元素镧在选择性 c-F 活化 Trifluoromethylated Benzofulvenes 中的应用提供各种 Difluoroalkenes 的访问
2018年7月28日
本协议描述了惰性气氛下元素镧的制备及其在含有 trifluoromethylated benzofulvenes 的选择性 C F 活化过程中的应用。
该方法可以为有机化学领域中镧系金属的还原化学提供新的见解，如 C-F 活化反应中所示。该技术可应用于所有镧系元素金属，其主要优点是它为广泛的有机和有机金属反应提供高活性金属。在作之前，合成所需的三氟甲基化苯并黄酮和硝基烯烃。
反应前一天，按清单蒸馏 2 毫升无水四氢呋喃，并将其储存在活化分子筛上。此外，将金属锉、钳子、铝箔、浅聚丙烯容器、烘箱干燥的 5 毫升试管和两个橡胶隔垫转移到充满氮气或氩气的手套箱中。首先，量出 65 毫摩尔的三氟甲基化苯并黄酮，并将其放入烘箱干燥的 50 毫升 Schlenk 管中，该管配有烘箱干燥的磁力搅拌棒。
用 PTFE 衬里的塑料螺帽关闭 Schlenk 管。将管子夹在磁力搅拌器上，并将侧臂连接到 Schlenk 线。以大约 700 至 800 rpm 的速度开始搅拌，然后打开试管进行真空。
在真空下干燥苯并黄酮 10 分钟，然后用氮气或氩气放空试管。再重复干燥过程两次，总共三次。然后，用惰性气体填充试管并关闭旋塞阀。
将管子转移到充满惰性气体的手套箱中。将一块铝箔放在手套箱中的天平上，代替称量纸。在聚丙烯板上衬上另一块铝箔以捕捉金属屑。
然后，用钳子紧紧握住大块镝金属。将金属的外层非活性层锉掉，覆盖在衬铝箔板上，小心避免锉刀和钳子接触，以尽量减少金属污染。然后，测量 82 毫克新锉的镝金属。
将金属放入 Schlenk 管中，并用橡胶隔膜塞管。之后，将 200 毫克无水氯化铝量入试管中，并用第二个橡胶隔膜塞住试管。准备开始 C-F 激活时，从手套箱中取出 Schlenk 管和试管。
将Schlenk 管夹在磁力搅拌器上，并将其连接到 Schlenk 线。在真空下干燥混合物 10 分钟，然后用惰性气体重新填充试管。然后，将 Schlenk 管置于惰性气体的正压流下，并开始搅拌干混合物。
将氯化铝试管夹在通风橱中，并通过针头穿过隔膜将试管连接到惰性气体的正向流动。接下来，在惰性气体的正流下，向 Schlenk 管中加入 10-12 毫克碘。然后，用惰性气体填充注射器并排出 3 次，吹扫配备 21 号、120 毫米皮下注射针头的干燥塑料 2 毫升注射器。
将1.5 毫升新鲜蒸馏的干燥 THF 吸入吹扫的注射器中。向 Schlenk 管中加入 5 ml THF，以获得深棕色溶液。将剩余的 1 毫升 THF 滴加到氯化铝中。
如果需要，轻轻旋转试管以溶解氯化铝。然后，将仍然温暖的淡黄色氯化铝溶液吸入注射器中，并将其添加到 Schlenk 管中的反应混合物中。继续搅拌反应混合物，直到苯并黄酮完全消耗，这通常需要大约一个小时。
混合物首先变成黄棕色，然后变成浑浊的深绿色。同时，在烘箱干燥的试管中量取 5 毫摩尔所需的硝基烯烃。用橡胶塞密封试管，然后开始在真空下通过针头穿过隔膜干燥硝基烯烃。
反应进行 1 小时后，取具有 10 cm 毛细管的混合物样品进行薄层色谱分析。用石油醚洗脱样品，并检查苯并黄酮是否有亮黄色斑点。苯并黄酮用完后，用惰性气体填充硝基烯烃管。
然后，在惰性气体的正流下，将干燥的硝基烯烃添加到 Schlenk 管中。反应混合物将变为黄绿色。继续搅拌混合物，直到硝基烯被消耗掉，这通常需要大约一个小时。
通过 TLC 评估硝基烯烃消耗量，以 95 比 5 体积的石油醚和乙酸乙酯混合物作为洗脱液。反应完成后，用 20 mL 乙醚稀释产物混合物。在通风橱中打开 Schlenk 管，用 5 毫升 1 摩尔/升的盐酸水溶液淬灭混合物。
最后，将产物提取到乙醚中，在硫酸镁上干燥提取物，然后用硅胶柱色谱纯化产物。提出的反应机理涉及镧系元素介导的 CF 活化、金属转移和硝基烯烃加成。粗品的氟 NMR 显示两组两个双峰，归因于非对映异构体产品的二氟烯烃基团。
由于起始苯并黄酮过量，观察到少量水解产物。如果水分进入反应混合物，或者在硝基烯烃添加完成之前反应淬灭，则观察到大量的水解产物。如果 C-F 活化未完成，则可能会观察到起始材料，这可能表明镧系元素反应性不足。
非对映异构体可以在长硅胶柱上通过缓慢洗脱进行分离。使用镝，反应进行良好，范围为两种硝基烯烃。而 2-噻吩取代的苯并黄酮成功地与对氯苯基硝基烯反应。
如果用富电子的对二甲基氨基苯基取代苯并黄酮，则在类似条件下不会发生反应。看完这个视频，你应该对如何在惰性气氛下处理活性镧系元素金属，以及如何利用强大的还原电位进行有趣的合成程序有了很好的了解。
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概述
本协议描述了在惰性气氛下制备元素镧系金属及其在涉及三氟甲基苯并富瓦烯的选择性C-F活化过程中的应用。该方法为有机化学中镧系金属的还原化学提供了洞见。
关键研究组成部分
科学领域
- 有机化学
- 无机化学
- 反应机理
背景
- 元素镧系金属是高度反应性的金属。
- 它们可用于多种有机和有机金属反应。
- C-F活化反应在有机合成化学中具有重要意义。
- 制备过程需要惰性气氛以维持金属的反应性。
研究目的
- 展示元素镧系金属的制备。
- 探索它们在C-F活化过程中的应用。
- 提供可应用于所有镧系金属的协议。
使用的方法
- 合成三氟甲基苯并富瓦烯和硝基烯烃。
- 蒸馏无水四氢呋喃并在活性分子筛上储存。
- 在充满氮气或氩气的手套箱中准备设备。
- 在烤箱干燥的Schlenk管中测量和混合反应物。
主要结果
- 该技术产生高度反应性的镧系金属。
- 它促进了广泛的有机反应。
- 展示了使用制备的金属进行有效的C-F活化。
- 为未来的研究提供了可重复的方法。
结论
- 该协议增进了对镧系金属还原化学的理解。
- 它为有机合成的进一步探索开辟了途径。
- 该方法适用于各种镧系金属。
常见问题
Executive Industry Relevance
Selective C-F activation using elemental lanthanides enables access to difluoroalkene scaffolds that are challenging to synthesize by other means, supporting the expansion of fluorinated chemical space in drug discovery. The protocol's reproducibility and adaptability across the lanthanide series provide a robust platform for early-stage medicinal chemistry and structure-activity relationship exploration. This capability strengthens predictive confidence in the generation of novel fluorinated motifs for lead identification and optimization.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables interrogation of fluorinated motif reactivity for mechanistic de-risking in medicinal chemistry.
- Supports functional validation of C-F activation as a synthetic handle for novel compound generation.
- Facilitates rapid triage of synthetic routes for accessing unique difluoroalkene derivatives.
Screening & Assay Development
- Provides reproducible access to structurally diverse difluoroalkenes for compound library expansion.
- Standardizes preparation of fluorinated building blocks for downstream biological screening.
- Enables scalable synthesis of analogs for SAR and hit-to-lead workflows.
Translational & Preclinical Research
- Expands the repertoire of fluorinated scaffolds for preclinical candidate evaluation when disease relevance is established.
- Supports continuity from synthetic discovery to preclinical validation of fluorinated leads.
- Reduces synthetic risk in advancing fluorinated motifs with translational potential.
Pipeline & Workflow Integration
This elemental lanthanide-mediated C-F activation protocol integrates at the interface of early discovery and lead identification, enabling medicinal chemists to access and evaluate new fluorinated scaffolds for downstream biological assessment.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing around fluorinated motif incorporation and reactivity.
- Screening: Delivers reproducible, high-purity difluoroalkenes for reliable compound evaluation.
- Analytics: Provides quantitative NMR and chromatographic outputs for condition comparison and product verification.
- Translational Research: Facilitates continuity in synthetic access to fluorinated candidates for preclinical studies when relevant.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable protocol for C-F activation across the lanthanide series and substrate classes.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in accessing challenging fluorinated motifs for target validation.
- Operational Value: Delivers standardized, reproducible, and scalable synthetic workflows for fluorinated compound generation.
- Strategic Value: Enables more informed go/no-go decisions in fluorinated lead advancement and portfolio diversification.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization of fluorinated scaffolds for further development.
Implementation Considerations
- Requires expertise in air- and moisture-sensitive synthetic techniques and inert atmosphere handling.
- Demands access to glovebox, Schlenk line, and analytical infrastructure for NMR and chromatography.
- Necessitates cross-team standardization of synthetic and analytical protocols for reproducibility.
- Adaptation across different lanthanide metals and substrate classes may require optimization.
- Strict exclusion of moisture and oxygen is critical to maintain metal reactivity and product yield.
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