微波辅助下利用过渡金属催化的酮类化合物直接杂芳基化反应

本方案利用微波辐射和钯催化剂，将杂芳基片段直接连接到酮的α碳上。该技术的主要优势在于能够快速构建杂芳基化合物，用于药物化学筛选、催化剂辅助开发以及串联有机反应的发现。本研究的长期意义在于合成一种有效的芳香化酶抑制剂，有望作为激素受体阳性乳腺癌的潜在治疗手段。

错误最可能源于使用手套箱时的洒漏，因此我们建议操作时保持从容，因为该反应无需快速操作即可成功。将所需试剂和耗材转移入手套箱内。在放置好的手套箱内，直接称取115毫克叔丁醇钠加入4毫升微波反应小瓶中。

使用玻璃移液管向微波反应小瓶中加入一毫升脱气甲苯。称取九毫克XPhos Palladacycle Generation 4催化剂，并将其加入微波小瓶中。将刮勺浸入小瓶中的溶液，并轻轻旋转，以确保催化剂完全转移。

然后，使用合适的微升注射器将 64.4 µL 苯乙酮加入微波反应瓶中。称取 103 mg 3-碘吡啶，并将其加入微波反应瓶中。接着，再加入 1 mL 脱气甲苯，使总体积约为 3 mL。

仔细对齐密封垫和盖子，并将其安装到微波反应小瓶上，拧紧。将化学品、耗材和废弃物从手套箱中取出。

将组装好的反应小瓶放入微波反应器中，并置于转子的碳化硅板上。若使用多个反应小瓶，应将其均匀分布在转子的四块碳化硅板上。将红外传感器的温度上限设定为113摄氏度，对应实际反应温度为130摄氏度。

根据手稿中的说明，为每一步骤设置微波反应仪的功率和时间。在微波辐射条件下进行反应。记录实际的反应时间和温度。

待微波反应小瓶冷却至室温后，将反应混合物转移至分液漏斗中，并用少量乙酸乙酯冲洗反应瓶，将冲洗液一并转入漏斗。向分液漏斗中加入2 mL饱和氯化铵溶液和10 mL乙酸乙酯，振荡混匀。将分液漏斗置于铁架台上静置5分钟，使其分层。

打开阀门以排出水层，分离上层有机相，并将其保存至一个洁净干燥的烧杯中。再用十毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。经干燥和旋转蒸发后，记录粗产物的形态、颜色和质量。

使用自动快速柱色谱法验证最终产物。首先，将粗产物溶解于圆底烧瓶中的1至2毫升丙酮中，然后加入1.5克硅胶制成浆液。进行约五分钟的旋转蒸发，小心地除去丙酮，使产物负载在硅胶上。

将所得的硅胶转移至一个空的快速色谱上样柱中。组装上样柱、预装柱、试管架和自动中压液相色谱（MPLC）系统的溶剂管路。设置MPLC系统的溶剂梯度及其他参数，然后运行快速色谱。

将目标 MPLC 组分合并至圆底烧瓶中，使用旋转蒸发仪蒸发溶剂，以收集纯化产物。将纯化产物在高真空下干燥至少一小时，以除去残留溶剂。随后，称取五至十毫克最终纯化产物。

将样品溶于0.75毫升氘代氯仿或其他合适的氘代溶剂中，并采集质子核磁共振谱。采用这种高效的微波辅助方法，实现了酮的直接α-碳杂芳基化反应。

例如，化合物 1A 被合成并分离为淡黄色化合物。其氢核磁共振和碳-13 核磁共振谱图如下所示。氢谱中在 δ 4.26 ppm 处出现的两质子单峰信号证实了酮与杂芳基卤化物之间的碳-碳偶联反应成功。

基于乙酸乙酯和己烷溶剂体系的纯化方法能够很好地分离含一个氮原子的化合物。当该方法用于含两个或更多氮原子的化合物时，应采用甲醇和二氯甲烷溶剂体系以实现更快的洗脱。最重要的是要确保所有试剂（尤其是催化剂）的准确且完全转移。

该技术可使研究人员并行合成药物试剂，并开发用于天然产物合成的串联反应方法。