Name: 脑状态依赖性脑刺激与实时脑脑图触发颅内磁刺激 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-08-20T14:00:00.000+00:00
Duration: 8 s
Description: 学习脑状态依赖性脑刺激技术，通过实时脑电图触发经颅磁刺激来研究人脑网络。该方法利用神经导航精确定位线圈，同步TMS脉冲与特定脑振荡相位，优化神经调控效果并揭示神经生理学机制。

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C.Z. 感谢图宾根大学医学院临床科学家项目的支持。U.Z. 感谢德国研究基金会（资助号 ZI 542/7-1）的支持。T.O.B. 感谢德国研究基金会（资助号 BE 6091/2-1）的支持。J.O.N. 感谢芬兰科学院（决策编号 294625 和 306845）的支持。作者感谢图宾根大学开放获取出版基金的支持。

以下部分所述的所有实验程序均经机构伦理委员会批准，符合《赫尔辛基宣言》的指导原则，所有参与者在入组研究前均签署了书面知情同意书。
1. 研究参与者
<ol>
	<li>受试者招募
	<ol>
		<li>根据预定义的纳入标准招募研究参与者。依据经颅磁刺激（TMS）安全指南21，筛查是否存在禁忌症，例如体内植入医疗设备（如心脏起搏器），或存在神经系统或精神疾病，以及是否使用作用于神经系统的药物。</li>
		<li>对于需要进行磁共振成像（MRI）的研究，应根据放射学安全标准22评估潜在受试者是否存在MRI禁忌症。进行功效分析，以确保研究样本量足以满足统计分析需求。</li>
		<li>可选地，预先筛选在所选脑电图（EEG）导联方式提取的信号中表现出显著目标振荡的受试者，以提高相位检测的准确性。 
		注意： 在本实验中，采用以C3为中心的拉普拉斯导联（C3相对于周围电极CP1、CP5、FC1和FC5的平均值&#160;）提取受试者静息且睁眼状态下的感觉运动µ节律。预先筛选在α频段（8–14 Hz）内具有单一峰值、且该峰值在源电流密度（CSD）功率谱中占总功率&#62;25%的受试者。该标准确保振荡幅度相对于背景噪声足够大（良好的信噪比[SNR]），从而使算法能够足够准确地估计触发信号的瞬时相位，并提高观察到显著兴奋性效应的可能性11,12,28,29,30。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>受试者信息
	<ol>
		<li>向受试者提供与研究相关的知情同意书，并提供纸质版的经颅磁刺激（TMS）和磁共振成像（MRI）安全筛查问卷。 
		注意： 这些文件及研究方案，以及个人数据（如问卷数据）和可识别的人类数据（如MRI数据）的使用，必须事先获得伦理委员会（机构审查委员会）的批准。</li>
		<li>要求受试者填写TMS和MRI安全筛查问卷。获取其参与研究及计划数据使用的书面知情同意。</li>
		<li>收集人口统计学数据。</li>
		<li>使用标准化量表（如爱丁堡利手量表）23评估受试者的利手情况。</li>
		<li>向受试者介绍实验装置和刺激流程。确保每位参与者熟悉TMS的感觉并能良好耐受。</li>
		<li>在TMS实验开始前，为每位受试者采集MRI图像。需要获取全脑解剖结构磁共振图像，包括头皮顶部和解剖标志（即双侧耳屏），这些将在本方案后续步骤中作为神经导航的基准点。</li>
		<li>根据研究方案的具体要求安排实验会话（例如，实验之间需考虑&#34;洗脱期&#34;）。 
		注意： 在多会话比较不同条件的研究方案中，理想情况下，受试者应在每周的相同时间与相同日期前来参与实验。</li>
		<li>指导受试者在预定实验会话前避免摄入酒精、尼古丁或咖啡因。受试者应在实验前一晚保持正常睡眠，且不应处于异常疲劳状态。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. 实验准备
<ol>
	<li>支持实时数据流的脑电图系统
	<ol>
		<li>使用与经颅磁刺激（TMS）兼容的脑电图（EEG）/肌电图（EMG）放大器，以处理TMS脉冲引起的电压尖峰。 
		注意： 放大器系统需要以恒定的低延迟提供原始数据流&#60;5 毫秒）以供实时处理器进行后续处理。本实验采用24位80通道生物信号放大器进行脑电图（EEG）和肌电图（EMG）记录。</li>
		<li>将 EEG/EMG 放大器系统设置为低通滤波（例如，截止频率为 0.16 Hz），并将生物信号数据从放大器前置级的采样率下采样至 5 kHz。</li>
		<li>确保放大器系统通过实时用户数据报协议（UDP）以 ≤1 毫秒的固定时间间隔，将包含相关通道的数据包定期发送至实时处理器。采用高采样频率（例如 5 kHz）以采集肌电（EMG）反应，并最大限度减少脑电图（EEG）数据的滤波延迟。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>兼容脑电图的经颅磁刺激设备
	<ol>
		<li>使用可由外部触发、具有固定且最小延迟，并能最大限度减少同步脑电图（EEG）记录中伪迹的经颅磁刺激（TMS）设备（例如，TMS线圈电缆引起的EEG线路噪声、脉冲后充电伪迹）。</li>
		<li>确保经颅磁刺激（TMS）刺激器（包括线圈及线圈电缆）与脑电图（EEG）记录系统之间的距离最大化，以减少电干扰（至少1 m）。在条件允许的情况下，关闭风扇、电机等电磁干扰源。此外，应合理布设和排列EEG和肌电图（EMG）记录导线，使常见干扰相互抵消。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>实时脑电图数据处理系统 
	注意： 实时脑电图数据流通过一个实时数字信号处理系统进行采集和分析，当满足预设条件时，该系统会触发经颅磁刺激（TMS）设备。此类系统由我们实验室自主开发。11 实施一种类似于Chen等人所采用的相位检测算法24 并包含以下步骤。
	<ol>
		<li>分析一段500毫秒长的滑动窗口数据（图1a），以估计目标脑振荡的瞬时相位，从而根据相位特异性触发TMS刺激器。</li>
		<li>对感兴趣频率范围内的信号进行带通滤波（例如，感觉运动µ-α节律的9至14 Hz）； 图1b）。可考虑将滤波器参数调整为目标振荡的个体峰值频率。</li>
		<li>移除任何因滤波边缘效应而失真的数据。注意，更强的滤波器虽然效果更显著，但其边缘效应也更大。</li>
		<li>使用自回归模型向前预测信号（Yule-Walker，阶数30）； 图1c).</li>
		<li>对所得数据窗口应用希尔伯特变换，得到解析信号，然后通过取相应时间点上复数的幅角来确定信号的瞬时相位。</li>
		<li>使用短时汉宁窗快速傅里叶变换（FFT），从数据的滑动时间窗中估算感兴趣频段（例如 9–14 Hz）内的脑电功率谱。</li>
		<li>当相位和功率均达到预设标准（例如负向波峰、最低功率阈值）时，通过实时系统生成数字输出（TTL）脉冲，以触发经颅磁刺激（TMS）设备。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>神经导航系统
	<ol>
		<li>为了监测线圈位置，并在单次及多次会话中实现准确且一致的经颅磁刺激（TMS）靶向定位，请使用神经导航系统。 
		注意： 使用立体红外相机系统精确地&#160;在三维空间中定位安装于受试者头部和刺激线圈上的反射性追踪器，可在完成校准和磁共振成像配准后，实现线圈相对于个体脑解剖结构的精确定位。对于单次实验研究，且仅计划分析经颅磁刺激（TMS）的肌电图（EMG）反应而不分析脑电图（EEG）反应时，使用标准脑模板代替个体化磁共振成像进行导航已足够。</li>
		<li>在每位受试者实验开始前，将个体结构磁共振成像数据导入导航系统软件中。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>实验控制计算机
	<ol>
		<li>使用一台实验控制计算机，该计算机连接至脑电图（EEG）系统、经颅磁刺激（TMS）设备、实时处理设备以及神经导航系统。 
		注意： 脑电图（EEG）软件用于控制脑电图放大器系统，设置参数，并启动和停止脑电图数据存档。经颅磁刺激（TMS）设备&#160;可通过遥控工具箱远程控制以调节刺激参数（强度、电流方向等）25.</li>
		<li>远程控制实时设备以设置所需的触发条件。 
		注意： 神经导航系统可进行远程控制，例如用于定位不同的线圈位置。</li>
		<li>将上述所有内容整合到一个实验控制脚本中，以实现对实验条件和控制流程的自动化。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>脑电图记录电极
	<ol>
		<li>确保备有符合经颅磁刺激（TMS）兼容要求、电极布局符合实验设计且尺寸不同的脑电图（EEG）记录帽。测量受试者的头围，并准备相应尺寸的记录帽。</li>
		<li>将脑电图准备所需的材料置于手边（例如，研磨凝胶、导电凝胶、带无菌钝头针头的注射器等）。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>肌电图记录电极
	<ol>
		<li>准备好表面肌电图电极、导线以及皮肤准备所需的材料。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
3. 进行实验
<ol>
	<li>初步准备
	<ol>
		<li>确保所需文件齐全（研究知情同意书已签署），且参与者自上一次实验以来未出现任何不良反应。</li>
		<li>让受试者以舒适的半躺姿势就座，以尽量减少实验过程中头部的移动。使用真空枕包裹颈部和头部下方，可在不引起额外肌肉紧张（例如颏托可能引起的紧张）的情况下支撑受试者的头部。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>脑电图与肌电图准备
	<ol>
		<li>将合适尺寸的脑电图帽戴在受试者头部，并正确调整帽的位置。避免下巴下方过紧，以减少可能污染脑电图信号的颅部和颈部肌肉活动26.</li>
		<li>在脑电图记录软件中注册受试者信息。</li>
		<li>根据实验室特定方案准备脑电图电极（例如，先涂抹磨砂凝胶，再涂抹导电凝胶）。</li>
		<li>检查脑电图电极阻抗是否低于 5 kΩ。</li>
		<li>为防止经颅磁刺激（TMS）线圈移动导致导电凝胶干燥或涂抹到邻近电极上，应用塑料薄膜包裹脑电图（EEG）帽。随后，在塑料薄膜上方佩戴网状帽以固定导线位置，减少脑电伪迹的变异性，并使用胶带加固，以提高多层结构的稳定性。</li>
		<li>在清洁并轻微磨砂处理皮肤后，将表面肌电图电极放置于目标肌肉上方（例如，采用肌腹-肌腱组合方式，对右侧拇短展肌进行双极记录）。 
		注意： 此处采用右手拇短展肌的双极记录，电极布局为肌腹-肌腱导联。肌电图电极的放置位置至关重要，因为表面电极通常会记录到下方多个肌肉的电活动。</li>
		<li>通过轻敲几个脑电电极以产生伪迹，验证头部上实际的脑电传感器与脑电系统记录的信号轨迹是否正确对应。作为合理性检查，确认当受试者闭眼时枕叶α波增强。</li>
		<li>目视检查正在进行的脑电图（EEG）和肌电图（EMG）信号，以识别伪迹（如工频干扰、肌电活动）或不良电极。</li>
		<li>确保受试者在整个实验过程中保持清醒并睁眼，以避免枕叶α振荡污染信号。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>神经导航的准备
	<ol>
		<li>用足够的胶带将反射式头部追踪器固定在受试者头部，以确保整个实验过程中装置的稳定性。</li>
		<li>使用指针工具将头部模型与相应的解剖标志点（如鼻根点、双侧耳甲根部、眼外眦）进行共配准。</li>
		<li>将线圈追踪器连接至刺激线圈，并对线圈进行校准。</li>
		<li>将指针置于头表不同位置，验证神经导航系统显示器上所示位置的准确性。</li>
		<li>精确定位用于与个体MRI共配准的EEG传感器位置。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>基线脑电图
	<ol>
		<li>向受试者演示典型的脑电图伪迹（例如吞咽、咀嚼、眨眼），并指导其在整个实验过程中尽量避免这些行为。同时，要求其避免咬紧牙关、打哈欠或说话。</li>
		<li>要求受试者睁眼注视一个固定点，并进行一段睁眼状态下的静息态脑电图短时记录。</li>
		<li>如有必要，可在执行任务期间记录额外的脑电活动，用于实时滤波的计算。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>寻找运动神经元 &#34;热点&#34; 静息运动阈值的测定
	<ol>
		<li>找到电机 &#34;热点&#34; 即刺激位置，指在哪个位置上方&#160;单脉冲TMS可在多次试验中引出形态良好且振幅相对稳定的MEP，同时在神经导航系统中保存相应的线圈位置（包括线圈方向和角度）。</li>
		<li>通过在运动皮层上施加单脉冲经颅磁刺激（TMS），逐步增加刺激强度，直至在超过50%的试验中诱发出的运动诱发电位（MEP）峰-峰振幅大于50 µV，以此确定静息运动阈值（RMT）21.</li>
		<li>如有条件，可使用基于序贯测试（PEST）的自动化脚本进行参数估计，例如采用最大似然策略27 该方法还可根据单次反应的观测变异性在线估算RMT的置信区间，通常需要约30次强度自适应变化的测试脉冲，以获得可靠的RMT估计值。</li>
		<li>如果这不是第一次实验，需将线圈位置与之前的位置进行比较，并将获得的静息运动阈值（RMT）与之前的RMT进行比较，以验证一致性。</li>
		<li>如有需要，可采用标准操作程序确定主动运动阈值（AMT）或1 mV峰-峰MEP波幅的刺激强度21.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>最终参与者准备
	<ol>
		<li>可选地，使用真空枕固定受试者的头部。</li>
		<li>可选地，通过耳塞输送掩蔽噪声（当计划分析经颅磁刺激诱发的脑电位时）。否则，为受试者提供耳塞和耳机以进行听力保护。</li>
		<li>可选地，使用机械臂将线圈固定在所需位置并进行校准。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>实验前数据质量验证
	<ol>
		<li>检查实时处理器是否正在接收来自脑电图（EEG）系统的数据。</li>
		<li>检查从目标脑电空间滤波器（例如，C3中心拉普拉斯导联）获得的信号是否存在明显伪迹。</li>
		<li>目视确认脑电图信号质量，检查是否存在不良电极、过度的工频干扰及肌电伪迹，并在实验过程中根据需要调整脑电系统软件的时间窗口和幅值缩放，以便持续进行视觉监测。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>主要实验环节
	<ol>
		<li>除非实验程序中通过远程控制调节刺激器强度，否则应手动将刺激强度设置为所需数值（例如，静息运动阈值的110%）。</li>
		<li>启动实验程序，以随机顺序在目标振荡的不同相位施加脉冲。</li>
		<li>实验过程中，需监测触发条件阈值（伪迹检测阈值、预神经支配阈值、最小功率等）。 
		注意： 刺激将在不规则的时间间隔触发，因为实时处理器正在等待触发条件的出现。然而，应设置条件使得大多数刺激在可预测的时间间隔内发生（例如，在上一次脉冲后 2-3 秒内），并避免过长的暂停（例如，在本例中） &#62;5 秒）的情况应予以避免，因为新奇性会导致更大的诱发反应。
		<ol>
			<li>或者，使用事后分层法剔除间隔过长的试验。</li>
		</ol>
		</li>
		<li>为了获得足够的统计功效以区分特定阶段的刺激效应，需采集足够数量的试验数据。 
		注意： 我们通常为每种条件选择80到120个交错的试验20.</li>
		<li>记录各次实验的开始和结束时间，并记录任何异常情况。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>

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C.Z. 和 P.C.G. 的部分经费来自德国联邦经济和能源部的 EXIST 科研转化资助项目（资助号：03EFJBW169）。C.Z. 还兼任非营利性医学创新基金会（Stiftung für Medizininnovationen，德国图宾根）的兼职员工；该基金会的一家子公司正在生产本文所使用的真实时间处理器（Medical Innovations Incubator GmbH，德国图宾根）。

基于脑状态的脑电触发经颅磁刺激（EEG-triggered TMS）是一种在后续脑刺激效应的有效性和一致性方面具有独特前景的新型方法8,9,31。该方法的主要优势在于，可特异性地针对功能相关的内源性脑状态触发经颅磁刺激（TMS）脉冲，从而诱导出变异性更小、持续时间更长的脑反应11。与非脑状态依赖的TMS相比，在人初级运动皮层（M1）感觉运动µ节律的负相位（即皮质脊髓兴奋性增强的状态，图2）进行实时脑电触发的重复性TMS，可显著增强类似长时程增强（LTP-like）的可塑性（表现为运动诱发电位MEP振幅的长期增加）11,20。除了科学研究价值之外，将实时脑电-TMS技术应用于前额叶背外侧皮层（DLPFC）等皮层区域，有望提升当前治疗性脑刺激方案的有效性。
在本研究中，我们介绍了实现实时 EEG-TMS 的方法学步骤。使用该方法进行实验的基本要求有两点：第一，使用支持 TMS 的 EEG 系统，并具备实时数字输出功能；第二，采用实时信号处理技术，结合相位检测算法24，通过空间滤波器（例如以 C3 为中心的拉普拉斯滤波器）从记录的 EEG 信号中提取目标脑节律（如感觉运动 µ 节律），并在预设条件（即目标脑节律的相位和功率）满足时触发刺激。该算法的性能与准确性在很大程度上依赖于 EEG 记录的信噪比（SNR）20。因此，本方案中的 EEG 准备步骤至关重要，需确保获得高信噪比，以实现 TMS 的精确触发；此外，若某些个体中目标振荡在 EEG 上表现不充分，则可能需要对受试者进行预先筛选。此外，建议使用线圈机械支撑臂和真空枕固定受试者的头部，以尽量减少因线圈对电极施加压力变化而引起的伪迹。
关于实时 EEG-TMS 方法在实验范式中的应用，所关注的脑节律选择可能有所不同。因此，建议调整滤波参数，以促进目标脑活动的识别。近年来，已提出多种空间滤波方法，用于最优提取功能相关的脑状态（例如，在通道空间中19、使用电流源密度13、使用局部空间滤波器11,28，以及使用个体化滤波器，如空间-频谱分解29）。然而，迄今为止，尚无明确的方法能够从头皮 EEG 信号（传感器空间）中提取真实的脑振荡相位（源空间）。未来有必要开展研究，评估头皮信号与源空间信号之间的一致性，以提高实时 EEG 算法的精确性。
在本方案中，我们重点关注8-14 Hz的躯体感觉运动μ节律，以演示该振荡瞬时相位对皮质脊髓兴奋性的影响，但其他振荡（如β、θ或极慢振荡）也可能发挥作用。原则上，该方法可用于靶向任何能够以足够信噪比分离出的振荡相位，包括多个叠加振荡（例如α波的负相周期与同时发生的γ波正相峰值）。
实时脑电图-经颅磁刺激（EEG-TMS）实验的一个主要局限在于，其对脑源的时空分辨率在很大程度上依赖于伪迹的出现情况以及刺激的一致性。因此，该实验方案的关键前提是对算法性能进行监控（即确保刺激仅在检测到神经活动而非伪迹活动时触发）。此外，使用神经导航技术对刺激线圈进行最佳且一致的定位（尤其是在涉及背外侧前额叶皮层（DLPFC）等刺激位点的实验范式中）有助于减少因线圈位置变化导致的反应变异性。还需注意的是，另一个局限是需要配备特定选择和配置的脑电图/肌电图（EEG/EMG）、经颅磁刺激（TMS）及实时处理设备，同时要求实验人员具备准备和实施此类实验的经验，以最大限度地减少可能掩盖即时脑状态效应的外部反应变异性来源。
综上所述，我们展示了一种用于开展实时脑电-经颅磁刺激（EEG-TMS）实验的标准方案，并提出了一种新方法，即利用感兴趣的内源性脑状态（即预先选定的目标内源性脑振荡的相位和功率）来触发脑刺激。未来采用实时EEG-TMS方法的进一步研究将有助于方法学的改进，并推动用于研究和调控人类脑网络的有效实验方案的建立。

经颅磁刺激（TMS）是一种成熟的非侵入性脑刺激方法&#160;，能够以高时空精度特异性调节正在进行的脑网络动态，并研究皮质-皮质和皮质-脊髓神经通路1。当刺激初级运动皮层（M1）时，神经反应可量化为运动诱发电位（MEPs）以及TMS诱发的脑电位。MEPs可通过靶肌肉的肌电图（EMG）记录，其幅值反映了刺激初级运动皮层时的皮质脊髓兴奋性2。
尽管非侵入性脑刺激作为一种科学研究工具，在健康受试者和患者中具有研究和调节脑网络的独特潜力，但经颅磁刺激（TMS）研究仍存在显著的试次间以及个体内和个体间反应变异3,4,5。具体而言，在研究皮质脊髓兴奋性和可塑性的TMS实验中，运动诱发电位（MEP）反应以及诱导的类似长时程增强（LTP）或长时程抑制（LTD）的可塑性均表现出高度的内在变异性，即使在刺激参数得到严格控制的情况下也是如此3,4。然而，来自动物研究的证据表明，所观察到的反应变异性并非源于&#34;随机噪声&#34;，而是与刺激时刻大脑状态的波动有关6。因此，通过将TMS与脑电图（EEG）结合，采用实时依赖于脑状态的刺激范式（即EEG触发的TMS），可利用瞬时波动的脑状态来优化刺激时机7,8,9,10。
多项研究已利用与经颅磁刺激（TMS）兼容的脑电图（EEG）系统，将正在进行的神经振荡的瞬时相位与神经元兴奋性关联起来11,12。现代脑电放大器能够处理TMS产生的强电磁伪迹，并且EEG与TMS联合使用的实验方案日益成熟13,14&#160;，同时已有较为完善的TMS相关脑电伪迹的回顾性去除方法15,16。虽然通过EEG评估的刺激前脑状态对TMS诱发反应的影响，可通过随机施加TMS刺激并在事后进行分类分析来评估17,18，但若需在预定义的脑状态下重复施加TMS，则必须依赖实时脑电触发的TMS技术11,19。
本文采用一种定制的毫秒级分辨率的脑电图（EEG）触发经颅磁刺激（TMS）系统，将TMS脉冲与持续脑振荡的预设相位同步，证明了与µ-α节律的正向EEG偏转相比，其负向EEG偏转对应更高的皮层兴奋性状态（导致更大的运动诱发电位（MEP）振幅）11。本论文中，我们介绍了一种用于实施实时EEG触发TMS方案以研究人类脑网络的方法8,11,12,20。

<table><tbody><tr><td>脑电图和肌电图记录系统</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>脑电图/肌电图放大器&amp;nbsp;</td><td>NeurOne with Real-time Digital Out, Bittium Biosignals Ltd., Finland</td><td></td><td></td></tr><tr><td>经颅磁刺激设备&amp;nbsp;</td><td>MAG &amp;amp; More Research 100, MAG &amp;amp; More GmbH, Munich, Germany</td><td></td><td></td></tr><tr><td>软件&amp;nbsp;</td><td>Mathworks Simulink Real-Time (Mathworks Ltd, USA)&amp;nbsp;</td><td></td><td></td></tr><tr><td>包含反光头部追踪器、定位指针工具和头部追踪器的立体红外摄像神经导航系统</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>连接脑电图系统、经颅磁刺激仪、实时设备和神经导航系统的实验控制计算机</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>脑电图电极、肌电图电极、注射器、磨砂膏和导电凝胶</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>塑料薄膜和胶带</td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

基于脑状态的脑刺激：实时脑电图触发的经颅磁刺激

Brain State-dependent Brain Stimulation with Real-time Electroencephalography-Triggered Transcranial Magnetic Stimulation

刺激对大脑的影响不仅取决于刺激参数，还取决于刺激发生时大脑活动的动态状态。脑电图（EEG）与经颅磁刺激（TMS）相结合，构建实时依赖脑状态的刺激系统，可用于研究脑活动动态、皮层兴奋性与可塑性诱导之间的关系。本文展示了一种新开发的方法，该方法利用实时数据分析系统，将脑刺激的时机与持续进行的脑电振荡相位同步。在人类运动皮层实施这种基于实时脑电触发的经颅磁刺激时，若将TMS与感觉运动区µ-α节律（8–14 Hz）在头皮表面呈现的脑电负向波峰同步，已观察到不同的皮质脊髓兴奋性和可塑性效应。该方法的应用表明，关于瞬时脑状态的实时信息可用于高效诱导神经可塑性。此外，该方法实现了个性化的脑电同步脑刺激，可能推动更有效的治疗性脑刺激方案的发展。

在人类初级运动皮层中应用实时脑电图（EEG）触发的经颅磁刺激（TMS），揭示了不同的皮质脊髓兴奋性和可塑性效应。根据上述方案，在随机顺序的三种触发条件下（正峰、负峰和随机相位），同步TMS与内源性感觉运动μ节律的持续脑电振荡相位，实施了实时EEG-TMS。采用拉普拉斯脑电蒙太奇方法，通过将C3脑电电极参考至四个周围电极（FC1、FC5、CP1和CP5）的平均值，提取感觉运动μ节律。图2a显示了在TMS脉冲前400 ms内，三种预定义条件下的平均刺激前EEG信号。从右手肌肉记录到的平均诱发运动诱发电位（MEP）如图2b所示。这些结果表明，与EEG μ节律的正向偏转相比，其负向偏转对应更高的皮层兴奋性状态（导致更大的MEP波幅），且所观察到的皮质脊髓兴奋性效应具有较低的试次间变异性，如图2c所示。
<img alt="脑电图数据分析，显示脑-机接口、实时系统、脑信号处理的示意图。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59711/59711fig1.jpg" data-altupdatedat="1788282455000" data-alt="图 1"> 
图 1：基于脑状态的脑电相位触发经颅磁刺激。 通过实时数字信号处理系统，逐样本采集位于左侧感觉运动皮层C3电极为中心的五通道拉普拉斯导联方式记录的头皮脑电原始数据。(a) 算法每2 ms对一段500 ms的滑动窗脑电数据进行处理。(b) 经带通滤波及边缘伪迹去除后的信号。(c) 基于自回归预测模型从前一段数据窗口计算得到的前向预测信号（红色轨迹）。在时间零点（“当前时刻”）的相位通过希尔伯特变换进行估计，频谱功率则由该数据窗口估算得出。当达到预设的相位和频谱振幅条件时，触发经颅磁刺激仪。在左侧初级运动皮层施加经颅磁刺激，可在右手肌肉中诱发出通过表面肌电图记录的运动诱发电位（MEPs）。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59711/59711fig1large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="运动诱发电位分析；a/b/c 图显示峰值数据；d 图显示不同条件下运动诱发电位的振幅。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/59711/59711fig2.jpg" data-altupdatedat="1788282455000" data-alt="图2"> 
图 2: 一名接受左侧M区实时EEG触发TMS的代表性受试者的数据1，靶向该过程的阶段 10 Hz 传感器运动 μ-节律 每次施加一百个刺激，按照三种相位触发条件（正峰、负峰和随机相位）分别结合恒定的最低10 Hz谱功率阈值条件，以随机顺序进行，刺激间间隔约为3秒。采用拉普拉斯脑电图导联方式提取感觉运动 µ-通过将EEG电极C3与周围四个电极（FC1、FC5、CP1和CP5）的平均值进行参照，来提取节律。a三种条件下TMS脉冲前400 ms的平均刺激前EEG信号。b) 记录右侧拇短展肌运动诱发电位（MEP）的平均肌电图（EMG）波形，每种条件各一图。c) 不同触发条件下各试验随时间变化的运动诱发电位（MEP）峰-峰振幅（单位：微伏）。请注意，负相位峰值条件下的 MEP 振幅最大，正相位峰值条件下最小，随机相位条件下介于两者之间。 (d各条件下的平均MEP振幅以均值±标准误的形式用误差线表示。需注意，图中所选参与者的效果尤为明显，仅为示意之用，该效应量不能代表组内平均情况。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/59711/59711fig2large.jpg" target="_blank">请点击此处以查看此图的放大版本。</a>

本文描述了实时脑电图触发的经颅磁刺激技术，用于研究和调控人类大脑网络。

刺激对大脑的影响不仅取决于刺激的参数，还取决于刺激发生时大脑活动的动态状态。

该方法结合脑电图（EEG）和经颅磁刺激（TMS），实现依赖于实时脑状态的脑刺激。该技术能够将TMS脉冲与持续进行的内源性脑振荡的特定相位同步。脑刺激是一种通过将单个TMS脉冲与特定的由EEG定义的脑状态同步来调节大脑的技术。刺激效果可以进一步优化。目前，标准经颅磁刺激（TMS）已用于治疗中风和抑郁症等神经及精神类疾病。与脑电图（EEG）同步的经颅磁刺激有望通过个性化的刺激方案提升治疗效果。我们还采用与脑电图同步的经颅磁刺激（TMS）技术，通过比较相同刺激在不同脑状态期间施加时所产生的效应，来研究人类大脑振荡的基本神经生理机制。这些效应可能较为微弱，容易被其他实验变异来源所掩盖。我们发现，采用较低的刺激强度最有利于观察感觉运动节律对皮质脊髓兴奋性的影响。为了进行闭环实验，通过头皮表面的脑电图（EEG）电位记录大脑活动，这些信号由EEG放大器进行数字化。信号随后传递至EEG主控单元，再传送到实时处理设备，该设备控制刺激器，从而在脑活动的测量与调控之间形成闭环。实时处理设备分析EEG振荡，并在满足预设触发条件时向经颅磁刺激（TMS）刺激器发送触发信号，使短暂的电流脉冲通过置于头部的TMS线圈。实验过程中，将使用神经导航设备监测线圈在头部的位置。将脑电图（EEG）系统的实时输出连接至实时设备的输入端，并将实时设备的输出连接至经颅磁刺激（TMS）刺激器的触发输入端。在系统中注册受试者，确保所选协议与EEG帽的布局一致，并将相关通道信号发送至实时输出。在控制实时设备的计算机上，加载用于控制实时设备的软件，并确保实时输入通道与脑电图（EEG）系统的配置相匹配。然后打开经颅磁刺激（TMS）刺激器，并将配置设置为外部触发。为了监测线圈位置，并在单次实验内及多次实验之间实现精确且一致的TMS定位，在为每位受试者开始实验之前，需先将个体的结构磁共振成像（MRI）数据导入导航系统软件中。然后将线圈定位器连接到刺激线圈上，并对线圈进行校准。系统准备就绪后，为受试者佩戴合适尺寸的脑电图（EEG）帽，并使用卷尺准确定位帽的位置。拨开头发使头皮暴露，使用研磨凝胶对头皮进行预处理。接下来，在电极上涂抹导电凝胶，并检查脑电图（EEG）电极的阻抗是否低于5千欧姆。用塑料薄膜覆盖EEG帽，并在塑料薄膜上方戴上网状帽，以固定电缆位置，减少脑电图伪迹的变异性。然后使用胶带加固多层结构以提高稳定性，并将反射性头部追踪器用胶带固定在受试者头部，确保整个实验过程中保持稳定。将表面肌电（EMG）电极贴附于清洁并打磨过的靶肌肉上，并目视检查持续的脑电（EEG）和肌电信号，以识别不良电极。保持双极肌电导线彼此靠近并贴近受试者身体，以减少电源干扰噪声的拾取。然后使用定位工具将头部模型与相应的解剖标志点进行共配准，并精确定位EEG传感器的位置，以实现后续对脑电活动个体源的估计。为了进行实时 EEG 同步 TMS 实验，首先确定 TMS 刺激运动皮层时能从手部肌肉引出最强运动反应的精确位置。然后在神经导航软件中标记该热点位置及线圈位置。接下来，使用真空枕固定受试者的头部，并通过机械臂将线圈固定在热点位置。为了确定阈值刺激强度，需逐步调整刺激强度，直至50%的经颅磁刺激（TMS）脉冲引发运动反应。此处刺激强度已设定为阈值强度的110%。为配置实时系统以整合多个脑电图（EEG）通道并提取特定振荡信号，可使用以C3电极为中心的五通道拉普拉斯空间滤波器来提取感觉运动节律。为了在该振荡的正峰或负峰处触发经颅磁刺激（TMS），每次试验前随机将相位触发条件设置为相位零（phase zero）或相位π（phase pi），然后启动实时设备，并设置序列每两秒循环重复一次。随后运行实验约10分钟，以采集足够数量的试验数据，用于区分特定相位刺激效应。实验过程中，将在神经导航系统上监测线圈位置，同时在脑电图（EEG）系统上监测脑电（EEG）和肌电（EMG）信号。每种条件下的原始数据、刺激前脑电图以及刺激后肌肉反应也会显示在脑电系统上。实时设备将进行空间滤波以定位目标脑区，并通过带通滤波分离出感兴趣的振荡信号，然后利用自回归前向预测和希尔伯特变换估计其瞬时振幅和相位。随后，该信号将与触发条件进行比较。如果达到功率阈值并满足相位条件，则触发刺激器。通过显示的在线运行平均值，可以在实验过程中估计相位定位的准确性以及相位对肌肉反应的影响。在这些图中，展示了三种预定义条件下TMS脉冲前400毫秒内的平均刺激前脑电（EEG）信号，以及从右手肌肉记录到的平均诱发运动诱发电位。综合这些结果表明，微节律的负向脑电图偏转对应于较高的皮层兴奋性状态，与正向脑电图偏转相比，可产生更大的运动诱发电位幅值，且所观察到的皮质脊髓兴奋性效应的被试间变异性较低。我们需要稳定且清晰的脑电图信号。关键在于受试者准备充分，保持放松、舒适，并能够静坐不动。这是一种即插即用、简便易行的方法，可用于研究大规模皮层连接状态在基于扰动的实验中是否具有因果效应。观察单一局部振荡仅是第一步。我们已利用该技术的发现证明，重复经颅磁刺激（repetitive TMS）可导致持续的感觉运动振荡出现负相峰值，并引发类似长时程增强的可塑性效应。TMS 是一种安全且无痛的手术。在易感人群中，极少数情况下可能出现癫痫发作，偶尔也可能发生轻度暂时性头痛。

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科研

JoVE Journal

Behavior

行为

脑状态依赖性脑刺激与实时脑脑图触发颅内磁刺激

来源：Stefanou, M., et.al. 基于脑状态的脑刺激结合实时脑电图触发经颅磁刺激。J. Vis. Exp.

实时脑电图触发的经颅磁刺激用于皮层兴奋性研究

来源：Lioumis, P. 等。背外侧前额叶皮层的经颅磁刺激联合脑电图记录。 J. Vis. Exp.

背外侧前额叶皮层的经颅磁刺激联合脑电图检测

来源：Shafi, M. M., et al. 一种基于多模态成像与刺激的评估癫痫患者脑连接相关兴奋性的方法。J. Vis. Exp.

使用经颅磁刺激联合脑电图评估大脑过度兴奋性

本文介绍了一种在功能性磁共振成像（fMRI）揭示的脑区激活引导下，同步采集经颅磁刺激（TMS）期间脑电图（EEG）数据并进行分析的方法。同时描述了TMS伪迹去除及事件相关电位提取的方法，以及实验范式设计和实验设置中的注意事项。...

从经功能性磁共振成像引导的经颅磁刺激期间记录的脑电图数据中提取视觉诱发电位

本文旨在介绍一种将经颅直流电刺激（tDCS）与质子磁共振波谱（1H-MRS）测量相结合的基本实验方案，以研究双侧刺激对初级运动皮层代谢的影响。...

利用磁共振波谱作为测量双侧经颅电刺激对初级运动皮层代谢影响的工具

经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性脑刺激技术。该技术已成功应用于基础研究和临床环境中，以调节人类大脑功能。本文介绍了tDCS与同步功能性磁共振成像（fMRI）联合实施的方法，用于探究tDCS效应的神经机制。...

经颅直流电刺激与同步功能磁共振成像

经颅磁刺激（TMS）是一种无创干扰神经信息处理并测量其对行为影响的技术。当TMS干扰某项任务时，表明所刺激的脑区对正常完成该任务是必需的，从而可系统地将脑区与认知功能关联起来。...

经颅磁刺激用于探究因果性脑-行为关系及其时间进程

经颅交流电刺激（tACS）是一种用于无创研究脑振荡的有前景的工具，但其效应尚未完全明确。本文介绍了一种安全且可靠的实验装置，可实现经颅交流电刺激与功能性磁共振成像的同步应用，有助于加深对脑部振荡功能及tACS效应的理解。...

同步经颅交流电刺激与功能磁共振成像

本文所述方案适用于采用皮层内兴奋性测试-重测设计范式的经颅磁刺激-脑电图（TMS-EEG）研究。该方案旨在获得可靠且可重复的皮层兴奋性测量指标，用于评估与神经精神疾病（如重度抑郁症）治疗中治疗干预相关的神经生理功能。...

背外侧前额叶皮层的经颅磁刺激联合脑电图记录

本文介绍了一种利用经颅磁刺激测量和增强功能特异性神经通路的新方法。这些先进的非侵入性脑刺激技术为理解脑与行为之间的关系以及开发治疗脑部疾病的新疗法提供了新的机遇。...

利用经颅磁刺激测量和调控人类运动系统中功能特异性神经通路

一种结合多种磁共振成像（MRI）数据模态指导下的个性化经颅磁刺激与脑电图（TMS-EEG）皮层网络定位的新方案。...

神经影像引导的经颅磁刺激–脑电图用于实时皮层网络定位

学习脑状态依赖性脑刺激技术，通过实时脑电图触发经颅磁刺激来研究人脑网络。该方法利用神经导航精确定位线圈，同步TMS脉冲与特定脑振荡相位，优化神经调控效果并揭示神经生理学机制。

基于脑状态的脑刺激：实时脑电图触发的经颅磁刺激

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