Name: 肿瘤治疗胶质母细胞瘤的临床应用 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-04-16T13:00:00.000+00:00
Duration: 8 min
Description: 了解肿瘤治疗电场疗法在胶质母细胞瘤中的临床应用，学习基于MRI测量放置换能器阵列的标准操作流程。该方法通过电场干扰肿瘤细胞有丝分裂，为成人最恶性原发性脑癌提供有效治疗手段。

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本研究部分得到了 A Reason To Ride 研究基金的资助。感谢 Allison Diep 制作了图1C中的三维艺术作品。

本方案的实施遵循贝斯以色列女执事医疗中心的伦理准则，并已获得患者的书面授权。
1. 第二代TTFields设备的应用
注意： 该系统由便携式电场发生器、换能器阵列、连接电缆和连接盒、可充电电池、便携电池充电器以及电源插件组成。
<ol>
	<li>治疗计划流程
	<ol>
		<li>获取患者脑部的 MRI 图像。MRI 扫描应包括头皮边缘，以用于治疗计划。若未能完整勾画头皮的全层厚度，将影响电场计算。</li>
		<li>使用轴向 T1 序列 MRI 扫描图像及 DICOM 图像查看器中的工具，基于轴向视图的头尺寸（mm），测量从前到后、从右到左以及从右到中线的距离。基于冠状视图的头尺寸（mm），测量从上到小脑幕、从右到左以及从右到中线的距离。</li>
		<li>聚焦于主要病灶，基于轴向视图的肿瘤尺寸（mm），测量不包含鼻部的前后距离、左右距离、右到中线距离、右到近肿瘤边缘距离、右到远肿瘤边缘距离、前到近肿瘤边缘距离以及前到远肿瘤边缘距离。基于冠状视图的肿瘤尺寸（mm），测量从上到小脑幕、从右到左、从右到中线、从右到近肿瘤边缘、从右到远肿瘤边缘、从上到近肿瘤边缘以及从上到远肿瘤边缘的距离。</li>
		<li>打开治疗计划软件，输入用户名和密码，选择新的换能器阵列。</li>
		<li>输入上述测量数据，点击 生成换能器阵列放置方案。保存该换能器阵列布局，供患者后续就诊时使用。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>将换能器阵列贴附于头皮
	<ol>
		<li>使用电动剃刀修剪并剃除头皮上的毛发及毛茬，直至头皮表面无任何残留毛发，以准备换能器阵列的放置。避免使用刀片式剃刀，以防划伤头皮。</li>
		<li>用 70% 异丙醇擦拭头皮。</li>
		<li>从塑料包装中取出换能器阵列，并根据预先确定的具体阵列布局方案（见第 1.1 节）开始在头皮上规划放置位置。定位手术瘢痕，并避免将换能器阵列置于瘢痕之上。</li>
		<li>如果瘢痕位于预定的换能器阵列下方，则将四个阵列的放置位置顺时针或逆时针方向整体移动 2 cm。</li>
		<li>根据患者偏好确定连接线的理想走向（身体右侧或左侧）。首先贴附最靠近手术瘢痕的换能器阵列，同时将连接线置于患者偏好的一侧。</li>
		<li>以顺时针或逆时针方向，将下一个换能器阵列贴附于右侧或左侧，保持连接线走向一致。以相同方向依次贴附第三和第四个换能器阵列。</li>
		<li>在阵列与连接线之间的金属接口下方放置纱布条，并使用丝质胶带固定纱布条。</li>
		<li>将四根连接线编织在一起，并用丝质胶带固定。在头部佩戴渔网状固定帽，以确保阵列稳固。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>组装 TTFields 设备系统
	<ol>
		<li>将四根黑白颜色编码的连接线分别插入连接盒上对应颜色的白色或黑色接口，确保每根线均听到“咔嗒”声并牢固卡入。</li>
		<li>若使用便携式电池，请先将电池充电器插入墙壁电源插座，并打开电源开关，对电池进行初次充电。</li>
		<li>将已充电的电池插入电场发生器，通过其连接器插入设备前面板标有 DC IN 的插孔。确保电池连接器上的箭头朝上，对准 DC IN 标签。</li>
		<li>若不使用便携式电池，则直接将电场发生器插入墙壁电源插座。</li>
		<li>打开位于电场发生器底部的电源按钮以启动设备。再打开位于电场发生器顶部的 TTFields 按钮。患者可能会感到温热感。</li>
		<li>为获得最佳疗效，患者应持续使用 TTFields 治疗，每日至少使用 18 小时，确保治疗依从性不低于 75%。每日治疗时间少于 18 小时与疗效欠佳相关。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>更换换能器阵列 
	注意：本节中的阵列更换操作每 3 至 4 天重复一次。
	<ol>
		<li>使用婴儿油清除皮肤上的粘胶残留。双手施加缓慢且均匀的拉力，取下阵列。</li>
		<li>用温和的洗发水清洗头皮。检查头皮是否存在皮炎、糜烂、溃疡或感染。根据需要涂抹抗菌软膏。
		<ol>
			<li>如出现溃疡或感染，应暂停治疗，直至溃疡愈合或感染消除。</li>
		</ol>
		</li>
		<li>剃除重新生长的毛发。</li>
		<li>用 70% 异丙醇清洁头皮。重新贴附换能器阵列（见第 1.2 节）。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. 清除可能干扰抗肿瘤免疫反应的全身性药物
<ol>
	<li>降低或停用地塞米松 
	注意：地塞米松是一种合成的氟化糖皮质激素，在人体中通过损害细胞介导的免疫而发挥抗炎作用。
	<ol>
		<li>由于地塞米松具有滞后效应，应逐步减量。</li>
		<li>在减量过程中，使用甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（400–80 mg 单强度片剂每日一次，或 800–160 mg 双强度片剂每周三次）以预防肺孢子菌肺炎的发生。</li>
		<li>每 7–10 天将剂量迅速减半，直至达到每日 4 mg 的剂量。如果患者当前剂量已为 4 mg/日或更低，则应减缓减量速度，每 10 至 14 天减量一次，直至完全停药。</li>
		<li>注意观察肾上腺抑制的征象（如嗜睡、畏寒、乏力和嗜睡症）。若出现不可接受的神经功能缺损和/或肾上腺抑制症状，应恢复使用上一剂量的地塞米松。 
		注意：目前正在探索其他减少地塞米松使用的方法（参见同步使用贝伐珠单抗）。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>同步使用贝伐珠单抗 
	注意：贝伐珠单抗是一种人源化的抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆 IgG1 抗体。该抗体通过结合 VEGF，阻止其与相应的受体 VEGFR1 和 VEGFR2 结合并发挥促血管生成作用，从而产生强效的抗血管生成效应。未成熟的血管通透性较高，消除胶质母细胞瘤微环境中新形成的血管也有助于减轻脑水肿。贝伐珠单抗的半衰期较长，约为 20 天28，因此可每 2 至 3 周通过静脉输注给药一次。使用贝伐珠单抗的目的是避免长期使用地塞米松。
	<ol>
		<li>对于近期有出血（颅内或颅外）、心肌梗死或卒中、4 周内接受过重大手术（包括开颅术）、未控制的高血压、妊娠或哺乳期的患者，应排除使用贝伐珠单抗。对于患有慢性肾病、蛋白尿、出血性疾病、未控制的心绞痛、心律失常、充血性心力衰竭、既往胸壁放疗、既往蒽环类药物暴露或其他经治疗医师判断不适合使用的并发疾病的患者，应谨慎使用。</li>
		<li>治疗前应确保患者血常规正常、肾功能可接受、血压正常，且尿试纸检测尿蛋白&#60;100 mg/dL。</li>
		<li>一旦确定患者适合使用，可给予贝伐珠单抗 2.5、5.0 或 10 mg/kg 的剂量。已有 2 类证据表明，剂量低于&#60;10 mg/kg 的贝伐珠单抗疗效与 10 mg/kg 相当29,30。可在贝伐珠单抗治疗开始前或后启动 TTFields 治疗。</li>
		<li>首次输注贝伐珠单抗应在 100 mL 生理盐水中持续 60 分钟。若无不良反应，后续剂量可在 30 分钟内输注完毕。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>应避免使用的其他全身性免疫抑制剂 
	注意：有多种抗癌药物同时具有显著的免疫抑制特性，如下所列。</li>
	<li>避免使用依维莫司，其为一种 mTOR 抑制剂。 
	注意：依维莫司已被批准用于治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤、晚期激素受体阳性、Her2 阴性乳腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤和肾细胞癌。然而，一项随机研究已明确证实，添加依维莫司会加速胶质母细胞瘤患者的死亡，最可能的原因是损害了其抗肿瘤的细胞介导免疫31。该药也用于预防移植器官受者的排斥反应。</li>
	<li>避免使用西罗莫司（又称雷帕霉素）。 
	注意：替西罗莫司是一种前体药物，可在体内代谢为西罗莫司。它是一种 mTOR 抑制剂，其免疫干扰特性与依维莫司相似。该药也用于预防移植器官受者的排斥反应。</li>
</ol>

Kenneth Swanson 博士和 Eric Wong 博士均获得了 Novocure 公司提供的无限制研究资助。

本文展示了第二代TTFields设备用于治疗胶质母细胞瘤患者的正确应用方法。与替代疗法相比，TTFields治疗的重要意义在于其毒性更低、生活质量更高，尤其是与替莫唑胺化疗联合使用时，中位总生存期更长。此外，我们以逐步演示的方式展示了如何正确地将换能器阵列贴附于头皮，并避免可能导致并发症的常见错误。同时，我们还详细阐述了TTFields对细胞生物学的影响，以及电场在穿透脑组织过程中的电场分布映射情况。
在该方案中，有几个步骤对于设备的成功实施尤为关键。为了进行合理的治疗规划，患者的脑部 MRI 图像必须包含头皮边缘。为确保电极与头皮之间充分接触，必须将头皮上的毛发残根剃除至与头皮表面齐平，直至无任何毛发残留。应仔细定位任何手术疤痕，并避免将换能器阵列放置在疤痕上，以防止头皮破损引发并发症。每次更换时，应检查头皮是否出现皮炎、糜烂、溃疡或感染；如有必要，应暂停阵列的使用，直至溃疡愈合且感染得到控制33,34。
延长预期寿命在很大程度上取决于患者每日佩戴时间达到18小时或以上所带来的高依从性。对EF-11 III期试验数据的一项事后分析显示，依从率≥75%（即每日≥18小时）的肿瘤电场治疗患者，其中位总生存期显著长于依从率&#60;75%的患者（7.7个月对比4.5个月，p = 0.042）35。依从性低于75%的患者似乎获益甚微，而依从性超过75%这一阈值的患者则表现出显著的临床获益。医生的指导和家庭支持在提高患者依从性方面起着重要作用，可通过提供使用建议，使患者在较长时间佩戴换能器阵列时更加舒适。佩戴阵列期间，环境温度应保持在舒适范围内。定期更换阵列、剃除头皮毛发，以及在头部佩戴透气网罩以固定阵列，也有助于提升舒适度，从而提高依从性。
越来越多的证据表明，肿瘤治疗电场（TTFields）联合其他疗法使用时效果更佳。在EF-11关键性III期临床试验中，TTFields作为单药治疗使用，其治疗组的中位总生存期为6.6个月，而化疗组为6.0个月。尽管最初的结果显示，与标准治疗相比，TTFields在总生存期上未达到统计学意义上的显著改善，但TTFields组的严重不良事件更少，且生活质量指标有所改善，这成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于复发性胶质母细胞瘤治疗的基础27。后续针对新诊断胶质母细胞瘤患者的EF-14 III期临床试验显示，TTFields联合替莫唑胺治疗组的中位总生存期为20.9个月，而单用替莫唑胺组为16.0个月36,37。另一项基于PRiDe注册研究的TTFields临床实践研究显示，中位总生存期为9.6个月，显著长于EF-11试验对照组的中位总生存期35。此外，临床前研究数据表明，在组织培养中加入替莫唑胺等烷化剂可增强对肿瘤细胞的杀伤作用24。PRiDe注册研究和EF-14试验的数据支持这一观点，因为接受TTFields联合替莫唑胺和/或其他治疗的患者预后更好。Wong等人通过比较单独使用TTFields和贝伐珠单抗，或将其与包含6-巯基嘌呤、洛莫司汀、卡培他滨和塞来昔布（TCCC方案）的联合方案进行对比，也得出了类似结果。TCCC组的总生存期更长，中位生存期为10.3个月，而单独使用TTFields和贝伐珠单抗组为4.1个月38。综合来看，这些数据支持在治疗胶质母细胞瘤时，联合辅助疗法可提高该设备的治疗效果。
在EF-14试验中，接受TTFields治疗的实验组患者的总生存期较对照组长，但在EF-11试验中，实验组与对照组之间未观察到差异。EF-14试验中加入了已知的治疗药物替莫唑胺（temozolomide），该药物似乎与TTFields治疗具有协同作用。造成这一差异的另一个可能解释是新诊断患者未接受过化疗（chemotherapy naïve），这可能使其能够产生更有效的抗肿瘤免疫反应。尽管TTFields引发免疫反应的机制尚不明确，但作为免疫抑制剂的地塞米松（dexamethasone）可能会抵消这一益处，并且已有研究显示，地塞米松与TTFields联合使用会降低中位生存期39,40,41。综上所述，在接受TTFields治疗期间降低患者地塞米松剂量，可增加胶质母细胞瘤患者血液中的免疫细胞数量，从而可能增强治疗反应并改善治疗效果。TTFields还可能使肿瘤细胞对电离辐射的作用更加敏感42,43。然而，联合治疗方案的选择应根据患者的神经系统状况和整体医学状况进行个体化决策。
TTFields 设备已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗22岁及以上成人复发性和新诊断的胶质母细胞瘤患者；该设备在22岁以下患者中的疗效尚不明确。此外，当患者同时使用TTFields与有源植入式医疗设备（如深部脑刺激器、脊髓刺激器、迷走神经刺激器、除颤器或心脏起搏器）时，其不良反应尚不明确。对于脑内含有金属碎片（例如子弹）或装置（例如动脉瘤夹）的患者，同样缺乏安全性数据。已知对电极凝胶过敏、存在开放性伤口、颅骨缺损以及妊娠状态也属于禁忌证。存在重大颅骨缺损的患者（例如因去骨瓣减压术导致颅骨大范围缺失）可能会增加TTFields的穿透程度44；然而，去骨瓣减压术在胶质母细胞瘤患者中并非常规手术操作。
患者依从性差是该治疗方式的主要局限之一。可能降低依从性的因素包括合并存在的内科或精神系统疾病（如抑郁症）45,46,47、照护者支持不足、因糜烂或感染导致的头皮破损、皮肤肿胀以及皮炎。
TTFields 对分裂的肿瘤细胞具有明确的抗有丝分裂作用。这种作用很可能也延伸至前体细胞，但目前尚缺乏关于正常组织的临床前或临床数据。尽管如此，TTFields 治疗在多种实体瘤类型中展现出潜力，包括一些侵袭性最强的癌症。在胰腺癌的临床前模型中，TTFields 作为一种有效的抗有丝分裂治疗手段，对这些癌细胞的长期存活具有负面影响。这些结果使 TTFields 成为胰腺癌患者一种颇具吸引力的治疗选择，值得进一步在临床中进行验证48。TTFields 在卵巢癌49和非小细胞肺癌15,50的临床前研究中也显示出令人鼓舞的效果。因此，TTFields 正被应用于正在进行的 III 期临床试验中，针对初发性（NCT02973789）和转移性（NCT02831959）肺癌、胰腺癌（NCT03377491）以及间皮瘤（NCT02397928）。希望 TTFields 能为这些难以治疗的恶性肿瘤提供更多的治疗选择。

胶质母细胞瘤 
胶质母细胞瘤是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤。由于其具有细胞学恶性、有丝分裂活跃、血管生成增殖以及易发生坏死等特征，通常伴随术前和术后疾病的快速进展以及几乎普遍的致命性结局，世界卫生组织已将其归类为IV级肿瘤1。尽管在基础研究和转化研究方面已做出诸多努力，目前仍无治愈胶质母细胞瘤的方法。被诊断为胶质母细胞瘤的患者五年生存率仍约为5%，凸显了开发更有效治疗手段的迫切需求2。
肿瘤治疗电场的作用机制：电场 
肿瘤治疗电场（TTFields）是一种低强度、中频（100–300 kHz）的交变电场，通过贴附于患者皮肤表面的绝缘电极产生，并穿透含肿瘤的组织3。TTFields 被认为可在有丝分裂期间对具有高偶极矩的细胞内分子施加电磁力，从而干扰肿瘤细胞的生物学过程。在有丝分裂期间暴露于 TTFields 会导致异常的有丝分裂退出，进而引起染色体错误分离、细胞多核化以及子代细胞的caspase依赖性凋亡4。这些效应具有频率依赖性，并取决于电场方向相对于受影响细胞有丝分裂面的入射方向。有丝分裂面与电场方向垂直的细胞表现出最严重的损伤。中频范围具有独特性，因其构成一个过渡区域，在该区域中，细胞内电场强度（在较低频率下被屏蔽）显著增强5。这种增强发生的阈值取决于细胞膜的介电特性5。对于胶质瘤细胞，无论是在细胞培养计数还是克隆形成实验中，TTFields 的最佳频率均为 200 kHz6。
通过结合大脑中不同组织结构的体积、电导率和相对介电常数，可利用患者特异性的磁共振成像（MRI）测量数据构建个性化的电场分布图7,8。此外，还可采用端到端的半自动分割工作流程，生成个性化的有限元模型，用于描绘颅内交变电场（TTFields）的分布9。显示患者脑内电场分布的电场图可能有助于指导换能器阵列的最佳放置位置，以在肿瘤区域内实现最大电场强度。
肿瘤治疗电场的作用机制：细胞生物学 
TTFields 导致有丝分裂紊乱的确切机制尚未完全阐明，但已有两种可能的机制被提出，用于解释电场如何影响有丝分裂。其一是电场对具有高偶极矩的蛋白质产生直接作用，导致其功能紊乱；其二是离子的介电电泳现象，引起分裂细胞内离子定位异常，从而干扰胞质分裂沟的内陷3。已有研究提出两种具有高偶极矩的蛋白质可能为作用靶点，分别为 α/β-微管蛋白单体和 Septin 2、6、7 异源三聚体，其偶极矩分别为 1740 D10 和 2771 D11。有研究表明，TTFields 可降低聚合态微管蛋白与总微管蛋白的比例，阻碍有丝分裂纺锤体的正常组装，并干扰细胞从中期向后期的过渡4。暴露于 TTFields 的细胞可正常进展至中期，但随后表现出 Septin 在后期纺锤体中线及胞质分裂沟处定位减少11。这些细胞出现不受控制的膜出泡现象，导致异常的有丝分裂退出12。所产生的有丝分裂后细胞表现出异常的核结构，如微核、细胞应激迹象，以及细胞增殖整体下降，包括进入 G0 期停滞并最终发生凋亡11。研究显示，经 TTFields 处理的细胞中钙网蛋白（calreticulin）表达上调，并分泌 HMGB1，二者均为免疫原性细胞死亡的标志性特征13,14。Kirson&#160;等发现，对肿瘤进行治疗可降低其转移潜能，且在经 TTFields 处理的动物体内，转移灶中 CD8+ 细胞数量增加15。综合这些数据表明，TTFields 的作用机制不仅限于对有丝分裂的直接影响，还可能引发抗肿瘤的炎症反应。
TTFields 设备及治疗选择 
第一代和第二代 TTFields 设备均可向幕上脑区输送交变电场，用于治疗胶质母细胞瘤。该设备于 2011 年首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗复发性胶质母细胞瘤患者，并于 2015 年获批用于治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者16,17。胶质母细胞瘤的治疗应采取多模式综合治疗，包括神经外科手术干预、放射肿瘤学治疗以及化疗药物的应用。由于 TTFields 是一种毒性反应较少的额外抗癌治疗方式，神经肿瘤学专家应考虑将该疗法纳入新诊断及复发性胶质母细胞瘤现有的治疗方案中18,19。
在新确诊的情况下，标准治疗方案包括同步放疗与替莫唑胺治疗，随后进行替莫唑胺维持治疗。2004年，一项随机III期临床试验显示，接受放疗联合同步及辅助替莫唑胺治疗的胶质母细胞瘤患者，其中位生存期和2年生存率均得到改善20。放疗联合辅助替莫唑胺的生存获益在至少5年的随访期间持续存在21。然而，患者的O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化状态可识别出最有可能从替莫唑胺治疗中获益的人群22。在另一项针对已接受标准放疗联合同步替莫唑胺化疗的胶质母细胞瘤患者的随机临床试验中，与仅接受替莫唑胺维持化疗的患者相比，在维持治疗阶段加用TTFields可带来更优的治疗结局23。此外，研究显示TTFields的疗效不受患者MGMT启动子甲基化状态的影响；因此，TTFields可能成为对MGMT未甲基化状态患者同样有效的临床干预手段24。综上所述，这些研究提示TTFields在胶质母细胞瘤治疗中具有广泛的临床应用前景。具体而言，在放疗后联合TTFields与替莫唑胺，为新确诊的胶质母细胞瘤患者提供了一种有效的治疗选择。
在复发情况下，目前尚无标准治疗方案。然而，贝伐珠单抗和肿瘤治疗电场（TTFields）疗法是两种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗方式25,26。EF-11 III期临床试验比较了TTFields单药治疗（每日使用20-24小时）与活性化疗在复发性胶质母细胞瘤患者中的疗效，结果显示两者总体生存期相当，但TTFields在毒性和生活质量方面更具优势27。因此，单独使用贝伐珠单抗、TTFields单药治疗，或两者联合使用，均可作为复发性胶质母细胞瘤患者的治疗选择。
临床应用 
此前一项 JoVE 发表的研究展示了第一代设备在人体头部塑料模型上的应用25。本文中，我们展示了第二代设备在一名接受治疗的胶质母细胞瘤患者身上的应用。使用该设备的方案首先需通过 MRI 测量和治疗计划系统，确定换能器阵列在头皮上的布局位置。换能器阵列布局图明确了四个阵列在患者头部的方位和具体位置。这些阵列设计为可贴合头皮，使换能器能够将来自电场发生器的 200 kHz 频率肿瘤治疗电场（TTFields）传递至脑部。患者需持续接受治疗，阵列通常每 3 至 4 天更换一次。本文展示了 TTFields 对有丝分裂细胞的影响、电场在脑内的分布情况，以及第二代设备在人头模型上应用的逐步操作方法，以演示对胶质母细胞瘤患者的治疗过程。

<table><tbody><tr><td>婴儿油</td><td>Johnson &amp;amp; Johnson</td><td>产品编号 473542</td><td></td></tr><tr><td>贝伐珠单抗</td><td>Genetech, Inc.</td><td>不适用</td><td></td></tr><tr><td>弹性网</td><td>Medline Industries</td><td>NET012</td><td></td></tr><tr><td>温和洗发水</td><td>Johnson &amp;amp; Johnson</td><td>产品编号 108249</td><td></td></tr><tr><td>70% 异丙醇</td><td>The Betty Mills Company</td><td>MON 23222701</td><td></td></tr><tr><td>医用胶带</td><td>The Betty Mills Company</td><td>MON 38202201</td><td></td></tr><tr><td>无菌纱布</td><td>The Betty Mills Company</td><td>MON 71392000</td><td></td></tr><tr><td>甲氧苄啶-磺胺甲噁唑</td><td>Pfizer, Inc.</td><td>不适用</td><td></td></tr><tr><td>TTFields 设备（Optune）</td><td>Novocure, Ltd.</td><td>不适用</td><td>该系统由便携式电场发生器、换能器阵列、连接线缆和接线盒、可充电电池、便携电池充电器以及电源适配器组成。</td></tr></tbody></table>

肿瘤治疗电场疗法在胶质母细胞瘤中的临床应用

The Clinical Application of Tumor Treating Fields Therapy in Glioblastoma

胶质母细胞瘤是最常见且致死性最高的脑癌类型，目前标准治疗下的中位生存期为诊断后15个月，5年生存率仅为5%。肿瘤通常在初次手术、放疗和化疗后的9个月内复发，此时治疗选择极为有限。这凸显了迫切需要开发更有效的治疗方法，以延长患者生存期并提高其生活质量。
肿瘤治疗电场（TTFields）疗法利用低频交变电场对细胞的作用，用于癌症治疗。研究表明，TTFields 可在有丝分裂过程中干扰细胞，从而减缓肿瘤生长。越来越多的证据还表明，TTFields 可通过刺激暴露肿瘤内的免疫反应发挥作用。TTFields 疗法的优势包括其非侵入性特点，以及相较于细胞毒性化疗等其他治疗方式，能提高患者生活质量。美国食品药品监督管理局（FDA）于2011年批准 TTFields 疗法用于复发性胶质母细胞瘤的治疗，并于2015年批准其用于新诊断的胶质母细胞瘤。本文报告了 TTFields 在有丝分裂期间的作用、电场建模的结果以及换能器阵列的正确放置方法。本方案概述了使用第二代设备在术后患者中实施 TTFields 的临床应用。

TTFields 会导致有丝分裂过程中染色体分布不均以及中期板排列错位（比较图1A与图1B）。人们认为 TTFields 通过干扰具有高偶极矩的蛋白质（如 α/β-微管蛋白或 septin）的功能而发挥作用。其中一种关于 TTFields 作用于有丝分裂细胞的假说模型认为，TTFields 会干扰 septin 的功能。正常情况下，septin 可组织收缩沟的形成，并加强皮层下肌动蛋白细胞骨架与上方质膜之间在结构上至关重要的相互作用，这种相互作用对于抵抗收缩沟内陷过程中产生的细胞内静水压力是必需的。TTFields 的作用导致分裂细胞内部结构完整性丧失，而这种完整性是正常有丝分裂所必需的，从而引起染色体分离和收缩沟功能的紊乱，最终导致异常的有丝分裂退出（图1C）。
接受TTFields治疗的患者脑内的电场强度并非均匀分布32。不同组织类型的电导率和相对介电常数及其体积差异，导致脑内电场强度和分布存在变化，如图2A、B所示。因此，换能器阵列的放置位置可能会影响肿瘤区域的电场强度。这种变异性的示例如图2C所示，该图预测了患者脑内相邻的轴向、冠状向和矢状向切面上的电场强度分布。
图3A 显示了治疗计划软件针对患者个体化的输出结果，用于指导阵列的准确定位，如图3B所示。头皮对阵列的敏感性可通过局部使用皮质类固醇以及按照图4所述调整阵列位置来缓解。
上述方案用于治疗一名56岁女性患者，该患者出现左侧额叶脑出血。她接受了血肿的肉眼全切手术，病理结果显示为IDH-1突变型胶质母细胞瘤，伴有细胞密度增高、细胞异型性、核分裂象及坏死。术后她接受了外照射放疗及每日口服替莫唑胺治疗。在放疗第二周即早期停用地塞米松。由于辅助治疗阶段使用替莫唑胺，患者出现全血细胞减少，需给予生长因子支持以及血小板和输血治疗。诊断后5个月的头颅MRI显示钆增强病灶增加，遂开始使用贝伐珠单抗治疗。诊断后8个月，又加用了TTFields治疗。自胶质母细胞瘤诊断以来，该患者已持续接受贝伐珠单抗联合TTFields治疗超过48个月。该患者的MRI影像显示，自初次诊断胶质母细胞瘤后48个月内病情保持稳定，如图5所示。截至目前，该患者仍存活，卡诺夫斯基评分保持较高的80分。
<img alt="有丝分裂比较示意图；各期相与DRAQ5图像；TTFields对有丝分裂的影响；染色体效应。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58937/58937fig1.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图1"> 
图1：TTFields在细胞分裂过程中破坏有丝分裂。（A）采用相差显微镜观察HeLa细胞在有丝分裂过程中的形态。DRAQ5为DNA染色剂，用于监测染色体行为。图像来自一段展示正常有丝分裂过程的视频，该视频作为附加补充材料提供。获取视频图像的实验方法已在先前的研究中描述11。（B）在TTFields作用下，相差显微镜与DRAQ5染色显示细胞出现膜出泡及异常有丝分裂。比例尺 = 20 µm。图像来自一段展示TTFields处理期间细胞进行有丝分裂的视频，该视频作为附加补充材料提供。获取视频图像的实验方法已在先前的研究中描述11。（C）TTFields诱导有丝分裂紊乱的假说模型。TTFields干扰septin蛋白与胞质分裂沟及皮层下肌动蛋白细胞骨架的结合，导致分裂沟收缩力不足，并使细胞膜易受下方细胞骨架作用而破裂，从而引发膜出泡。这会导致异常的有丝分裂退出，包括有丝分裂逃逸（无法完成分裂）和不对称细胞分裂。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58937/58937fig1large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="电场和比吸收率体积直方图、相对场强图、颅脑断层分析。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58937/58937fig2.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="Figure 2"> 
图2：原位电场强度在不同组织内变化，取决于其所通过组织的电导率和相对介电常数。（A）电场-体积直方图（EVH）显示电场强度的大小。（B）比吸收率-体积直方图（SARVH）显示不同组织中能量吸收的速率。（C）一名左侧额叶胶质母细胞瘤患者的代表性场分布图，显示轴向、冠状和矢状切面上的电场强度分布。绿色箭头指示肿瘤位置。相对电场强度为任意单位。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58937/58937fig2large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="脑电图研究中脑电活动神经学研究的电极放置示意图和设置照片。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58937/58937fig3.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图3"> 
图3：胶质母细胞瘤患者在手术、放疗和替莫唑胺治疗后的临床应用。（A）治疗计划软件输出结果，显示4个阵列的放置位置。（B）阵列在患者身上的实际放置情况。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58937/58937fig3large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="显示方向性箭头的大脑活动示意图，展示旋转运动概念及位置 A-C。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58937/58937fig4.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="Figure 4"> 
图4：治疗过程中阵列放置位置的变化。（A）两个侧方阵列应整体顺时针旋转，相对于其初始位置移动2 cm，同时额部和后部阵列从前一位置（B）向前移动2 cm；该初始位置是根据个体患者治疗计划软件输出结果确定的。（C）每个阵列中的各个电极应整体逆时针旋转，相对于初始位置移动2 cm，同时前部和后部阵列整体向后移动2 cm。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58937/58937fig4large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
<img alt="脑部MRI进展；T1钆增强，T2 FLAIR；轴向、冠状面视图；43个月内肿瘤反应情况。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58937/58937fig5.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="Figure 5"> 
图5：患者接受TTFields治疗前后的脑部MRI扫描。 诊断时的MRI扫描（左列），手术、放疗和替莫唑胺治疗后的MRI扫描（中列），以及接受TTFields治疗43个月后的MRI扫描（右列）。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58937/58937fig5large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>

胶质母细胞瘤是成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑恶性肿瘤，大多数肿瘤在初始治疗后会复发。肿瘤电场治疗（Tumor Treating Fields, TTFields）是胶质母细胞瘤的最新治疗方式。本文介绍了TTFields换能器阵列在患者身上的正确应用方法，并讨论了该治疗的理论基础及相关治疗要点。

胶质母细胞瘤是最常见且致命性最高的脑癌类型，确诊后的中位生存期为15个月，5年生存率仅为5%。

肿瘤治疗电场（TTFields）疗法是胶质母细胞瘤（一种高度恶性的脑癌）的公认治疗方法。由于在三期临床试验中已证实其疗效，该疗法已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。本方案的意义在于，我们以逐步演示的方式，向您展示在胶质母细胞瘤患者身上正确应用该疗法所需的操作步骤。需要注意的是，我们的患者使用该设备已超过四年，且未遇到与此疗法相关的重大不良事件。本视频中展示的技术主要优势在于，我们在患者头部放置换能器阵列时，会考虑头皮上的手术瘢痕以及颅骨上的凹陷。通过正确放置换能器阵列，同时避免可能导致并发症的常见问题，我们的操作流程有望确保肿瘤治疗电场（Tumor Treating Fields）的最大化递送和有效使用。我们的操作方法也可适用于胸腔和腹腔内肿瘤的类似换能器阵列放置，目前针对肺癌和胰腺癌的相关研究正在开展随机临床试验。首先获取患者脑部的磁共振成像（MRI），图像需包含头皮边缘，以用于治疗计划。利用轴向T1序列MRI扫描图像及医学数字成像与通信图像查看器中的工具，基于轴向视图的头部尺寸，以毫米为单位，测量从前到后、从右到左以及从右至中线的基线数据。根据冠状面头部大小，以毫米为单位，测量从上至小脑幕、右至左、右至中线的距离。以主要病灶为重点，根据轴位肿瘤大小（毫米），测量从前到后（不包括鼻部）、右至左、右至中线、右至肿瘤近缘、右至肿瘤远缘、前至肿瘤近缘以及前至肿瘤远缘的距离。根据冠状面肿瘤大小（毫米），测量从上至小脑幕、右至左、右至中线、右至肿瘤近缘、右至肿瘤远缘、上至肿瘤近缘以及上至肿瘤远缘的距离。当所有测量完成后，打开治疗计划软件，输入相应的用户名和密码，然后选择“新建患者换能器阵列”。接着，输入所有脑部和肿瘤病灶的测量数据，点击“生成换能器阵列定位”。对于换能器阵列的应用，首先使用电动剃刀去除患者头皮上的毛发，并用70%异丙醇擦拭头皮。接下来，从包装中取出换能器阵列。如果手术瘢痕位于预定的阵列位置，将四个阵列的位置顺时针或逆时针移动两厘米。首先放置最靠近手术部位的换能器阵列，并根据患者偏好将连接导线置于身体右侧或左侧。在导线连接器下方放置一小块纱布垫，以防止其摩擦头皮。根据预先确定的阵列布局方案，按顺时针或逆时钟方向安装下一个换能器阵列，随后以相同方向安装第三和第四个换能器阵列，同时保持导线连接位置一致。组装肿瘤治疗电场（TTFields）设备系统时，将四个黑白颜色编码的连接导线分别连接到连接盒上对应的白色或黑色端口，确保每个连接处均能听到明显的卡入声。肿瘤治疗电场设备系统由外接电源、锂离子电池组和电池充电器、换能器阵列、连接盒和连接线、电场发生器、设备和电池携带箱，以及便携式电池组成。该系统已获得美国食品药品监督管理局批准用于患者。若使用外接电源，请将其连接至墙壁电源插座。如果使用便携式电池，请将电池充电器连接至墙壁电源插座，并接通电源以对电池进行充电。电池充满电后，将便携式电池插入电场发生器中。将连接电缆插入发生器，确保连接器上的箭头朝上指向“DC-in”标签。然后，打开电场发生器上的电源按钮以启动设备，并接通发生器顶部的TTFields按钮。每三到四天，使用婴儿油去除皮肤上的粘合剂，并用双手施加缓慢且均匀的张力取下每个阵列。用温和的洗发水清洗头皮，检查是否有皮炎、糜烂、溃疡或感染，并根据需要涂抹抗菌软膏。以下是治疗计划软件设计的代表性个性化换能器阵列布局，用于指导阵列在患者身上的准确定位。肿瘤电场治疗（TTFields）通过引起细胞质出泡，干扰有丝分裂，导致中期板排列错位以及染色体的不对称分布。关于TTFields作用于有丝分裂细胞的一种假说模型认为，换能器阵列产生的电场会干扰septin蛋白的功能。不同类型组织的电导率、相对介电常数及其体积差异，会导致接受TTFields治疗的患者脑内电场强度和分布发生变化。因此，换能器阵列的放置位置可能会影响肿瘤区域内的电场强度。如下图所示，通过相邻的轴向、冠状和矢状切面图像，可预测个体患者大脑内电场强度的分布情况。通过局部使用皮质类固醇以及移动阵列（如图所示），可缓解头皮对阵列的敏感性。这些MRI图像来自一名56岁女性患者，该患者被诊断为IDH1突变型胶质母细胞瘤，在放疗和化疗后接受肿瘤治疗电场（TTFields）疗法，结果显示自初次诊断以来，疾病表型在48个月以上保持稳定。肿瘤治疗电场（Tumor Treating Fields）有望在多种癌症类型中得到广泛应用。未来的研究可能涉及联合疗法，以提高疗效，同时尽量减少副作用。

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科研

JoVE Journal

Cancer Research

癌症研究

肿瘤治疗胶质母细胞瘤的临床应用

从一名被诊断为复发性胶质母细胞瘤的人类患者开始，该肿瘤具有侵袭性，其特征是肿瘤细胞浸润到周围的瘤周区域。肿瘤周围区域保留着完整的血脑屏障（BBB），其中内皮细胞之间的紧密连接限制了药物的渗透。在头皮上做切口，于颅骨上开孔，并在 MRI...

利用激光诱导热疗增强复发性胶质母细胞瘤的药物递送

本视频展示了肿瘤治疗电场（TTFields）在人脑肿瘤模型中的应用。这种非侵入性技术将低强度交变电场直接传递至大脑，从而抑制细胞分裂并引发后续的细胞凋亡。...

肿瘤治疗电场在人脑肿瘤模型中的应用：一种向人脑递送交变电场以治疗脑肿瘤的非侵入性技术

本文介绍了一种用于治疗复发性胶质母细胞瘤的新方法。该治疗方法结合使用交替电场肿瘤治疗场（TTFields，简称TTF治疗）和贝伐珠单抗。贝伐珠单抗是一种靶向药物，目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为单药疗法使用。...

肿瘤电场治疗联合贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤

化疗和放疗作为标准治疗手段，具有淋巴清除和免疫调节作用，可被用于增强T细胞免疫治疗的抗肿瘤疗效。本文概述了一种生成针对EGFRvIII特异性的嵌合抗原受体（CAR）T细胞的方法，并介绍了在胶质母细胞瘤标准治疗背景下给予该细胞的实施方案。...

在胶质母细胞瘤标准治疗背景下用于过继性治疗的CAR T细胞的制备

本文介绍了一种简单的方法，用于分离和流式细胞术分析胶质瘤浸润的外周血单个核细胞，该方法可获得随时间变化的定量数据，反映进入早期脑肿瘤微环境的免疫细胞数量及其活化状态。...

胶质瘤浸润性外周血单个核细胞的分离与流式细胞术分析

肿瘤治疗电场（TTFields）是一种有效的抗肿瘤治疗方法，通过持续、无创地施加低强度、中频交变电场来实现。使用 TTFields 体外 应用系统将 TTFields...

利用肿瘤治疗电场（TTFields）确定癌细胞的最佳抑制频率

肿瘤细胞的原位颅内注射已广泛应用于癌症研究，以探讨脑肿瘤的生物学特性、进展过程、演化规律及治疗反应。本文介绍了肿瘤异种移植模型的荧光分子断层成像技术，该技术可实现临床前胶质母细胞瘤模型中肿瘤组织的实时活体成像与定量分析。...

荧光分子断层成像技术 在体 内 胶质母细胞瘤异种移植瘤的成像

本文介绍了一种在携带原位人源性原发性脑肿瘤的免疫缺陷小鼠中，制备并进行立体定向移植同种异体人淋巴细胞的实验方案。本研究为细胞免疫疗法经颅内递送的可行性和抗肿瘤疗效提供了概念验证。...

立体定向过继性移植细胞毒性免疫细胞至原位人源多形性胶质母细胞瘤异种移植小鼠模型

本研究描述了用于三维脑肿瘤模型的柔性叉指电极的开发，即 体外 培养 在卵内 模型，以及 体内...

用于胶质母细胞瘤脉冲电场治疗的柔性有机电子器件

本文介绍了一种详细描述如何实施声动力治疗的实验方案 体内 利用磁共振引导聚焦超声的小鼠胶质母细胞瘤模型...

使用便携式台式聚焦超声系统在小鼠模型中治疗多形性胶质母细胞瘤的声动力疗法

血脑屏障是胶质母细胞瘤治疗药物递送的重大障碍，而该疾病目前尚无治愈手段。本文报道了一种体内成像引导的氧化铁治疗性纳米平台，该平台凭借其尺寸可绕过这一生理屏障，并在肿瘤部位富集。...

纳米颗粒递送寡核苷酸载荷在多形性胶质母细胞瘤动物模型中的应用

了解肿瘤治疗电场疗法在胶质母细胞瘤中的临床应用，学习基于MRI测量放置换能器阵列的标准操作流程。该方法通过电场干扰肿瘤细胞有丝分裂，为成人最恶性原发性脑癌提供有效治疗手段。

肿瘤治疗电场疗法在胶质母细胞瘤中的临床应用

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