[4.4]螺环肟的固相合成

这种固相有机合成技术可用于构建组合化学库，同时合成可经生物测定检测其抗癌活性的杂环螺环化合物。尽管该方法可用于螺环化合物的合成，但也适用于其他小分子的合成，例如异噁唑啉和异噁唑。开始合成时，向一个25毫升固相反应容器中加入1克REM树脂、20毫升二甲基甲酰胺和2.4毫升糠胺。

将容器盖紧，并在室温下于摇床中振荡24小时，使树脂负载糠胺。然后倾出含糠胺的树脂，加入5毫升DMF振荡约3分钟进行洗涤。随后，用5毫升二氯甲烷和5毫升甲醇交替洗涤树脂四次，其中二氯甲烷用于溶胀树脂，甲醇用于收缩树脂。

然后用压缩空气彻底干燥树脂，通常需要约30分钟。接下来，在通风良好的通风橱中，向承载干燥糠氨的树脂中加入1.48毫升三乙胺、10毫升无水甲苯和637克β-硝基苯乙烯。再向反应混合物中加入1毫升三甲基氯硅烷。

待混合物完全释放氯化氢气体后，保持容器敞开。然后盖紧容器，并在室温下搅拌混合物48小时，以生成异噁唑中间体。随后，加入5 mL甲醇以终止反应。

将混合物震荡三分钟，然后静置浸泡两分钟。随后滤去树脂，并用五毫升二氯甲烷和五毫升甲醇交替洗涤四次。用压缩空气将洗涤后的树脂彻底干燥。

接下来，向干燥的树脂中加入1毫升无水四氢呋喃。然后加入1.24毫升浓度为1摩尔/升的四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液，在室温下搅拌混合物12小时，以打开异噁唑环。随后滤出树脂，并用5毫升四氢呋喃洗涤，再交替使用5毫升二氯甲烷和5毫升甲醇各洗涤四次。

用压缩空气将树脂彻底干燥。接着，向树脂中加入5 mL DMF，随后加入1 mL 1-溴辛烷。在室温下搅拌混合物24小时，以形成季铵盐。

然后沥干树脂，并用五毫升 DMF 洗涤。再用二氯甲烷和甲醇交替洗涤树脂四次，并用压缩空气干燥。接着，向干燥的树脂中加入三毫升 DCM，随后加入 1.5 毫升三乙胺。

将混合物搅拌24小时，以使螺环肟从聚合物载体上裂解下来。随后，将粗产物收集至小瓶或烧瓶中。用二氯甲烷（DCM）和甲醇交替洗涤树脂四次，并将洗涤液收集至产物小瓶中。

在旋转蒸发仪上除去产物混合物中的挥发性物质。然后，用5毫升沸腾的甲醇对粗产物进行研磨洗涤，并小心除去液体。用两份5毫升的二氯甲烷洗涤树脂，再用压缩空气干燥，以供后续实验重复使用。

合成了具有多种取代基的螺环肟，均表现出优异的立体选择性。整体收率表明，每个合成步骤的平均收率为80%至88%。可通过红外光谱监测反应进程，直至异噁唑环开环阶段。

通常，初次接触该方法的研究人员在选择合适的聚合物载体连接臂时会遇到困难。连接臂必须能够耐受合成过程中所有的反应条件，这一点至关重要。在进行该操作步骤时，务必记住在进入下一步反应前对树脂进行清洗和干燥。

上一步骤中残留的试剂会使整体合成过程复杂化，并影响螺环产物的产率和纯度。