Enolonium 种极性转换酮功能化的两步协议
2018年8月16日
本文介绍了极性转换酮 enolates 到 enolonium 种的两步单锅协议, 并对α位亲核试剂的添加进行了描述。亲核试剂包括氯、叠氮化物、唑类药物、烯丙基烷和芳香化合物。
酮烯醇化物的 umpolung 通过逆转自然活性，能够对功能化碳新化合物产生前所未有的反应。关键是形成亲电 enolonium 物种作为离散物种。基于亲电烯莩种类的方法的一个主要优点是，它消除了对旧的多步骤方法的需求，允许使用商业起始材料并且易于使用。
我们最近有了这种方法的想法，当时我们首次能够表征亲电 enolonium 种类。在过去的一年里，我们基于此处介绍的两步方案开发了一系列新反应。今天，我们将介绍第一步制备的烯醇化合物如何与烯丙基硅烷、芳香族化合物、氯化物、叠氮化物和唑类原位偶联使用。
请记住，该技术的含义延伸到其他反应，因为可能使用的亲核试剂类型比早期的高价碘基方法限制要小得多。演示该程序的是我们小组的研究生 Shlomy Arava。在装有隔膜和磁力搅拌棒的干燥圆底烧瓶中，加入 1.5 当量的 Koser 试剂，并用氮气或氩气冲洗烧瓶。
加入干燥的二氯甲烷，得到 0.234 毫摩尔/升的正式浓度。使用干冰丙酮浴将所得悬浮液冷却至零下 78 摄氏度。然后，缓慢加入 1.5 当量的纯三氟化硼醚酸盐。
将异质混合物加热至室温，直到它变成黄色溶液，这通常在 5 分钟内发生。然后，将溶液冷却至零下 78 摄氏度。在冷却的溶液中，在 2 到 10 分钟内逐滴加入 1 相当于先前制备的三甲基硅烷基醚溶液，以得到烯醇化合物。
这是协议中最关键的一步。如果 TMS-烯醇醚添加得太快，就会形成二聚化产物。在零下 78 摄氏度下，在搅拌下，将先前制备的烯丙基三甲基硅烷溶液的两个当量缓慢加入到制备的烯烃种类溶液中。
5 分钟后，取出冷却槽，让反应混合物达到室温。反应完成后，向反应混合物中加水并转移到分离漏斗中。然后，用二氯甲烷提取 3 次，每次提取使用 2 至 3 倍的反应体积。
接下来，使用与混合反应体积相同的盐水，用盐水清洗合并的有机层两次。将合并的有机层转移至培养瓶中后，用无水硫酸钠干燥 30 分钟。然后，通过过滤去除硫酸钠。
然后，在 40 摄氏度的减压下旋转蒸发器上去除溶剂。使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱纯化粗品，得到相应的纯 α 烯丙基酮。对于苄基二甲基癸氯铵反应，在零下 78 摄氏度下搅拌，将先前制备的氯化物溶液的两当量滴加到制备好的烯溴铵溶液中。
5 分钟后，取出冷却槽，让反应混合物达到室温。对于氮化，在零下 78 摄氏度下搅拌，将 2.5 当量的纯 azedo 三甲基硅烷滴加到制备的 enolonium 物种溶液中。15 分钟后，将反应混合物加热至零下 55 摄氏度并搅拌 2 至 3 小时，直到 TLC 反应完成。
对于唑类反应，在零下 78 摄氏度下搅拌，将 4 到 5 个先前制备的唑类溶液滴加到制备的烯醇溶液中。15 分钟后，将反应混合物加热至零下 55 摄氏度并搅拌 4 至 8 小时，直到 TLC 反应完成。对于芳基化，在零下 78 摄氏度下搅拌，将 1.6 当量先前制备的芳香族底物溶液滴加到制备的烯烃物质溶液中。
芳香族底物添加完成后，将混合物的温度升高至零下 55 摄氏度并搅拌 20 分钟，直到 TLC 反应完成。在 α 官能化反应中可以成功使用非常广泛的不同酮，以得到良好的产率，如叠氮化所观察到的那样。在酮的 α 位置引入唑类的反应范围包括大多数常见的单环和双环含氮杂环。
烯丙基化程序的范围包括烯丙基-克罗特基-和异戊二烯基-三甲基硅烷。C-芳基化程序适用于吲哚和富电子苯衍生物，仅使用 1.5 至 1.6 当量的芳香族底物。硫代苯、呋喃和吡咯也是很好的底物，但产物的分离率略低，需要五当量的芳香族底物。
一旦掌握，大多数反应可以在不到 5 小时内完成实验方案的两个步骤，而唑类偶联可以在一夜之间完成。在尝试此过程时，重要的是要记住在制备烯醇化物质时缓慢添加 TMS-烯醇化物，以避免烯醇化物二聚化作为副反应。不要忘记，使用叠氮化物可能很危险，应始终采取适当的预防措施，例如限制结垢。
按照烯丙基化程序，您可以添加异戊二烯基以形成四元中心，这是使用其他方法无法完成的。使用芳基化程序意味着您无需担心使用过渡金属催化剂或卤代芳烃起始材料。只需使用芳香族底物即可。
看完这个视频后，我们希望 enolate umpolung 对您来说是一个熟悉的概念，并且您会受到诱惑来发展自己的新反应。
查看完整文字稿并访问数千部科学视频
概述
本文介绍了一种用于酮烯醇负离子的umpolung的两步一锅法协议，实现了亲电烯醇鎓物种的形成。这些物种促进了各种亲核试剂的加成，包括氯离子、叠氮化物、唑类、烯丙基硅烷和芳香化合物。
关键研究组成部分
科学领域
- 有机化学
- 合成方法论
- 烯醇负离子的反应性
背景
- Umpolung指的是酮烯醇负离子的自然反应性的逆转。
- 亲电烯醇鎓物种形成为离散中间体。
- 相比传统的多步法，这种方法简化了合成过程。
- 可以有效利用商业起始材料。
研究目的
- 开发一种合成功能化碳neo化合物的精简协议。
- 首次表征亲电烯醇鎓物种。
- 展示烯醇鎓物种在各种亲核加成中的实用性。
所用方法
- 用于酮烯醇负离子umpolung的两步一锅法协议。
- 亲电烯醇鎓物种的表征。
- 与各种亲核试剂的原位偶联。
- 使用商业起始材料提高反应效率。
主要结果
- 成功形成了亲电烯醇鎓物种。
- 证明了氯离子和叠氮化物等亲核试剂的加成。
- 基于开发的协议建立了新的反应。
- 该方法显著降低了合成的复杂性。
结论
- 两步协议为碳neo化合物的合成提供了一种新颖的方法。
- 亲电烯醇鎓物种在提高反应效率中起着关键作用。
- 这种方法为有机合成化学的进一步研究开辟了途径。
常见问题
Executive Industry Relevance
The two-step umpolung protocol for ketone functionalization via enolonium species enables rapid access to diverse α-functionalized motifs relevant to medicinal chemistry portfolios. By expanding nucleophile compatibility and eliminating the need for transition metal catalysts, this approach streamlines early discovery and lead diversification. The method supports efficient generation of compound libraries with motifs prevalent in drug candidates, enhancing pipeline flexibility and synthetic reach.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Facilitates rapid synthesis of α-functionalized ketones for structure-activity relationship (SAR) studies.
- Enables access to motifs found in bioactive and medicinally relevant compounds.
- Supports functional group diversification for target engagement studies.
- Reduces synthetic complexity, accelerating hypothesis-driven compound design.
Screening & Assay Development
- Provides scalable access to compound variants for screening campaigns.
- Delivers reproducible and standardized synthetic outputs for assay input.
- Enables preparation of analogs with diverse functional groups for hit expansion.
- Supports reliable compound evaluation by minimizing side reactions and impurities.
Translational & Preclinical Research
- Generates chemical matter with motifs aligned to medicinal chemistry needs.
- Facilitates continuity from early discovery to preclinical candidate selection.
- Enables risk-adjusted advancement by providing robust synthetic access to key analogs.
- Supports mechanistic de-risking through access to diverse chemical scaffolds.
Pipeline & Workflow Integration
This protocol integrates at the interface of early discovery and lead identification, enabling efficient SAR exploration and compound library expansion for downstream screening and preclinical evaluation.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing by enabling rapid synthesis of analogs for biological evaluation.
- Screening: Provides standardized, high-yield outputs suitable for high-throughput screening workflows.
- Analytics: Delivers clean, well-characterized products for reliable analytical comparison across conditions.
- Translational Research: Aligns synthetic outputs with medicinal chemistry and biomarker-driven research needs.
- Enterprise Reuse: Offers a generalizable protocol adaptable to a wide range of ketone substrates and nucleophiles.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in SAR and target validation by enabling access to diverse analogs.
- Operational Value: Streamlines workflows through standardized, reproducible, and scalable procedures.
- Strategic Value: Enhances go/no-go decision-making by reducing synthetic bottlenecks and expanding chemical space.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization by enabling rapid analog generation and evaluation.
Implementation Considerations
- Requires expertise in handling reactive intermediates and low-temperature techniques.
- Needs access to inert atmosphere equipment and temperature control infrastructure.
- Demands cross-team standardization for reproducibility and safety, especially with hazardous reagents like azides.
- Adaptable to a broad range of ketone substrates and nucleophiles, supporting diverse project needs.
- Scale limitations and safety protocols must be observed for certain functionalizations (e.g., azidation).
