Name: 在内分泌干扰物计算水生毒理学的Silico建模方法:使用QSAR工具箱的基于软件的方法 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-08-28T14:00:00.000+00:00
Duration: 5 s
Description: 了解使用OECD QSAR工具箱计算评估内分泌干扰物对鱼类的急性生态毒性。该方法通过定量构效关系建模预测化学物质毒性，为水生毒理学研究提供可靠的计算机模拟筛选方案。

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本研究由国家科学研究院资助 &amp;#38; 技术（NST）基金，由韩国政府（MSIP）资助（编号：CAP-17-01-KIST Europe）以及项目11911。

1. 仪器设备
<ol>
	<li>软件：使用经济合作与发展组织（OECD）开发的 QSAR Toolbox 4.0 或更高版本（可从 &#60;https://qsartoolbox.org/download/? 免费下载）以及数据分析软件。</li>
	<li>计算机：运行 OECD QSAR Toolbox 所需配置为：(i) 系统类型：64 位，Windows 7 或更高版本；(ii) 处理器：I5 2.4 GHz 或更快的处理器，或性能相当的 AMD CPU；(iii) 安装内存 (RAM)：6 GB；(iv) 硬盘驱动器 (HDD)：20 GB 可用硬盘空间（OECD QSAR Toolbox 4.3 版本说明：&#60;https://qsartoolbox.org/file/2019/02/Toolbox-4.3-Release-Notes-1.pdf&#62;）。</li>
</ol>
2. 实验步骤
<ol>
	<li>OECD QSAR Toolbox 
	注意：QSAR Toolbox 从六个连续的流程模块开始运行 输入 并随后 分析、 数据， 类别定义， 数据缺口填补， 然后 报告t, 位于程序界面的顶部。
	<ol>
		<li>通过左键单击工具栏中的六个图标来浏览上述六个阶段。首先，查看各阶段 输入， 数据缺口填补， 和 报告 执行自动化工作流程“生态毒理学终点”及其结果记录所必需的步骤。</li>
		<li>快速浏览可选阶段 分析特征 和 数据 该 分析谱型 该阶段可初步了解目标物质的（生态）毒性潜力及其在环境中的归趋特性。可选 数据 该阶段可用于检索与目标物质相关的可用实验数据。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>输入
	<ol>
		<li>启动 QSAR Toolbox 后，用户将从 输入 默认情况下进入工具箱阶段。QSAR Toolbox 会自动创建一个名为“Document 1”的工作文件，该文件显示在程序界面左侧的阶段选项面板中。如需重命名文件，可右键单击该工作文件进行操作。</li>
		<li>点击 CAS# 在操作工具栏中点击按钮，在可用的文本框中输入目标物质的化学文摘服务（CAS）编号，然后点击 搜索。 该工具随后将进行搜索&#160;根据目标物质的CAS编号。</li>
		<li>如有需要，可在操作工具栏中选择其他可用的搜索选项，例如按物质名称或简化分子输入线性系统（SMILES）代码进行搜索。SMILES 可以以二维非立体化学或三维立体化学形式输入。点击 名称 或 结构， 分别。使用 结构 用于绘制目标物质的工具。</li>
		<li>搜索工具通过弹出窗口中的数据库记录显示搜索结果。选择报告“高”CAS-SMILES关系的记录（CS 关系 字段），如果目标物质检索到多条记录，可通过勾选记录左侧的复选框来实现。点击 好的. 
		注意：只有在检索到的记录包含SMILES码时，才能继续进行后续操作，因为SMILES码（二维非立体化学结构形式）是计算的基础。</li>
		<li>批量模式：若要对多个目标物质进行计算机模拟检测，可在文本编辑器中编写一个简单的物质列表，其中每个CAS编号单独占一行（补充图 S3将文本文件保存在计算机上，文件名应恰当，并以 .txt 为扩展名。</li>
		<li>批处理模式：单击 数据 然后，转到 数据库 在程序界面左侧的阶段选项面板中。确保所列出的数据库位于 生态毒理学信息 被检查.</li>
		<li>批处理模式：单击 输入。 选择 查询 从操作工具栏中选择。通过点击确认步骤 2.2.6 中设置的参数 是 在对话窗口中。</li>
		<li>批量模式：选择 CAS 表。通过上传保存为文本文件的物质列表 加载列表 从您的计算机。</li>
		<li>批处理模式：有两种 添加 可用按钮；点击 添加 弹出菜单底部的按钮，然后单击 执行。 QSAR Toolbox 将显示已检索到的用于搜索的物质数量的相关信息。 
		注意：加载列表中的某些物质可能无法被搜索工具找到，或一个CAS编号可能对应多个条目。无法从检索到的物质集合中删除物质。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>分析谱型 
	注意：以下部分为可选内容。若无需执行，请跳至第2.5节。
	<ol>
		<li>单击工具箱阶段按钮 分析表征 前往 分析方法 在程序界面左侧的阶段选项面板中。</li>
		<li>点击 取消全选 检查列出的所有分析工具 预定义 以及与水生毒性相关的条目 终点特异性 例如“基于Verhaar方法（经修改）的急性水生毒性分类”。</li>
		<li>完成选择后，点击 应用 操作工具栏中的按钮。 
		注意：QSAR Toolbox 会针对一组分析工具（profiler）提供建议。在选择时，合适的工具以绿色（suitable）标示，合理的工具以橙色（plausible）标示 选项 &#62; 按以下分类： &#62; 数据矩阵中选定的终点 在左上角 分析方法单击目标终点旁边的数据矩阵字段。&#160;可用的终点在阶段选项面板旁的终点树中列出。该分析器 物质类型 将指示目标物质是否为“离散化学品”。相关信息显示在扩展的终点树“Profile”、“Predefined”和“Substance type”中。只有当目标物质为离散化学品时，自动化工作流程才能成功运行。“Verhaar法对急性水生毒性的分类（经修改）”可为目标物质的急性水生毒性机制提供初步估算19,20信息显示在扩展的终点树中，包括“概况”、“终点特异性”以及“Verhaar法（经修改）的急性水生毒性分类”。共有五类：（第1类）惰性化学品（基础毒性）；（第2类）较不惰性的化学品；（第3类）反应性化学品；（第4类）特异性作用化学品；以及（第5类）无法分类的化学品。</li>
		<li>右键单击 参数 如有需要，可在终点树中运行 QSAR Toolbox 提供的整合二维与三维 QSAR 模型。点击 计算/提取所有化学品的全部参数 在弹出菜单中。</li>
		<li>2D 和 3D QSAR 模型汇编于 参数 提供数值结果。对于定性信息，请使用“构型分析方法”（参见步骤 2.3.1）。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>数据 
	注：本节为可选内容。如无需使用，请跳至第2.5节。
	<ol>
		<li>单击工具箱阶段按钮 数据 然后，点击 收集 从“操作”工具栏中。</li>
		<li>选择 所有终点 收集所有实验数据，然后 选择 收集特定终点的实验数据。例如，如果用户关注的是水生毒性，则点击 选择 &#62; 生态毒理学信息 &#62; 水生毒性 &#62; 好的。 
		注意：选择收集所有终点的实验数据可能会导致处理时间延长。用户可根据特定目的调整终点树的层级结构，这将改变数据的显示方式。</li>
		<li>如有需要，可右键单击终点树区域中感兴趣的终点。选择 设置树状层级 在弹出菜单中。使用可用的术语和箭头以 preferred 方式组织终点树，然后单击 好的。</li>
		<li>如有需要，可将收集的数据导出为 Excel 文件。右键单击感兴趣的终点指标并选择 导出数据矩阵 在弹出菜单中。</li>
		<li>“矩阵导出”向导窗口打开，可将其他终点添加到导出列表中。完成选择后，单击 导出， 并将文件保存到计算机上。 
		注意：无法从所有数据库导出数据。例如，从“ECHA CHEM”数据库检索到的数据无法保存。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>数据缺口填补
	<ol>
		<li>单击工具箱阶段按钮 数据空缺填补 然后，单击 自动化的 在“操作”工具栏中。</li>
		<li>选择 生态毒理学终点 &#62; 鱼类，半数致死浓度 96小时时的致死浓度（50%） Pimephales promelas （死亡率）。点击 好的。 “工作流控制器”将出现，处理过程可能需要几分钟时间，尤其是在批处理模式下。 
		注意：QSAR Toolbox 在搜索具有可用实验数据以用于预测的合适物质时，会自动应用一组预定义的分析器。实验数据［例如，96 h LC50 效应浓度］50 (P. promelas）或 96 小时 EC50 (P. promelas，死亡率）] 用于通过线性近似法或最近邻法对目标物质进行预测。需注意，线性近似法和最近邻法分别称为趋势分析（标记为“T”）和交叉读取（标记为“R”）。</li>
		<li>如果预测成功执行，用户将收到一条消息。点击 好的 并单击以关闭工作流控制器，显示“工作流已完成” x 在右上角。</li>
		<li>批处理模式：启动自动工作流程后，系统将提示用户指定要执行该流程的物质范围。在对话窗口中，点击确认以接受默认选中的全部物质范围 好的。</li>
		<li>批处理模式：用户不会收到消息提示预测是否成功运行。批处理结束时，点击“完成工作流程”以关闭工作流程控制器 x 在右上角。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>报告
	<ol>
		<li>如果预测成功执行，请点击工具箱阶段按钮 报告。 
		注意：无法以批处理模式生成报告。</li>
		<li>向下滚动，找到位于“96-h”终点旁黄色高亮行中的矩阵字段内的预测值。该预测值标有“T”或“R”。通过单击左键激活此特定的数据矩阵字段。</li>
		<li>点击 预测 在“操作”工具栏中。在弹出的向导中自定义报告内容和外观。提供三种类型的报告：（i）预测报告，（ii）类别报告，（iii）数据矩阵报告。</li>
		<li>向导允许用户填写作者姓名和联系方式。撰写一段简短摘要，提供机制解释的详细说明，或论证预测充分性的依据。</li>
		<li>如需，可包含与执行预测相关的附加信息。附加信息的详细程度由用户自行决定。</li>
		<li>点击向导继续操作 下一步。 最后，单击 生成报告 将预测报告和分类报告保存为PDF文件，并将数据矩阵保存为Excel电子表格至计算机中。</li>
		<li>在经合组织（OECD）QSAR Toolbox v.4 应用手册中查找有关 QSAR Toolbox 功能及自动化工作流程的更多详细信息（键盘上的 F1 帮助）。Dimitrov 等人描述了自动化工作流程背后算法及相关原理的详细内容。8 和 Yordanova 等人9.</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
3. 应用
<ol>
	<li>若在环境风险评估中使用预测效应浓度（即P. promelas的96小时LC50），应采用95%置信区间的下限值。该数据可在保存的预测报告（PDF）第一页的“预测摘要”部分找到，格式为：“预测值：&#60;均值&#62;（从&#60;下限&#62;到&#60;上限&#62;）”。 
	注意：此处提供的说明基于本研究中报告的一组目标物质的预测数据与实验数据比较结果。选择95%置信区间的下限值可提高预测效应浓度不低估物质实际毒性的可能性（见代表性结果）。因此，采用95%置信区间下限的预测有效浓度将为风险评估提供更安全的依据。</li>
</ol>

<ol><li>Najarian, K., Najarian, S., Gharibzadeh, S., Eichelberger, C. N. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aNajarian%2C+K+%22Systems+Biology+and+Bioinformatics%3A+A+Computational+Approach%22">Systems Biology and Bioinformatics: A Computational Approach</a>. , CRC Press. Boca Raton, FL, USA. (2009).</li>
<li>Fujita, T., Iwasa, J., Hansch, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+new+substituent+constant%2C+%CF%80%2C+derived+from+partition+coefficient%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">A new substituent constant, π, derived from partition coefficient.</a> Journal of the American Chemical Society. 86, 5175-5180 (1964).</li>
<li>Roy, K., Kar, S., Das, R. N. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aRoy%2C+K+%22Understanding+the+Basics+of+QSAR+for+Applications+in+Pharmaceutical+Sciences+and+Risk+Assessment%22">Understanding the Basics of QSAR for Applications in Pharmaceutical Sciences and Risk Assessment</a>. , Academic Press. Cambridge, MA, USA. (2015).</li>
<li>Raies, A. B., Bajic, V. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((In+silico+toxicology%3A+computational+methods+for+the+prediction+of+chemical+toxicity%5BTitle%5D)+AND+%22WIREs+Computational+Molecular+Science%22%5BJournal%5D)">In silico toxicology: computational methods for the prediction of chemical toxicity.</a> WIREs Computational Molecular Science. 6, 147-172 (2016).</li>
<li>Hayes, T. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Welcome+to+the+revolution%3A+integrative+biology+and+assessing+the+impact+of+endocrine+disruptors+on+environmental+and+public+health%5BTitle%5D)+AND+%22Integrative+Compuational+Biology%22%5BJournal%5D)">Welcome to the revolution: integrative biology and assessing the impact of endocrine disruptors on environmental and public health.</a> Integrative Compuational Biology. 45, 321-329 (2005).</li>
<li>Schug, T. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Minireview%3A+endocrine+disruptors%3A+past+lessons+and+future+directions%5BTitle%5D)+AND+%22Molecular+Endocrinology%22%5BJournal%5D)">Minireview: endocrine disruptors: past lessons and future directions.</a> Molecular Endocrinology. 30, 833-847 (2016).</li>
<li>Devillers, J., Marchand-Geneste, N., Carpy, A., Porcher, J. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((SAR+and+QSAR+modeling+of+endocrine+disruptors%5BTitle%5D)+AND+%22SAR+QSAR+Environmental+Research%22%5BJournal%5D)">SAR and QSAR modeling of endocrine disruptors.</a> SAR QSAR Environmental Research. 17, 393-412 (2006).</li>
<li>Dimitrov, S. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((QSAR+Toolbox+-+workflow+and+major+functionalities%5BTitle%5D)+AND+%22SAR+QSAR+Environmental+Research%22%5BJournal%5D)">QSAR Toolbox - workflow and major functionalities.</a> SAR QSAR Environmental Research. 27, 203-219 (2016).</li>
<li>Yordanova, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Automated+and+standardized+workflows+in+the+OECD+QSAR+Toolbox%5BTitle%5D)+AND+%22Computational+Toxicology%22%5BJournal%5D)">Automated and standardized workflows in the OECD QSAR Toolbox.</a> Computational Toxicology. 10, 89-104 (2019).</li>
<li>Mombelli, E., Devillers, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Evaluation+of+the+OECD+%28Q%29SAR+Application+Toolbox+and+Toxtree+for+predicting+and+profiling+the+carcinogenic+potential+of+chemicals%5BTitle%5D)+AND+%22SAR+QSAR+Environmental+Research%22%5BJournal%5D)">Evaluation of the OECD (Q)SAR Application Toolbox and Toxtree for predicting and profiling the carcinogenic potential of chemicals.</a> SAR QSAR Environmental Research. 21, 731-752 (2010).</li>
<li>Devillers, J., Mombelli, E., Samsera, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Structural+alerts+for+estimating+the+carcinogenicity+of+pesticides+and+biocides%5BTitle%5D)+AND+%22SAR+QSAR+Environmental+Research%22%5BJournal%5D)">Structural alerts for estimating the carcinogenicity of pesticides and biocides.</a> SAR QSAR Environmental Research. 22, 89-106 (2011).</li>
<li>Li, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Identifying+unknown+by-products+in+drinking+water+using+comprehensive+two-dimensional+gas+chromatography-quadrupole+mass+spectrometry+and+in+silico+toxicity+assessment%5BTitle%5D)+AND+%22Chemosphere%22%5BJournal%5D)">Identifying unknown by-products in drinking water using comprehensive two-dimensional gas chromatography-quadrupole mass spectrometry and in silico toxicity assessment.</a> Chemosphere. 163, 535-543 (2016).</li>
<li>Devillers, J., Mombelli, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Evaluation+of+the+OECD+QSAR+Application+Toolbox+and+Toxtree+for+estimating+the+mutagenicity+of+chemicals.+Part+1.+Aromatic+amines%5BTitle%5D)+AND+%22SAR+QSAR+Environmental+Research%22%5BJournal%5D)">Evaluation of the OECD QSAR Application Toolbox and Toxtree for estimating the mutagenicity of chemicals. Part 1. Aromatic amines.</a> SAR QSAR Environmental Research. 21, 753-769 (2010).</li>
<li>Devillers, J., Mombelli, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Evaluation+of+the+OECD+QSAR+Application+Toolbox+and+Toxtree+for+estimating+the+mutagenicity+of+chemicals.+Part+2.+%CE%B1-%CE%B2+unsaturated+aliphatic+aldehydes%5BTitle%5D)+AND+%22SAR+QSAR+Environmental+Research%22%5BJournal%5D)">Evaluation of the OECD QSAR Application Toolbox and Toxtree for estimating the mutagenicity of chemicals. Part 2. α-β unsaturated aliphatic aldehydes.</a> SAR QSAR Environmental Research. 21, 771-783 (2010).</li>
<li>Kulkarni, S. A., Barton-Maclaren, T. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Performance+of+%28Q%29SAR+models+for+predicting+Ames+mutagenicity+of+aryl+azo+and+benzidine+based+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Environmental+Science+and+Health+Part+C+Environmental+Carcinogenesis+%26+Ecotoxicology+Reviews%22%5BJournal%5D)">Performance of (Q)SAR models for predicting Ames mutagenicity of aryl azo and benzidine based compounds.</a> Journal of Environmental Science and Health Part C Environmental Carcinogenesis & Ecotoxicology Reviews. 32, 46-82 (2014).</li>
<li>Craig, E. A., Wang, N. C., Zhao, Q. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Using+quantitative+structure-activity+relationship+modeling+to+quantitatively+predict+the+developmental+toxicity+of+halogenated+azole+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Applied+Toxicology%22%5BJournal%5D)">Using quantitative structure-activity relationship modeling to quantitatively predict the developmental toxicity of halogenated azole compounds.</a> Journal of Applied Toxicology. 34, 787-794 (2014).</li>
<li>Tebby, C., Mombelli, E., Pandard, P., Péry, A. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Exploring+an+ecotoxicity+database+with+the+OECD+%28Q%29SAR+Toolbox+and+DRAGON+descriptors+in+order+to+prioritise+testing+on+algae%2C+daphnids%2C+and+fish%5BTitle%5D)+AND+%22Science+of+the+Total+Environment%22%5BJournal%5D)">Exploring an ecotoxicity database with the OECD (Q)SAR Toolbox and DRAGON descriptors in order to prioritise testing on algae, daphnids, and fish.</a> Science of the Total Environment. 409, 3334-3343 (2011).</li>
<li>Mombelli, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Evaluation+of+the+OECD+%28Q%29SAR+Application+Toolbox+for+the+profiling+of+estrogen+receptor+binding+affinities%5BTitle%5D)+AND+%22SAR+QSAR+Environmental+Research%22%5BJournal%5D)">Evaluation of the OECD (Q)SAR Application Toolbox for the profiling of estrogen receptor binding affinities.</a> SAR QSAR Environmental Research. 23, 37-57 (2012).</li>
<li>Verhaar, H. J. M., van Leeuwen, C. J., Hermens, J. L. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Classifying+environmental+pollutants.+1%3A+structure-activity+relationships+for+prediction+of+aquatic+toxicology%5BTitle%5D)+AND+%22Chemosphere%22%5BJournal%5D)">Classifying environmental pollutants. 1: structure-activity relationships for prediction of aquatic toxicology.</a> Chemosphere. 25, 471-491 (1992).</li>
<li>Enoch, S. J., Hewitt, M., Cronin, M. T. D., Azam, S., Madden, J. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Classification+of+chemicals+according+to+mechanism+of+aquatic+toxicity%3A+an+evaluation+of+the+implementation+of+the+Verhaar+scheme+in+Toxtree%5BTitle%5D)+AND+%22Chemosphere%22%5BJournal%5D)">Classification of chemicals according to mechanism of aquatic toxicity: an evaluation of the implementation of the Verhaar scheme in Toxtree.</a> Chemosphere. 73, 243-248 (2008).</li>
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作者无任何利益冲突需要披露。

本文展示了经济合作与发展组织（OECD）QSAR Toolbox 作为生态毒理学分析软件在研究内分泌干扰物对水生脊椎动物不良影响方面的多功能性。此外，还演示了一种简单且标准的协议，用于预测74种代表性内分泌干扰物（EDs）对鱼类物种的急性毒性（96小时LC50）（表1）。该预测通过应用QSAR Toolbox中内置的类别构建、数据空缺填补和雌激素受体（ER）谱型分析模块实现（图1， 图2）。
如补充图S1所示，log10LC50与log10KOW之间具有负斜率的线性相关性，长期以来被视为QSAR分析中的一种标准定量关系25，即某种化学物质的疏水性越强，其毒性越高。通过简单计算可知，包含公式S1和公式S2（补充信息）在内的通用数学关系，是由以下幂函数转换而来的表达式26：
<img alt="平衡方程：log(LC50) = a' - b·log(Kow)，数学分析公式。" src="/files/ftp_upload/60054/60054equ01.jpg" data-altupdatedat="1762258740000" data-alt="Equation 1">
<img alt="毒理学研究中的LC&lt;sub&gt;50&lt;/sub&gt;方程，显示数学模型参数和对数。" src="/files/ftp_upload/60054/60054equ02.jpg" data-altupdatedat="1762258740000" data-alt="方程 2">
根据（公式2）的图示，通过调整参数a和b，可能可以表征KOW26的中间范围，其中疏水性（或亲水性）的一定变化不会显著改变急性毒性的终点。
如图3和图4所示，针对LC50的计算预测结果与实验观测结果之间的比较分析，已在多种水生毒物的QSAR研究中广泛报道，包括工业用非离子表面活性剂27、三唑类杀菌剂28以及农药代谢产物21。此类回顾性验证可提供信息，用以评估特定QSAR工具在与实验结果进行比较时所能达到的性能范围。在本项关于鱼类急性毒性的研究中，QSAR Toolbox被证实对所有鱼类以及单一物种Pimephales promelas中超过90%的受试内分泌干扰物（EDs）均能提供具有保护性的预测结果。
还需进一步确认图3和图4中的三种异常化学物质，它们的预测LC50值分别在平均值和最小值上均较高。首先，3',5,7-三羟基-4',6-二甲氧基异黄酮是一种黄酮类化合物（更具体地说，属于异黄酮），通常被认为安全性较高，并用于草本药物中；然而，它仍存在与雌激素相关的担忧29，可能通过解偶联氧化磷酸化作用引起急性毒性30。其次，1,4-苯二酚（又称对苯二酚）是一种酚类化合物，可在鱼类中引发非特异性和细胞毒性的免疫反应31。最后，4-己基苯酚已被证实具有足够的雌激素活性，可被归类为内分泌干扰物（ED）32。已有充分研究表明，对苯二酚急性毒性的主要原因在于其氧化还原（redox）循环过程：对苯二酚被氧化为苯醌，随后又被还原为半醌或对苯二酚，该过程反复进行，消耗辅因子并产生活性氧物种33。其余两种化学物质可能需要通过分子对接等方法进行更深入的研究，以揭示其在急性生态毒性中的作用机制，例如Panche等人所采用的方法34，而这些方法无法由QSAR Toolbox涵盖。
EDs 主要通过与类固醇受体（如雌激素受体和雄激素受体）发生理化相互作用来干扰内分泌系统，这在 QSAR 建模研究中具有重要意义35。鉴于此，QSAR Toolbox 能够仅基于化学物质分子结构的二维描述符，便捷、快速地对其雌激素受体（ER）结合亲和力进行分类，在这方面具有较强的可靠性。当将该 ER 分析系统应用于我们的 EDs 列表时，未发现 ER 结合亲和力与疏水性之间存在明显相关性（补充图 S2）。这一结果可能是因为类固醇-受体复合物的形成并非单纯由疏水键合作用直接导致，而是需要伴随受体活性位点结构的构象变化36。此外，受体结合也可能由氢键作用和 π-堆积作用引起。
此外，即使分子的疏水性以及氢键受体-供体数量保持不变，各个化学基团在分子上的位置也可能影响受体结合。其次，随着雌激素受体（ER）结合亲和力的增加，ER分析工具在预测值与实验测得的LC50平均值之间呈现出相反的趋势（图5）。这可能是因为在急性毒性试验中，亲代生物的致死效应通常并非由ER结合引起，大多数情况下是由于麻醉作用，而对于对苯二酚而言，则可能是由于氧化还原循环所致。例如，需要对更大范围的内分泌干扰物（EDs）开展更深入的分析，包括慢性毒性研究，以明确当前版本QSAR Toolbox的预测局限性。
这项初步研究也可能具有公共卫生意义，因为类固醇（雄激素、雌激素、孕激素和皮质类固醇）及其受体在脊椎动物中表现出相似甚至相同的高分子结构5。这类类似的内分泌信号系统在内分泌干扰物（EDs）的关键事件中可能通过共同的机制发挥作用5。然而，仍需要更多补充性方法来阐明这一广泛而复杂的领域［例如，通过进行吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的计算建模和/或不良结局通路（AOP）分析］38。此外，由于科学界和公众对EDs不良影响的大多数关注都与其慢性毒性相关，因此有必要改进QSAR Toolbox中的数据库和算法，并为EDs生成可靠的长期生态毒性预测结果。
本文展示了利用QSAR Toolbox比较生态毒理学LC50 鱼类的 log 值10KKow 内分泌干扰物（EDs）的数值。在整个方案中，这两个参数之间呈现出较弱的相关性，这与以往的研究结果一致（例如，Kim et al.39）表明log10KKow 不是水生生物LC50的良好直接预测指标50尽管存在这一局限性，本方案仍提供了一个通用的综述或“简例”，用于说明如何针对特定目的使用该仪表盘，因为利用QSAR Toolbox研究LC50与Kow之间的相关性是一种有效的应用方式。50 （或雌激素受体结合亲和力）与log10KKow, 或作为快速急性生态毒性筛选的工具。然而，需要注意的是：（1）阐明雌激素受体结合与慢性毒性（而非急性毒性，即致死性）之间的关联更具相关性，以便发现更明确的相关性；（2）雄激素受体与雌激素受体共同在生殖毒性中发挥关键作用。因此，未来版本的QSAR Toolbox有必要针对上述两点改进其预测功能。

信息学与计算技术的新发展为生物科学提供了具有高精度和可靠性的定量方法1。特别是，分子分类学和性质分类中所使用的算法已发展出定量构效关系（QSAR）模型2。这些模型能够自动关联特定化学数据库中化合物的化学结构与其生物活性，并根据其药理或毒理作用，对大量化学底物进行快速的计算机筛选3。QSAR 工具可根据目标化合物的分子描述符特征向量（即理化参数）生成预测性毒性谱，从而数值化地建立分类终点4。通常，每个定量终点以二维散点图形式展示，相对于描述符数值的变化进行呈现。随后通过（多重）线性回归分析建立 QSAR 模型。当一个数据集被充分用于构建 QSAR 模型（称为训练集）后，该模型将通过预测未包含在训练集中的另一组化学品的终点（称为测试集）进行统计验证。此后，该模型可用于预测未经实验测试化合物的生物活性3。
在众多有害化学物质中，内分泌干扰物（EDs）因其可能干扰哺乳动物、两栖动物和鱼类体内多种激素相关代谢过程而受到特别关注5,6。已知EDs可通过阻断或改变正常的激素通路，或激活异常的激素合成/降解信号，引发包括癌症和畸形在内的一系列不良效应。因此，这些模拟激素的化学物质会扰乱内分泌系统，阻碍野生动物种群的生物发育和繁殖。特别是，EDs的生态毒理学效应已在水生脊椎动物中得到广泛研究，因其激素受体结构与包括人类在内的哺乳动物几乎相同。由于所有激素作用均在体内低剂量条件下发生，利用快速的计算机模拟筛选来预测ED候选物的潜在毒性，对公共健康和环境健康至关重要。
基于内分泌干扰物（EDs）毒理学的QSAR模型已利用二维和三维描述符（分别称为2D和3D QSAR）开展研究，这些模型揭示了EDs与雌激素、雄激素和孕激素受体的配体结合亲和力7。尽管3D QSAR在考虑构象和静电相互作用方面具有高精度优势，但2D QSAR凭借其直接的数学算法、快速计算以及极低的计算负荷，仍具有较强的稳健性。此外，2D QSAR模型在实现相对准确预测性能的同时，适用于多种广泛的应用场景。
经济合作与发展组织（OECD）开发的QSAR Toolbox目前是最常用的计算机软件工具之一，提供免费且预构建的QSAR模型8,9。该工具的分析模块使用二维描述符数据库。自2008年发布首个版本以来，该软件已广泛应用于化工与生物产业、公共卫生以及环境安全领域，用于对天然和合成化合物的潜在风险进行完整或部分分析，尤其关注致癌性10,11,12、致突变性13,14,15以及发育毒性16。该软件在水生毒理学中的应用也已有报道，主要集中在生物富集和生物转化方面17。
QSAR Toolbox 已被证明可用于预测多种化学品的短期毒性17，以及内分泌干扰物（EDs）对雌激素受体（ER）的结合亲和力18。然而，尚未利用 QSAR Toolbox 分析内分泌干扰物对水生脊椎动物的急性生态毒性。本研究提出了一种典型且简便的方案，用于对内分泌干扰物的急性不良效应进行 QSAR 建模，重点关注鱼类物种。研究表明，QSAR Toolbox 是一种易于使用的软件，可用于计算和预测某些代表性内分泌干扰物对水生脊椎动物的致死性/死亡率。本文还介绍了对衍生的计算机模拟数据集进行统计处理的方法。图1展示了 QSAR Toolbox 通用操作的整体流程图。图2所示的工作流程提供了清晰的操作指南，用于运行计算机模拟检测，以预测目标物质（如内分泌干扰化学品）的急性生态毒性。

<table><tbody><tr><td>Adobe Acrobat Reader DC</td><td>Adobe Systems Software Ireland Limited</td><td>NA</td><td>需查看预测结果与分类报告</td></tr><tr><td>计算机</td><td>系统：Microsoft Corporation</td><td>NA</td><td>推荐的系统配置：（i）系统类型：64 位，Microsoft Windows 7 或更高版本，（ii）处理器：2.4 GHz 或更快的 I5 处理器或同等性能的 AMD CPU，（iii）安装的内存（RAM）：6 GB 内存，（iv）硬盘驱动器（HDD）：20 GB 可用硬盘空间</td></tr><tr><td>Microsoft Editor</td><td>Microsoft Corporation</td><td>NA</td><td>需将包含CAS编号的物质列表（批处理模式）作为.txt文件（文本文件）上传至OECD QSAR Toolbox</td></tr><tr><td>Microsoft Excel 2016</td><td>微软公司</td><td>NA</td><td>需要将数据从 OECD QSAR Toolbox 导出为 .cvs、.xls 或 .xlsx 文件</td></tr><tr><td>OECD QSAR Toolbox 版本 4.0 或更高版本</td><td>经济合作与发展组织&lt;br/&gt; 经济合作与发展组织</td><td>NA</td><td>需运行经合组织（OECD）QSAR Toolbox 自动化工作流程；可免费下载：&lt;br/&gt; https://qsartoolbox.org/download/</td></tr><tr><td>OriginPro 9</td><td>OriginLab Corporation</td><td>NA</td><td>可选的数据分析程序；其他类似工具亦可使用</td></tr></tbody></table>

内分泌干扰物计算水生毒理学的计算机模拟建模方法：基于qsar toolbox软件的建模方法

In Silico Modeling Method for Computational Aquatic Toxicology of Endocrine Disruptors: A Software-Based Approach Using QSAR Toolbox

对毒理学过程进行计算分析，能够实现化学物质的高通量筛选及其在生物系统中终点效应的预测。特别是定量构效关系（QSAR）模型，已被越来越多地用于评估大量有毒物质对环境的影响。近年来，某些更受关注的毒物类型为内分泌干扰物（EDs，即能够干扰任何与激素相关代谢过程的化学物质）。由于EDs可能显著影响动物的发育和繁殖，因此亟需利用计算机模拟技术快速预测EDs的不良效应。本研究提出一种计算机模拟方法，用于生成代表性EDs对水生脊椎动物（尤其是鱼类）影响的预测数据。该方案描述了一个实例，利用经济合作与发展组织（OECD）开发的QSAR工具箱软件的自动化工作流程，实现对EDs急性生态毒性的预测。结果确定了以下内容：（1）致死浓度50%（LC50）与辛醇-水分配系数（Kow）之间数值相关性的计算；（2）输出性能，即将实验测定的LC50值与计算生成的值进行比较；（3）雌激素受体结合亲和力对Kow与LC50之间关系的依赖性。

定量构效关系（QSAR）建模是毒理学筛选中一种典型的生物信息学辅助方法。本方案演示如何通过计算评估内分泌干扰物（EDs）在水生环境中的风险。利用经合组织（OECD）开发的QSAR工具箱，本方案实施了一种用于分析EDs对鱼类毒性的计算机模拟检测方法。

内分泌干扰物计算水生毒理学的计算机模拟建模方法：基于QSAR Toolbox软件的建模方法

毒理学过程的计算分析能够实现对化学物质的高通量筛选及其在生物系统中终点效应的预测。特别是定量构效关系（QSAR）模型已 increasingly 被用于评估大量有毒物质对环境的影响。近年来，某些更受关注的毒物类型为内分泌干扰物（EDs，即能够干扰任何激素相关代谢的化学物质）。由于 EDs 可能显著影响动物的发育和繁殖，因此亟需利用计算机模拟技术快速预测 EDs 的不良效应。本研究提出一种计算机模拟方法，用于生成代表性 EDs 对水生脊椎动物（特别是鱼类物种）影响的预测数据。该方案描述了一个示例，利用经济合作与发展组织（OECD）开发的 QSAR Toolbox 软件的自动化工作流程，实现对 EDs 急性生态毒性的预测。结果确定了以下内容：（1）致死浓度 50%（LC50）与辛醇-水分配系数（Kow）之间数值相关性的计算；（2）输出性能，即将实验测定的 LC50 值与计算生成的 LC50 值进行比较；（3）雌激素受体结合亲和力对 Kow 与 LC50 关系的依赖性。

本方案采用一种易于获取且开放的软件程序，以快速计算内分泌干扰物的短期不良效应。该经合组织（OECD）QSAR Toolbox 有助于预测化学物质的毒性，并为用户提供了高效、便捷的方法来评估内分泌干扰物的急性生态毒性。启动QSAR Toolbox后，用户默认进入输入工具箱阶段，软件将自动创建一个名为Document 1的工作文件。单击“化学文摘服务号”后，在可用的文本字段中输入目标物质的化学文摘服务号，然后点击“搜索”。通过“结构”按钮，也可以使用简化分子线性输入规范代码来搜索物质。若要对多个目标物质进行计算机模拟实验，可在文本编辑器中编写一个简单的物质列表，将每个化学文摘服务号单独列在一行，并将该文本文件以适当的名称保存。接下来，点击“数据”，确认“生态毒理学信息”下列出的数据库已被选中。点击“输入”，选择“查询”，并在弹出的对话框中点击“是”以接受所选设置。在“化学文摘服务”选项卡下，选择“加载列表”以上传保存为文本文件的物质列表。单击弹出菜单底部的“Add”按钮，然后单击“Execute”。QSAR Toolbox 将显示一条消息，指示已检索到的用于搜索的物质数量。进行特征分析时，单击“Profiling Toolbox”阶段按钮，并在阶段选项面板中导航至“Profiling Methods”。在“分析方法”窗口中点击“取消全选”，确认勾选“预定义”下列出的所有分析器以及“终点特异性”下与水生毒性相关的分析器，然后点击“应用”，右键单击“参数”以按需运行集成的二维和三维 QSAR 模型。进行数据收集时，点击“数据工具箱”阶段按钮，然后在操作工具栏上点击“收集”。选择“所有终点”以收集全部实验数据，或选择“选择”以收集特定终点的实验数据。右键单击感兴趣的终点项，使用可用的术语和箭头以首选方式组织终点项树，然后单击“确定”。接着再次右键单击感兴趣的终点项，选择“导出数据矩阵”，将收集的数据导出到电子表格中。此时将出现矩阵导出向导，可将其他终点项添加到导出列表中。完成选择后，点击“导出”以保存文件。进行数据空缺填补时，点击“数据空缺填补工具箱”阶段按钮，然后点击“自动”。选择“生态毒理学信息”和“鱼类在96小时内的半数致死浓度”，然后点击“确定”。工作流控制器窗口将出现。如果运行批处理模式，请指定要执行工作流的物质范围。如果预测已成功执行，请点击报告工具箱阶段按钮，左键点击生成的预测值，然后点击“预测”，并在弹出的向导中自定义报告内容和外观。单击“下一步”后，单击“创建报告”，并将预测报告和分类报告保存为 PDF 文件，将数据矩阵保存为电子表格文件。在对所选内分泌干扰物预测的急性毒性的定量分析中，当以对数-对数坐标绘制预测数据点与实验数据点时，发现所有分析的鱼类以及代表性物种的两个参数之间均存在正相关关系。为了实现最高可靠性的安全性评估，进一步通过绘制50%致死浓度95%置信区间的预测下限值与实验测得值之间的关系，进行了计算分析。在本次提高安全阈值的评估中，与实验测得值相比，92%的受试内分泌干扰化合物均落在保护范围内。其中，对雌激素受体结合物而言，其预测的50%致死浓度平均值高于非结合物。相比之下，在实验测得的50%致死浓度值中，非结合物和弱结合物中有三个数值高于雌激素受体强结合物。此程序仅可应用于具有唯一标识符的化学物质，此处指 SMILES 代码。OECD QSAR Toolbox 中还集成了另一种类似的自动化工作流程，可用于皮肤致敏性的评估。

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