动态被试间功能连接揭示由连续任务或交流范式驱动的脑网络瞬时配置
2019年3月21日
该研究方法的目标是确定在呈现时间锁定刺激的功能磁共振成像记录过程中，功能连接在何时（时间维度）以及在哪些脑区之间（空间维度）发生显著的重组变化。
得益于我们的方法，可以确定并可视化不同受试者之间功能脑活动同步的时间点。本方法的主要优势在于能够以符合统计学原则的方式动态追踪受试者间功能脑响应的变化。我们的分析流程能够评估不同受试者功能信号之间的同步性。
然后可以在不同人群之间进行比较，例如健康对照组与患有自闭症和精神分裂症等疾病和障碍的人群。我们的方法可以为任何旨在动态追踪不同时间序列集合之间同步性的研究提供帮助。该方法也可应用于其他成像方式，例如脑电图。
该方法的可视化演示将帮助新用户理解该方法的各个处理步骤以及图形用户界面的功能。成像操作演示将由本研究中心首席MRI操作员Roberto Martuzzi进行。对于纳入分析的每位志愿者，需至少进行一次功能磁共振成像（fMRI）扫描，使受试志愿者接受特定时间记录范式的刺激；同时需进行一次静息态功能成像扫描，期间志愿者闭眼静卧于扫描仪内，并被明确指示不得入睡。
然后获取结构 MRI 图像数据。在 MATLAB 终端中输入 JOVE_GUI1，以打开第一个预处理图形用户界面窗口。接着点击“输入 fMRI 数据”，选择相应的真实空间对齐的功能图像数据，并在专用的可编辑文本窗口中输入数据的重复时间（单位为秒）。
单击“输入 T1 数据”并选择三个相应的概率性组织类型体积。单击“输入运动文件”并选择包含目标会话运动参数的文本文件。然后选择是否对数据进行去趋势化处理，以及应去除哪些协变量的影响。
为预处理数据，单击“预处理”按钮，并等待窗口中显示结果。通过修改选项并重新单击“预处理”按钮，可对数据进行不同方式的重新预处理。接下来，在 MATLAB 终端中输入 JOVE_GUI2 以打开第二个预处理图形用户界面窗口，然后单击“选择数据”以选定预处理后的数据文件。
单击“选择图谱”并选择代表用于分割的神经影像信息学技术倡议（Neuroimaging Informatics Technology Initiative，NIFTI）文件。单击“选择逆向变换场”并选择代表从蒙特利尔神经学研究所空间到原始空间的形变场的NIFTI文件。然后单击“选择fMRI体数据”并选择任意一个fMRI数据体。
在“擦除类型”列表中，选择在标记帧前后需要擦除的帧数，以输入与擦除相关的参数。在“擦除阈值”文本框中，输入以毫米为单位的逐帧位移阈值，当fMRI体积的位移超过该阈值时即应进行擦除。然后输入用于计算个体间功能相关性（ISFC）的滑动窗口大小W，单位为重复时间，并点击“绘图”按钮，以显示擦除和滤波步骤前后指示性图谱的时间过程。
对于滑动窗口ISFC计算，在MATLAB终端中输入JOVE_GUI3以打开第一个与ISFC相关的图形用户界面窗口，然后点击“加载数据”以选择所有适当的数据文件。选择是否对所选的会话片段进行相位随机化，并输入用于计算连接性测量的窗口大小（以重复时间为单位），以及连续窗口之间移动的步长大小（以重复时间为单位）。修改会话类型表格，使用从1开始递增的整数，标记出在相同实验条件下获取的已加载会话片段，以指明不同类型的片段。
在相应的可编辑文本窗口中，输入用于执行 ISFC 计算的自举折叠次数，以及每次 ISFC 计算折叠中应构成参考组的受试者数量。在时间参数部分，输入应分析的时间序列的哪一部分的具体设置，然后点击“绘图”以执行 ISFC 计算。随着自举折叠次数的逐步完成，显示结果将随时间逐步更新。
在 MATLAB 终端中输入 JOVE_GUI4，以打开第二个与 ISFC 相关的图形用户界面窗口。要选择与刺激相关的 ISFC 输出文件，请点击“加载 ISFC 数据”并选择相应的刺激相关 ISFC 输出文件。要选择零假设 ISFC 输出文件，请点击“加载零假设数据”，然后根据所使用的零假设数据生成方案，选择静息态 ISFC 文件或相位随机化的刺激相关 ISFC 输出文件。
然后点击“加载码本”并选择码本文件。在相应的可编辑文本窗口中，输入用于对ISFC时间过程进行阈值化以突出显著变化的α值（以百分比表示）。为了构建零分布，点击“绘图”以启动ISFC阈值化过程，在该过程中将汇总给定连接的所有可用的零假设ISFC测量值，随后根据所选的α值对与刺激相关的ISFC测量值进行阈值化处理。
为了在不同时间点可视化ISFC的空间模式，请拖动ISFC游程图下方的滑块。在这些代表性时段中，所评估的电影从第5秒持续至第353秒，随后是从第386秒到第678秒的静息态阶段。此外，每位受试者还单独采集了一次持续310秒的纯静息态会话数据。
在三种不同的代表性连接中，分别生成了窗口长度为 W 10 和 W 5 重复时间的 ISFC 时间过程，这些连接涉及一个介导反应抑制的脑区，以及分别参与运动物体预期、感觉协调或词语意义加工的另一个脑区。在 W 5 重复时间条件下噪声更大，并且在观看电影的时间过程中，连接一和连接二中观察到与时间锁定的 ISFC 变化。此处展示了相同三个连接中表现出具有统计学意义的时间锁定 ISFC 瞬态的受试者比例。
当时间窗长度较大时，瞬态数量更多，因为更稳健的ISFC测量有助于提取；当alpha值较大时，瞬态数量也更多，因为会检测到更多的假阳性。在这些代表性数据中，尤其是一段特定的电影片段参与了与运动物体相关的反应抑制，并驱动了广泛的ISFC变化。时间窗长度既不应过短以致无法获得稳健估计，也不应过长以致无法捕捉ISFC的动态变化。
应采用足够严格的 alpha 值以限制假阳性。ISFC 测量结果可聚类为全脑 ISFC 状态，用于特定时间特征的分析。显著的 ISFC 瞬变也可表示为反映信息流的图谱。
概述
本研究提出了一种利用功能磁共振成像（fMRI）在时间锁定刺激期间追踪功能连接动态变化的新方法。该方法有助于可视化和评估个体间的功能性脑反应，从而实现健康人群与患有自闭症和精神分裂症等疾病人群之间的比较。
关键研究组成部分
科学领域
- 神经科学
- 功能成像
- 连接性分析
背景
- 传统的fMRI数据分析方法可能无法有效捕捉动态连接性的变化。
- 功能连接性在不同受试者之间可能存在差异，从而影响神经影像数据的解释。
- 识别功能连接重组的关键时刻和脑区，对于理解脑功能至关重要。
研究目的
- 建立一种用于识别个体间同步功能性脑部相互作用的方法。
- 实现对这种同步性的可视化，以促进对神经机制的理解。
- 应用该方法比较健康个体与患有神经精神障碍个体之间的脑连接性。
使用的方法
- 采用功能磁共振成像（fMRI）会话，包括时间锁定范式和静息态下的扫描。
- 研究在 MATLAB 中进行预处理步骤，包括数据选择和运动伪影的剔除。
- 通过在定义的时间窗口内计算被试间功能相关性（ISFC），评估动态功能连接。
- 使用可视化演示和图形用户界面（GUI）工具以实现高效的数据处理与分析。
主要结果
- 该方法可实现对受试者间脑信号同步性的动态追踪，揭示连接性变化的关键时刻。
- 不同人群在相同刺激条件下表现出不同的功能连接模式。
- 示例表明，在不同实验条件下，ISFC时间进程存在差异。
结论
- 本研究展示了一种强大的技术，用于分析脑连接的时间与空间动态。
- 通过该方法获得的见解，有望加深我们对健康与疾病状态下神经同步机制的理解。
- 该方法在多种疾病的神经影像学研究中具有广泛的应用前景。
常见问题
行业重要性概述
该方法能够动态追踪被试间的功能连接，通过统计学上严谨的方法，将由刺激驱动的脑网络重构从自发波动中分离出来。通过捕捉个体间逐时刻的同步性，该方法通过降低基于连接性假设的机制风险，支持神经精神疾病研究中的靶点验证。比较健康人群与疾病人群的能力，增强了转化生物标志物发现及临床前模型匹配的预测可信度。
生物制药研发中的战略应用
早期发现与靶点验证
- 科学价值：通过将特定刺激线索与受试者间同步的脑连接变化关联，验证治疗假设。
- 操作价值：通过严格的阈值设定，识别出显著的受试者间功能相关性变化，实现生物学风险降低。
- 预测价值：通过识别与认知或行为范式相关的可重复性连接特征，支持项目组合的优先筛选。
筛选与检测方法开发
- 科学价值：通过生成可量化的受试者间功能相关时间序列，为下游工作流程准备经过验证的生物系统。
- 操作价值：通过滑动窗口分析和自助重采样折叠方法，实现检测标准化和可重复性，支持稳健的统计推断。
- 可扩展性：通过公开可用的分析流程和图形用户界面工具，突出展示筛选就绪性，支持跨实验室平台复用。
转化与临床前研究
- 转化连续性：通过比较健康对照组与自闭症和精神分裂症等疾病人群，探讨疾病的临床相关性。
- 机制性风险降低：通过捕捉连接性重组的时间动态特征和空间快照，描述从发现到临床前验证的连续过程。
- 基于风险评估的推进：将受试者间显著的功能相关性瞬态变化表示为反映信息流动的图谱，以支持决策制定。
流程与工作流整合
该方法适用于从假设验证到先导物鉴定的发现连续体，可在临床前投入之前，将动态连接性分析作为目标可信度的筛选手段。
- Discovery Biology：通过追踪由连续刺激或交流范式驱动的脑网络实时动态配置，阐明该方法如何支持假设检验。
- Screening：通过在可调节时间窗长度和步长的特定时间窗口内计算受试者间的功能相关性，描述检测的准备状态。
- Analytics：突出显示诸如受试者间功能相关性时间进程及经阈值化处理的显著变化等测量指标，以实现不同条件间的比较。
- Translational Research：通过可视化与特定刺激相关的连接模式，将该方法与临床前研究的连续性相衔接，有助于生物标志物的对齐。
- Enterprise Reuse：以基于MATLAB的图形用户界面工具和公开共享的分析流程为基础，将该方法构建为可跨团队标准化复用的技术能力。
运营与企业影响
- 科学价值：预测置信度、靶点验证、降低基于连接性假设的机制模糊性。
- 操作价值：跨成像会话的受试者间功能相关性分析的标准化、可重复性和可扩展性。
- 战略价值：在神经精神药物研发中实现更优的决策判断、资本使用效率以及降低后期生物学风险。
- 项目组合影响：基于可重复的、刺激锁定的大脑网络重组，进行风险调整后的优先排序和推进决策。
实施注意事项
- 需要具备fMRI预处理、基于MATLAB的图形用户界面操作以及被试间功能相关性分析的专业知识。
- 仪器需求包括功能性和结构性MRI数据采集，并可兼容脑电图（electroencephalography）设备。
- 跨团队标准化要求统一使用滑动窗口参数、重采样折数（bootstrapping folds）以及显著性检验的alpha阈值。
- 在不同模型系统间的适应性调整需考虑窗口长度和步长的设置，以平衡估计的稳健性与动态特征的捕捉能力。
- 实际应用中的局限性包括：每次重采样折中需要足够的被试数量，以及需谨慎选择零假设数据生成方案，以避免假阳性结果。
