通过孤立检查视觉诱发电位评估患者早期开角型青光眼
2020年5月25日
本研究采用分离检查视觉诱发电位（icVEP）方法，评估在青光眼早期即首先受损的大细胞ON通路。研究展示了使用icVEP获取可靠结果的标准操作流程。该方法已被证实可作为青光眼早期检测的一种有效的客观诊断技术。
该方法有助于解答这种独特的目标性电生理射频场功能测量在开角型青光眼早期诊断中的作用机制。该技术可选择性刺激青光眼中最初受损的通路，尤其适用于早期阶段。建立icVEP系统时，点击设置按钮，并确认帧率已设置为6赫兹。
显示器静态背景的亮度设置为每平方米51坎德拉。总周期数设置为20。为了区分原发性开角型青光眼（OAG）患者与对照组受试者，请确认符号和总温度信号设置为每周期6帧，10赫兹，正对比度为15%。
为确保获得可靠的结果，需确认受试者的屈光不正已校正至适应114厘米的检查距离，眼内压在检查当日不超过30毫米汞柱，瞳孔直径至少为2毫米且无散瞳现象，并且每位受试者在检查前至少静息安静30分钟。为避免学习效应的影响，应先检查右眼和左眼，随后再次检查右眼和左眼，并记录第二次检查结果。
当双眼之间的R值差异大于0.2时，表明结果不可靠，应在至少休息30分钟后重新进行测试。为确保受试者能够更顺利且准确地注视屏幕中心，请点击IC按钮，确认空间模式为24×24的孤立方格阵列，覆盖至10和11度视野范围。使用2×2阵列的注视十字，不施加正弦时间信号，将装有电解水溶性导电膏的金杯电极根据国际10/20系统放置于头皮中线位置。
请注意，接地电极可以是顶中线电极或额顶中线电极。确保测试距离为114厘米。当所有电极放置完毕后，点击开始按钮。
一次运行持续两秒。第一秒呈现测试对比度水平的一半，作为适应条件；第二秒呈现完整的测试对比度。
注意程序的提示，当检测到噪声且脑电图（EEG）片段被拒绝时，需重新执行该次运行。当程序提示根据数据可靠性选择接受或拒绝数据，并判定该次运行有效后，EEG数据将在显示器上显示。一旦数据被接受，程序将提示接下来应进行的运行，直至累积获得8次有效运行数据为止。
每次运行都会产生一个基频分量。完成全部八次运行后，程序将在测试结束后的不到一分钟内，根据这八个基频分量自动计算出平均基频分量以及基于T平方圆周统计量的95%置信圆半径。通过将受试者的视网膜神经纤维层厚度值与来自健康人群数据库的标准值相减，计算出颞侧上方和下方象限视网膜神经纤维层厚度的变化量。
在本次代表性分析中，共纳入44名原发性开角型青光眼（OAG）患者和39名对照受试者。患者组与对照组在年龄、性别、右眼或左眼、最佳矫正视力、球镜等效度数或瞳孔直径方面均无统计学差异。但患者的信噪比显著低于对照组。
采用0.93的先验信噪比标准，受试者工作特征分析的特异性达到100%，灵敏度为65.9%。对于患者，中心11度视野检查中的异常情况通过不同可能性标准下异常点的数量进行计算。当标准水平为p 0.5时，中心11度视野中异常检测点的数量与信噪比呈显著负相关；而颞上象限视网膜神经纤维层的厚度变化与信噪比呈显著正相关，另一眼的标准自动视野检测平均偏差、颞下象限视网膜神经纤维层的厚度变化、基线眼内压以及中央角膜厚度则与信噪比无相关性。
如果发现一名患者可能被诊断为青光眼可疑者或开角型青光眼，可采用本操作流程；此外，步骤1.2和1.3中所述的坐位孤立检查、高眼压症，或存在杯盘比扩大情况的受试者，也可通过此流程协助鉴别开角型青光眼。幸运的是，第二代icVEP设备已经问世，专为小屏幕和高清显示而设计。
此外，检查距离更短。该设备比第一代小得多，使用起来方便很多。
概述
本研究采用孤立检查视觉诱发电位（icVEP）方法，评估青光眼所致的大细胞ON通路的早期损伤。文中概述了确保结果可靠的标准操作流程，强调icVEP是一种用于青光眼早期诊断的重要客观技术。
关键研究要素
科学领域
- 神经科学
- 电生理学
- 眼科学
背景
- 青光眼主要影响大细胞ON通路。
- 早期检测对于疾病的有效管理至关重要。
- 客观的诊断方法可改善患者的治疗效果。
研究目的
- 验证icVEP方法在早期开角型青光眼诊断中的应用。
- 评估该电生理技术的可靠性和有效性。
- 区分开角型青光眼患者与对照组受试者。
使用的方法
- icVEP 系统涉及特定的显示设置和电极排列方式。
- 根据国际 10/20 系统放置电极，以记录视觉诱发电位。
- 测量视网膜神经纤维层厚度，并与健康个体数据库进行比较。
- 分析特定的信噪比，以确保数据的可靠性。
主要结果
- 该研究发现患者与对照组之间的信噪比存在显著差异。
- 视野检查中的异常与视网膜神经纤维层厚度的变化相关。
- 使用定义的信号标准达到了高特异性（100%）和中等敏感性（65.9%）。
结论
- icVEP 方法在早期青光眼检测中显示出应用价值。
- 该技术可促进对开角型青光眼患者的及时干预。
- 研究结果加深了对青光眼病变过程的理解，并为未来的诊断方法提供依据。
常见问题
行业应用价值
开角型青光眼的早期检测在眼科药物研发中仍是一个尚未满足的关键需求，客观的生物标志物有助于降低靶点验证的风险，并支持临床前研发管线中的决策。分离性检查视觉诱发电位（icVEP）方法提供了一种可量化的电生理读数，可选择性地探测在早期青光眼中优先受损的视网膜大细胞ON通路。通过将信噪比（SNR）与视网膜神经纤维层（RNFL）变薄相关联，icVEP提供了一种具有预测可信度的转化生物标志物，可用于青光眼治疗药物研发中的机制性风险降低。
生物制药研发中的战略应用
早期发现与靶点验证
- 科学价值：通过分离大细胞ON通路功能——这一青光眼早期损伤的关键位点，实现对治疗假设的验证。
- 操作价值：通过客观的、通路特异性的功能评估，独立于单纯的结构测量，支持生物学层面的风险降低。
- 预测价值：将信噪比（SNR）异常与视网膜神经纤维层（RNFL）厚度变化相关联，为临床前模型中的靶点参与和通路调节提供可量化的指标。
筛选与检测方法开发
- 检测准备就绪：通过八次有效运行并结合自动化的T平方圆周统计分析，提供标准化的定量信噪比（SNR）输出，实现可重复的化合物筛选。
- 可扩展性：采用定义明确的标准操作程序（SOP），参数固定（10 Hz、15% 正对比度、共20个周期、每次运行2秒），适用于在发现研究环境中进行高通量适配。
- 平台可重复使用性：电极放置遵循国际10/20系统，且具备自动化的脑电图（EEG）片段接受/剔除功能，确保多实验室之间的一致性，并降低纵向研究中的变异性。
转化与临床前研究
- 疾病相关性：检测中心11度视野内与开角型青光眼（OAG）早期功能缺损一致的青光眼性视功能异常。
- 转化连续性：信噪比（SNR）与颞侧上、下象限的视网膜神经纤维层（RNFL）厚度变薄直接相关，连接了功能电生理学与结构生物标志物。
- 风险校正的进展：受试者工作特征（ROC）分析显示高分类准确性（在SNR ≤ 0.93时，特异性为100%，敏感性为65.9%），支持基于靶点调节预测置信度的“推进/不推进”决策。
流程与工作流整合
icVEP 适用于从靶点验证到先导化合物发现直至临床前药效评估的整个发现流程，提供一种机制性读数，可在推进至表型筛选或体内模型之前，支持通路特异性的风险降低。
- 发现生物学：通过测量视觉诱发电位（VEP）的基本频率成分并利用多变量统计方法计算信噪比（SNR），检验关于大细胞ON通路完整性的假设。
- 筛选：提供即用型、定量的电生理输出结果，具备自动信号验证和噪声排除功能，适用于评估化合物对视觉通路功能的影响。
- 分析：以信噪比（SNR）作为主要因变量，结合T平方统计量生成的95%置信圆，实现组间比较和效应量估计。
- 转化研究：将功能性的SNR变化与视网膜神经纤维层（RNFL）厚度改变相关联，支持青光眼治疗药物研发中的生物标志物确证工作。
- 企业级复用：采用标准操作流程（SOP）驱动的工作流程，固定刺激参数并实现自动化分析，可在不同研究、不同实验地点及不同化合物系列间重复使用，且无需大量重新培训。
运营与企业影响
- 科学价值：通过分离大细胞ON通路中的传入活动，减少机制上的模糊性，提高对青光眼机制研究中靶点的可信度。
- 操作价值：通过标准化的标准操作程序（SOP）、自动化的脑电图（EEG）片段筛选以及基于多变量统计的信噪比（SNR）计算，确保实验的可重复性。
- 战略价值：提供与青光眼功能性和结构性终点均相关的客观、可量化的生物标志物，增强“推进/终止”决策的科学性。
- 项目组合影响：基于信噪比（SNR）的调节能力，实现对化合物的风险调整后优先级排序，减少因早期病理生理过程中靶点作用不足而导致的后期研发失败。
实施注意事项
- 需要具备电生理学、脑电图电极放置（国际10/20系统）以及视觉刺激校准方面的专业知识。
- 依赖于经过校准的显示器，能够实现6 Hz帧率、51 cd/m²背景亮度，以及精确的10 Hz时间频率和15%正对比度孤立棋盘格刺激。
- 需要标准化的测试前条件：30分钟休息、在114 cm处矫正屈光不正、眼内压 ≤ 30 mmHg、瞳孔直径 ≥ 2 mm且无需散瞳。
- 涉及不同视野范围（24×24个孤立棋盘格，覆盖10–11度视角）的适应性考虑，以及通过2×2阵列十字进行注视监控。
- 受限于可靠的脑电图信号采集需求；若双眼间R值差异 > 0.2，则需重新测试，且在检测到噪声时需剔除相应数据段。
