 处出现一个明显的四重峰（J = 6.5 Hz）的...

通过2-[4-甲苯磺酰氧基丁基]氮杂环丙烷生成双环氮杂环丙烯𬭩离子，例如1-氮杂双环[4.1.0]庚烷对甲苯磺酸盐，并利用该中间体与多种亲核试剂发生区域选择性和立体专一性的环扩增反应，制备取代的哌啶和氮杂环庚烷。这一高效的方法使我们能够合成多种含氮杂环化合物，包括天然产物如枫碱（fagomine）、抗疟碱类似物（febrifugine analogue）和巴兰醇（balanol）。

通过氮原子对适当离去基团的分子内亲核进攻，生成双环氮杂环丙烯离子……

该方法有助于回答双环氮杂环丙烯离子化学领域中的关键问题，用于合成多种含氮杂环化合物，包括联吡啶和氮杂䓬环系。该技术的主要优势在于，能够以简便直接的方式合成存在于多种天然产物中的凯达尔联吡啶和氮杂䓬核心结构。首先，在氮气氛围下，将100毫克醇、140微升三乙胺和一根磁力搅拌子加入一个经烘箱干燥的25毫升双颈圆底烧瓶中。使用密封的注射器，向反应瓶中加入 5 毫升无水二氯甲烷。用冰水浴将反应混合物冷却至 0 摄氏度，并搅拌 5 分钟。接着，向反应混合物中加入 164 毫克对甲苯磺酸酐，再继续搅拌 45 分钟。搅拌45分钟后，将反应混合物升温至室温，再搅拌30分钟。使用正己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过薄层色谱监测反应进程。待起始醇完全消耗后，加入5毫升水淬灭反应混合物。然后用15毫升二氯甲烷对非均相混合物进行三次萃取。将合并的有机相在无水硫酸钠上干燥10分钟。过滤后，使用旋转蒸发仪在减压下浓缩滤液。使用己烷和乙酸乙酯的梯度洗脱，通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到粘稠液体状的对甲苯磺酸酯，产率为96%。现在，将5毫克对甲苯磺酸酯转移至核磁共振管中，并加入300微升氘代乙腈。将该溶液在室温下静置24小时，以实现完全转化为氮杂双环化合物。在不同时间点通过核磁共振（NMR）监测反应转化情况。将160毫克预先制备的甲苯磺酸酯和一根磁力搅拌子加入一个经烘箱干燥的25毫升圆底烧瓶中。使用密封良好的注射器，向反应烧瓶中加入4毫升无水乙腈。向反应混合物中加入三当量的合适亲核试剂，搅拌8至15小时。反应完成后，用5毫升水淬灭反应混合物，然后用15毫升二氯甲烷萃取三次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后，使用旋转蒸发仪在减压下浓缩滤液。通过柱色谱法纯化粗产物，采用石油醚和乙酸乙酯的梯度洗脱，得到纯化的环扩增产物。将100毫克的氮丙啶基对甲苯磺酸酯和一个磁力搅拌子转移至一个已烘干的25毫升圆底烧瓶中，烧瓶上安装回流冷凝管。用注射器向反应烧瓶中加入4毫升1,4-二氧六环。然后向反应混合物中加入0.4毫升2摩尔/升的氢氧化钠溶液，并加热回流2小时。反应完成后，加入4毫升水淬灭反应混合物。然后用15毫升二氯甲烷分四次萃取反应混合物。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压条件下使用旋转蒸发仪浓缩滤液。通过柱色谱法纯化粗产物，采用正己烷和乙酸乙酯的梯度洗脱，得到纯的羟基氮杂环庚烷，产率为97%。在氮气氛围下，将220毫克氮丙啶基醇、180微升三乙胺和一根磁力搅拌子转移至一个经烘箱干燥的25毫升双颈圆底烧瓶中。使用密封的注射器，向反应瓶中加入 4 毫升无水二氯甲烷。将反应混合物冷却至 0 摄氏度，并搅拌 5 分钟。随后，向反应混合物中加入 200 毫克对甲苯磺酸酐，并继续搅拌 45 分钟。然后将反应混合物升温至室温，并搅拌30分钟。使用正己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过薄层色谱监测反应进程。待醇完全消耗后，加入5毫升水淬灭反应混合物。然后用15毫升二氯甲烷萃取三次。用无水硫酸钠干燥合并的有机相。过滤后，使用旋转蒸发仪在减压下浓缩滤液。现在，将粗产物对甲苯磺酸酯和一个磁力搅拌子转移至一个已烘干的25毫升圆底烧瓶中。使用气密注射器向反应烧瓶中加入4毫升无水乙腈。接着，向反应混合物中加入125毫克乙酸钠，并搅拌12小时。反应完成后，加入5毫升水淬灭反应混合物。然后用15毫升二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，使用旋转蒸发仪在减压条件下浓缩滤液。最后，通过柱层析纯化粗产物，采用己烷和乙酸乙酯的梯度洗脱，得到纯的取代普罗哌啶，产率为83%。在不同时间间隔下，对甲苯磺酸酯-2的核磁共振氢谱显示其转化为氮杂双环化合物。在扩环产物5a的核磁共振谱中，4.07 ppm处的四重峰对应于苯乙基的CH质子。在扩环产物6a中观察到3.81 ppm处类似的四重峰。氰基、硫氰基和乙酸根亲核试剂的氮杂环丙烷扩环反应生成哌啶环，而叠氮、羟基和胺类亲核试剂则生成氮杂环庚烷环。通过氮丙啶基醇-7的环扩增反应，随后脱除保护基团，以94%的收率合成了天然氮杂糖d-毛莨花碱及其三种差向异构体。将苄基保护的醇-10与对甲苯磺酸酐和三乙胺反应，随后发生亲核开环，以90%的收率得到单一异构体的环扩增产物氰甲基-哌啶衍生物-11。醇-13经环扩增后与叠氮化钠反应，生成羟基-氮杂环己烷-14，该产物可用于巴纳醇（Balanal）的氮杂环庚烷核心结构的构建，通过一锅法催化氢化实现苄基脱保护和叠氮基还原。一旦掌握，若操作得当，这种氮杂环丙烷扩环技术可在六到八小时内完成。在尝试该实验步骤时，需注意应使用对甲苯磺酸酐，因为它对水分更为敏感。在完成本实验后，可进一步采用其他方法，例如使用对甲苯磺酰氯替代对甲苯磺酸酐，以探索该前体生成方案的环境友好性。该技术发展之后，为从事合成有机化学领域的研究人员探索氮杂环化合物及天然产物合成中氮杂环丙烷离子的反应环境开辟了道路。观看本视频后，您应能够充分理解如何利用双环氮杂环丙烷离子化学来合成含有氮杂环（包括多种天然产物）的生物相关分子。请务必注意，实验中使用的氰化钠等有毒试剂作为亲核试剂具有极高的危险性，因此在进行该操作时必须始终采取极端严格的安全防护措施。

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Research

科研

JoVE Journal

Chemistry

化学

稳定笼 Aziridinium 离子的制备及其开环 Azaheterocycles 的合成

本文描述了高碘烷基炔基三氟甲磺酸酯（HIATs）的合成、分离及其与叠氮化物反应生成氰基卡宾的方法。实验步骤涉及对空气敏感的物质和低温技术，包括在惰性气氛下进行低温过滤。还将讨论所合成化合物的操作与安全注意事项。...

合成用于产生氰基卡宾的高碘烷基炔基三氟甲磺酸酯

一种非对映选择性一锅法合成方案 顺式-N- Ts-碘代氮丙啶的制备方法。二碘甲基锂的生成及其对 N-醛亚胺的形成及氨基的环化...

碘代氮杂环丙烷的合成与纯化：色谱分析中固定相最优选择的定量研究

本文介绍了一种1,2-氮硼杂苯的合成方法及其与T4溶菌酶突变体蛋白复合物的制备方案。...

1,2-氮杂硼杂苯的合成及其与T4溶菌酶突变体蛋白复合物的制备

本文介绍了一种高效合成螺环杂环化合物的实验方案。该五步合成法采用固相合成与可再生的迈克尔连接子策略。螺环化合物通常难以合成，本文所提出的方法具有可定制性，能够合成其他现代方法难以获得的螺环分子。...

[4.4]螺环肟的固相合成

本文介绍了一种利用3-(4′,5′-二甲基噻唑-2′-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐（MTT）的生物测定法，用于测试先前合成的螺环肟类化合物。...

功能化螺环杂环化合物的合成及细胞毒性检测

本研究中，我们制备了氮丙啶-2-羧酸酯的两种对映异构体，这些化合物可用于生物碱的不对称合成，包括双环酰胺B和D，以及(-)-epiallo-异荷包牡丹碱。...

对映体纯非活化氮杂环丙烷的制备及双酰胺B、D和epiallo-异蝇蕈醇的合成

通过不对称有机催化氮丙啶化反应合成了含有非活化和活化氮丙啶的连续双氮丙啶化合物，随后在酸性或碱性条件下进行化学选择性开环反应。在酸性条件下，非活化氮丙啶环可与反应性较低的亲核试剂发生开环，而活化氮丙啶环则在碱性条件下与反应性较高的亲核试剂发生开环。...

制备用于区域选择性开环反应的连续双氮杂环丙烷

本方案描述了异烟酸与二氨基烷烃通过酰胺偶联反应生成桥联配体的方法，该配体可用于合成多核铂配合物，此类配合物结合了抗癌药物BBR3464和picoplatin的特性。...

基于双吡啶配体的酰胺偶联反应合成及其与铂形成双核抗癌配合物

本文介绍了一种非均匀掺杂镨（Pr）的多晶SrTiO3陶瓷的合成与制备方案，并对其热电性能进行了研究。...

非均匀Pr掺杂SrTiO3陶瓷的合成及其热电性能

我们介绍一种通过硫氰酸钠（NaSCN）还原氯金酸（HAuCl4）来制备高度稳定的金纳米颗粒寡聚簇的简单方法。这些寡聚簇具有较窄的尺寸分布，并可制备出多种不同尺寸和表面包覆的产物。...

一种在常温条件下控制金纳米颗粒稳定寡聚簇尺寸的简便合成方法

学习双环氮杂环丙烷离子的高效制备方法，用于区域和立体选择性开环合成取代哌啶与氮杂环庚烷等含氮杂环化合物。该技术为天然产物类似物的合成提供了重要工具。

稳定双环氮杂环丙烷离子的制备及其开环反应用于合成氮杂环化合物

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