Name: 利用颅内磁刺激测量和操纵人体运动系统中功能特定的神经通路 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2020-02-23T15:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 52 s
Description: 了解经颅磁刺激技术如何测量和调控人体运动系统中的特定神经通路。该方法利用非侵入性脑刺激评估神经环路功能，为精神疾病和神经系统疾病的诊断与治疗提供新策略。

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本工作由密歇根大学：MCubed 学者计划和运动学学院资助。

以下将介绍三种经颅磁刺激（TMS）方法。首先，介绍两种利用双位点经颅磁刺激（dsTMS）测量皮质-皮质连接性的方法，分别在受试者处于1）静息状态（静息态）或2）执行面向物体的伸手抓握动作（任务依赖态）时进行。其次，介绍一种皮质配对关联刺激（cPAS）方法，该方法通过配对皮质刺激（例如顶后皮质与初级运动皮质），以可控方式调节两个脑区之间的相互作用，利用TMS增强特定功能的神经通路，并诱导皮质兴奋性的改变。每种方法均提供代表性数据集。本方案中描述的所有方法均经密歇根大学机构审查委员会批准，符合《赫尔辛基宣言》的规定。
1. 受试者招募
<ol>
	<li>在招募前，对所有参与者进行经颅磁刺激（TMS）95,96,97,98,99,100 和磁共振成像（MRI）的任何禁忌证筛查。针对研究运动系统功能连接性的实验，招募惯用右手的参与者101。</li>
	<li>向每位参与者说明本研究的目的、流程以及本地机构审查委员会批准的相关风险，并在允许其参与研究之前获得书面知情同意书。</li>
</ol>
2. 肌电图（EMG）电极放置
<ol>
	<li>指导受试者舒适地坐在实验椅上，双臂保持放松并得到支撑。在经颅磁刺激（TMS）过程中为受试者提供颏托，以尽量减少刺激期间的头部移动。</li>
	<li>使用温和的研磨材料清洁目标肌肉区域的皮肤。采用肌腹-肌腱电极放置方式，将一个一次性Ag-AgCl电极置于目标肌肉的肌腹处，另一个电极置于附近骨性标志作为参考电极，双侧手部均需如此放置。对每个目标肌肉重复此步骤。</li>
	<li>将接地电极连接至尺骨茎突。在整个实验过程中，必须定期检查电极与皮肤表面的接触情况，因为接触质量直接影响肌电（EMG）信号的阻抗。在表面电极上使用胶带可增强其与皮肤表面的接触。 
	注意：在抓握动作研究中，常检测的肌肉包括：1）第一背侧骨间肌（FDI），2）拇短展肌（APB），以及3）小指展肌（ADM）。</li>
	<li>将表面电极连接至肌电放大器和数据采集系统。通过肌电软件，将放大器采集的肌电信号记录并存储至数据采集计算机，用于在线监测和离线分析。可选设置：将肌电信号放大1,000倍，使用2 Hz至2.5 kHz的带通滤波器，并通过模数转换接口以5 kHz的采样率进行数字化。</li>
</ol>
3. 定位经颅磁刺激靶向脑区
<ol>
	<li>方法1：无需磁共振成像（MRI）扫描的定位
	<ol>
		<li>使用10–20脑电图（EEG）系统，在受试者头皮上标记C3点（大致位于左侧初级运动皮层（M1）上方）和P3点（大致位于左侧后顶叶皮层（PPC）角回区域上方）。具体定位步骤可参考先前已描述的方法102（参见Villamar等102的图3和图4）。</li>
		<li>或者，可使用脑电图（EEG）头帽在头皮上近似定位脑区。将合适尺寸的EEG头帽戴在受试者头部，并将头帽上的Cz位置与受试者头皮上标记的Cz位置对齐，然后利用头帽标记C3和P3。 
		注意：在没有个体MRI扫描的情况下进行定位可能存在不准确性103。因此，强烈推荐使用基于MRI的神经导航以提高经颅磁刺激（TMS）靶点定位的准确性和可靠性，这可能有助于减少TMS诱导的后续效应的变异性。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>方法2：使用MRI扫描进行定位
	<ol>
		<li>在TMS实验前，获取受试者的结构MRI（T1加权图像），并将扫描数据上传至神经导航系统。</li>
		<li>使用神经导航软件重建大脑和皮肤的三维模型。在解剖标志点处放置标记，包括鼻尖、鼻根、枕外隆凸以及双侧耳前切迹。避免使用耳屏，因其在插入耳塞时可能发生移位。</li>
		<li>在左侧中央前回定位“手结”（hand knob），即对应M1的解剖标志104。使用神经导航系统在此位置放置一个轨迹标记。该点应与正中矢状线成45°角，并大致垂直于中央沟。使用神经导航系统记录并命名该解剖标志点（图1）。</li>
		<li>定位感兴趣的非运动区域（例如，后顶叶皮层（PPC）的前内侧顶沟区域）。在该解剖标志上方放置第二个轨迹标记，并使用神经导航系统记录并命名该位置（图1）。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>使用追踪系统进行线圈与头部注册
	<ol>
		<li>分别使用神经导航系统和校准块对两个TMS线圈进行校准。</li>
		<li>将头部追踪器牢固地固定在受试者头部，确保在整个实验过程中追踪器始终处于可视范围内。</li>
		<li>将受试者头部的解剖标志点与神经导航系统进行共配准。若未获取该受试者的MRI数据，则使用蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute）提供的模板MRI。 
		注意：在进行注册时，应避免使用探针在受试者皮肤上施加过大压力，以防引起不适或定位不准确。建议在实验过程中定期检查头部追踪器是否发生移位。这些步骤可确保在实验期间将TMS线圈精确地应用于目标刺激区域。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
4. 定位最佳经颅磁刺激线圈位置并确定阈值
注意：在本实验中，CoilM1 指用于向 M1 区域传递刺激的线圈，而 CoilTwo 指用于向其他感兴趣皮层区域（例如顶叶后皮层）传递刺激的线圈。为了计算在非运动区域使用的最大刺激器输出（MSO），必须确定 CoilTwo 在 M1 上的阈值。应报告运动阈值，以便在不同实验之间进行比较和重复验证。
<ol>
	<li>使用CoilTwo进行定位与阈值测定
	<ol>
		<li>将CoilTwo的中心置于前一节中确定的目标M1区域上方，以在脑内诱导出从后向前的电流方向。</li>
		<li>为找到目标肌肉激活的最佳位置，以设备最大输出强度（MSO）的30%向M1区施加刺激脉冲。观察所施加的刺激是否引起肌肉抽动，并通过数据采集系统显示的肌电图（EMG）电极记录的肌肉活动，确定运动诱发电位（MEP）的幅度。</li>
		<li>若未观察到MEP或可见的肌肉抽动，则以5%为增量逐步增加刺激器输出强度。可能需要调整经颅磁刺激（TMS）线圈的位置、旋转角度、俯仰角和偏航角，以优化MEP幅度。重复此过程，直至观察到反应为止。</li>
		<li>逐步降低刺激强度，直至找到在受试者静息状态下仍能引发至少10次中有5次MEP反应、且MEP幅度≥50 μV的最低强度97,98,105。该强度定义为静息运动阈值（RMT）。</li>
		<li>在整个阈值测定过程中，确保受试者双手保持静息状态，双臂和双手均用枕头支撑。</li>
		<li>在整个实验过程中，持续提供来自EMG的肌肉活动实时视觉或听觉反馈（例如，通过显示器或扬声器），尤其是在肌肉活动过度的情况下（如老年受试者群体）。</li>
		<li>持续询问受试者的舒适程度。 
		注意：必须对每种TMS线圈分别执行并重复上述所有步骤，以确定实验中不同尺寸线圈所使用的特定参数（例如，确定最佳TMS线圈位置及用于运动阈值测定的刺激强度）。此外，TMS脉冲之间的间隔应&gt;5秒，以避免诱导皮层兴奋性的改变。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>使用CoilM1进行定位与阈值测定
	<ol>
		<li>重复上述步骤，使用CoilM1确定最佳刺激位置。</li>
		<li>确定在目标手部肌肉完全放松状态下，能够在10次试验中至少有5次产生≥1 mV MEP所需的最低刺激器强度。使用神经导航系统标记并记录CoilM1的位置。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
5. 双位点TMS（静息态）
<ol>
	<li>使用两个8字形线圈（例如，CoilM1 和 CoilTwo），分别连接至两台独立的经颅磁刺激（TMS）刺激器（例如，两台 Magstim 2002 设备）。通过 CoilM1 在M1区施加测试刺激（TS）（例如，D70² 8字形线圈，环路外径为7 cm），并通过 CoilTwo 在另一个感兴趣区域施加条件刺激（CS）（例如，D50 Alpha B.I.，每个环路的外径为5 cm）。</li>
	<li>确定用于 CoilTwo 的条件刺激（CS）相对于最大刺激输出（MSO）强度的百分比。 
	注意：MSO强度的百分比通常为静息运动阈值（RMT）的70–140%，具体数值取决于实验的特定参数和目标（参见 Lafleur 等人14 的表3）。在本实验中，CS设定为RMT的90%，与先前研究中使用的参数相似35,44,60。</li>
	<li>对于测试刺激（TS），使用先前确定的刺激强度，以在目标静息手部肌肉中诱发幅值约为1 mV的运动诱发电位（MEP）。</li>
	<li>设定条件刺激（CS）与测试刺激（TS）之间精确的刺激间间隔（ISI）。</li>
	<li>使用配套的控制软件或通过TTL脉冲进行外部控制，以调节两个刺激脉冲之间的ISI。ISI通常在4–20 ms之间（参见 Lafleur 等人14 的表1）。在本实验中，对顶叶后皮层（PPC）的CS比对M1的TS提前5 ms（ISI = 5 ms）。</li>
	<li>使用自定义编码脚本，随机生成单脉冲TMS试验（仅TS）和双脉冲TMS试验（CS-TS），其中双脉冲试验采用预设的ISI。</li>
	<li>将 CoilM1 定位于左侧M1区，将 CoilTwo 定位于另一个感兴趣区域。</li>
	<li>单独使用 CoilM1 施加TS试验。对于双脉冲（CS-TS）试验，先使用 CoilTwo 施加CS，随后在预设的ISI后通过 CoilM1 施加TS。如图2所示。每种条件至少重复12次试验。每次试验开始后至少1秒再施加TS，以便采集刺激前的肌电图（EMG）活动。每次试验采用4秒的数据采集窗口，随后设置1秒的试验间间隔。</li>
	<li>如有必要，可轻微调整TMS线圈的位置，以适应两个线圈在受试者头部目标区域的放置。使用神经导航系统相应地调整并记录 CoilM1 和 CoilTwo 的新位置。</li>
	<li>使用TMS设备上的触发按钮，通过配套控制软件或外部控制器中的自定义编码脚本，施加预编程的TMS脉冲。 
	注意：在本实验中，使用了数据采集系统（例如，CED Micro 1401）和软件包（例如，Signal version 7）来生成刺激、采集数据、控制外部设备并运行分析。用于运行和分析实验数据的自定义编码脚本可向通讯作者索取。</li>
</ol>
6. 双位点经颅磁刺激（任务情境）
注意：双位点 TMS 还可用于检测静息状态下的功能连接性是否可被不同的任务情境所调节。
<ol>
	<li>采用上一节所述的相同方法，研究与M1相互连接的不同皮层区域之间的功能相互作用，但需在任务的准备阶段进行（例如，在抓握动作计划期间）。</li>
	<li>确定在复杂运动计划（例如，由物体驱动的精细抓握或全手抓握43,44,45,46,47,48,49,106）准备期间，与M1存在功能相互作用的目标皮层区域及其时间进程，针对特定手部肌肉进行研究。</li>
	<li>使用自定义编码脚本，在“开始”提示后的反应时间期间（计划阶段），以随机顺序生成单独TS刺激试验和成对脉冲刺激试验（CS-TS）在特定ISI下的时序，确保在任务运动启动前（运动前阶段）完成MEP记录的采集。</li>
	<li>在“开始”提示后50至800毫秒之间，在复杂手部动作的行动计划期间施加单脉冲TMS（TS单独刺激）或成对脉冲TMS（CS-TS）探测刺激47,49。有关本实验事件相关试验的时间安排，请参见图3。用于控制事件相关试验时序的自定义编码脚本可向通讯作者索取。
	<ol>
		<li>在TMS测试会话之前，让受试者至少完成50次练习试验，以建立稳定的反应时间。鼓励受试者就任务内容提出疑问，以确保在TMS测试期间表现可靠。</li>
		<li>使用自定义编码脚本，在反应时间期间（计划阶段）依次呈现所有单脉冲TMS（TS单独刺激）或成对脉冲TMS（CS-TS）与任务（例如，抓取较小的上部物体或抓取较大的下部物体）的组合，确保在实际运动启动前完成MEP记录的采集。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
7. 皮层配对关联刺激（cPAS）
注意：本方案涉及在短时间内向两个不同的皮层区域输送成对的单相脉冲，以诱导人脑内连接通路间突触强度的通路特异性改变。该方法基于赫布原理中的脉冲时序依赖性可塑性107,108,109,110。与双位点经颅磁刺激（TMS）方法类似，cPAS 通过两台 TMS 设备分别连接两个独立的 TMS 线圈，作用于两个不同的皮层区域（例如，后顶叶皮层（PPC）和初级运动皮层（M1））。
<ol>
	<li>使用自定义编码脚本，以0.2 Hz的频率生成100对刺激（每对持续8.3分钟）。在实验性cPASTwo→M1条件下，首先通过CoilTwo在非运动区（例如PPC）施加第一个刺激，刺激强度设定为特定值（例如90% RMT），持续5 ms，随后通过CoilM1在M1区施加第二个刺激，其刺激强度应能在目标手部肌肉中诱发振幅约为1 mV的运动诱发电位（MEP）。</li>
	<li>需在独立的实验会话中分别控制以下因素：1）连接方向性（CTRLM1→Two）；2）刺激时间间隔（CTRLISI=500ms）；3）刺激位点（CTRL Control site→M1）。示例参见72,74,111,112。每种cPAS条件的自定义编码脚本可向通讯作者索取。刺激参数（如强度和ISI）可根据不同皮层区域进行调整。有关可塑性方案的总结，请参见Lafleur等人的表214。</li>
	<li>采用前文所述的步骤，精确定位TMS线圈的位置。</li>
	<li>使用CoilM1获取基线皮质脊髓测量数据（例如，约24个MEP）。</li>
	<li>将受试者随机分配至以下四个干预组之一：1）cPAS Two→M1；2）CTRLM1→Two；3）CTRLISI=500ms；4）CTRL Control site→M1。</li>
	<li>本实验仅测试了实验性cPAS Two→M1条件，并将PPC作为感兴趣区域。当对同一受试者进行多次实验会话时，重要的是每次实验会话之间至少间隔48小时，并采用随机顺序，以避免交叉效应。同时，应在每天相同的时间段内重复实验会话，以控制警觉性的影响。</li>
	<li>使用自定义编码脚本递送指定的cPAS条件刺激。</li>
	<li>在实验过程中，使用肌电图（EMG）监测另一只（左侧）手的肌肉活动，以确保受试者在实验过程中手部完全放松。</li>
	<li>在cPAS后不同时间点（例如0、10、20、30、40、50、60分钟）使用CoilM1获取皮质脊髓测量数据（例如约24个MEP），以考察TMS诱导的脑兴奋性变化的时间进程。 
	注：本研究所采用的实验方案见图4。迄今为止，大多数研究集中于运动系统，因为MEP是一种可靠的结局指标。然而，也可考察关联可塑性TMS调控后的行为学指标72,73,74以及功能连接强度，如通过fMRI92,93和EEG89,90所测得的结果。这些方法也可应用于不以M1为皮层靶点的其他皮层区域。</li>
</ol>
8. 数据处理与分析
<ol>
	<li>离线目视检查EMG数据，剔除在TMS脉冲前100 ms内肌肉的均方根EMG活动超过10 μV背景水平的记录，以确保肌肉处于静息状态59,113。</li>
	<li>同样，剔除在双位点TMS任务背景下，运动准备期（例如800 ms时间窗47,49）内与TMS脉冲同时发生的EMG活动试验，以排除预期性反应。</li>
	<li>针对每次MEP试验，在TS后50 ms至100 ms的时间窗内，测量最小值与最大值之间的峰-峰值振幅（单位为mV）105。</li>
	<li>计算每位受试者单独TS刺激试验和配对脉冲（CS-TS）试验中MEP振幅的平均值（单位为毫伏），再计算所有受试者的平均值，并报告这些数值。</li>
	<li>随后，将每位受试者在不同条件下的配对脉冲刺激（CS-TS）试验所得的平均MEP振幅，相对于未 Conditioning 的单脉冲（仅TS）试验进行标准化处理，将MEP振幅表示为相对于基线TS条件的比值。</li>
</ol>
<img alt="标准化MEP幅值方程，CS与TS方法间MEP幅值的相互作用比。" src="/files/ftp_upload/60706/60706equ01.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="方程 1">
<ol start="6">
	<li>计算所有参与者的平均值，并报告这些数值。</li>
</ol>

作者无任何利益冲突需要披露。

本文所述的双位点经颅磁刺激（TMS）方法可用于研究不同皮质区域与初级运动皮质在静息状态或计划目标导向动作时的功能性相互作用。尽管脑成像技术仅能提供相关性信息，但双位点TMS方法所提供的基础性知识能够揭示与皮质-皮质环路变化相关的因果性脑-行为关系。此外，对与M1相互连接的脑区应用两个TMS线圈进行皮质配对关联刺激，可增强运动控制中功能特异性的连接，并提高诱导可塑性的效率。综上所述，这些方法表明，此类TMS方案能够以解剖结构、任务和时间依赖的方式，在运动系统内测量并调控脑区间信息传递所依赖的神经活动。这为检验有关皮质区域对运动功能因果性贡献的不同假设提供了机会。
从这一角度来看，该方法还可为理解具有相似症状的神经科和精神科患者的系统层面网络连接性提供重要基础，并使其能够作为诊断和治疗环路功能障碍的工具。因此，开展更多研究以探索运动系统以外的其他皮层区域至关重要，从而检验该方法在健康和病变大脑的各种脑网络中的普适性。这一点尤为重要，因为不能假设经颅磁刺激（TMS）在某一脑区的反应会在应用于其他脑区时产生相同的生理效应。此外，这些方法的优势在于可拓展至更复杂的运动，以及运动以外的其他领域...

无创脑刺激是评估和治疗多种神经系统疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病和脑卒中）的一种有前景的工具1,2,3,4。越来越多的证据表明，神经疾病的临床行为表现与皮层兴奋性、神经可塑性以及皮层-皮层和皮层-皮层下连接的异常密切相关5,6。因此，了解神经系统疾病状态下脑网络动态和可塑性的基本知识，可为疾病的诊断、进展以及治疗反应提供宝贵见解。功能性磁共振成像（fMRI）是一种有助于理解健康与病变脑网络中脑与行为之间复杂关系的有用工具，并有望基于网络视角改进治疗策略7,8,9。然而，fMRI本质上仅具有相关性，无法建立脑功能与行为之间的因果关系，也不能通过调控功能连接来修复与患者行为障碍相关的异常神经环路10,11,12。经颅磁刺激（TMS）则能够在健康和疾病状态下，对人类脑功能和行为进行因果性测量和调控3,13,14,15。
经颅磁刺激（TMS）是一种安全、非侵入性的方法，可用于刺激人脑16,17，并可用于诱导和测量可塑性18。该方法有助于增进我们对特定脑区与行为之间因果关系10,11,12,19，以及这些脑区与脑网络中其他节点之间特定功能连接的理解20,21,22,23。迄今为止，大多数研究集中于人类运动系统，因为对初级运动皮层（M1）手区施加TMS可产生运动诱发电位（MEPs），作为与运动行为相关变化的生理指标24，从而可在系统水平上研究人脑中不同的抑制性和兴奋性环路25。近年来，采用双线圈条件-测试TMS方法的研究进展表明，可以测量不同皮层区域之间的功能连接。在运动系统中，双位点TMS实验显示，与M1相互连接的皮层区域输入会随任务需求、年龄或疾病状态而变化14,26。Ferbert及其同事的开创性工作发现，在对另一侧M1施加测试刺激之前，先对M1施加条件刺激，可抑制MEP的振幅，这一现象被称为短间隔半球间抑制（SIHI）28。许多采用该方法的TMS研究还表明，在静息状态下，M1与对侧M1、腹侧前运动皮层（PMv）、背侧前运动皮层（PMd）、辅助运动区（SMA）、前SMA、初级感觉皮层（S1）、背外侧前额叶皮层（DLPFC）以及后顶叶皮层（PPC）之间存在强烈的相互连接27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42。有趣的是，这些皮层区域的刺激对运动皮层兴奋性的影响在解剖结构、时间进程和功能上均与运动准备期间正在进行的脑活动密切相关（即状态依赖性和情境依赖性43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,69）。然而，极少有研究利用双位点TMS来刻画脑部疾病患者中功能性皮层-皮层连接模式与运动和认知功能障碍之间的关系70,71,72。这为开发评估和治疗运动及认知障碍的新方法提供了机遇。
利用该技术还发现，对与M1存在功能连接的皮层区域（如对侧M168,69,70、PMv76,77,78、SMA71和PPC80,81,82）重复施加成对的皮层TMS，可根据赫布可塑性（Hebbian principle of associative plasticity）83,84,85,86的原理，诱导特定神经通路突触效能的改变，并增强行为表现72,73,74。然而，目前仅有少数研究采用该方法探讨神经系统疾病中的环路功能障碍与可塑性异常2,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,90,91,92,93,94,95,96。目前尚不清楚通过TMS增强功能特异性的神经通路是否能够恢复功能障碍环路的活动，或预先增强完整神经环路的功能是否可提高支持运动与认知功能的脑网络在生命周期及疾病状态下的韧性97。由于对神经系统疾病背后的基本神经机制以及刺激对相互连接的功能障碍脑网络的影响仍缺乏根本性理解，当前的治疗手段受到限制。
尽管经颅磁刺激（TMS）具有潜力，但它尚未成为神经科学和临床工具中用于理解脑-行为关系、脑部疾病病理生理机制以及治疗效果评估的标准方法。因此，为了充分发挥其潜力并推动其大规模应用，标准化TMS方法至关重要，因为这更有可能提高未来TMS实验的严谨性，并增强不同独立实验室之间的可重复性。本文概述了TMS如何用于测量和调控功能连接。此处，我们以运动系统（例如顶叶-运动通路44）为例，通过测量基于TMS的输出指标（例如运动诱发电位MEPs），介绍该技术的应用，因为该方法在这一系统中研究最为充分。然而，需要指出的是，本方案也可调整用于靶向其他皮层下85、小脑86,87以及皮层区域73,74,88的功能耦合。此外，还可结合使用脑成像技术，如脑电图（EEG）89,90,91和功能磁共振成像（fMRI）92,93，以评估TMS诱导的脑活动和功能连接变化26,94。最后，我们提出，利用这些TMS方法研究健康与疾病状态下回路水平皮层连接的功能参与，有助于基于更精细的脑-行为网络模型，发展靶向性诊断方法和创新治疗策略。

<table><tbody><tr><td>Alpha B.I. D50 线圈（带涂层）</td><td>Magstim</td><td></td><td>50mm 线圈</td></tr><tr><td>BrainSight 2.0 软件</td><td>Rogue Research</td><td></td><td>神经导航软件</td></tr><tr><td>BrainSight 无框架立体定位系统</td><td>Rogue Research</td><td></td><td>神经导航设备</td></tr><tr><td>D70&lt;sup&gt;2&lt;/sup&gt; 线圈</td><td>Magstim</td><td></td><td>70mm 线圈</td></tr><tr><td>Discovery MR750</td><td>General Electric</td><td></td><td>3.0T 磁共振成像设备</td></tr><tr><td>一次性耳塞</td><td>3M</td><td></td><td>泡沫耳塞</td></tr><tr><td>心电电极 30mm x 24mm</td><td>Coviden-Kendall</td><td>H124SG</td><td>一次性电极</td></tr><tr><td>四通道隔离放大器</td><td>Intronix Technologies Corporation</td><td>2024F</td><td>肌电图放大器</td></tr><tr><td>gGAMMAcap</td><td>g.tec Medical Engineering</td><td></td><td>脑电帽</td></tr><tr><td>Micro1401-3</td><td>Cambridge Electronic Design</td><td></td><td>科学数据记录与处理设备</td></tr><tr><td>Nuprep 皮肤准备凝胶</td><td>Weaver and Company</td><td></td><td>皮肤准备用研磨凝胶</td></tr><tr><td>Signal v.7</td><td>Cambridge Electronic Design</td><td></td><td>数据采集与分析软件</td></tr><tr><td>The Magstim BiStim&lt;sup&gt;2&lt;/sup&gt;</td><td>Magstim</td><td></td><td>经颅磁刺激器（两个 200&lt;sup&gt;2&lt;/sup&gt; 单元）</td></tr></tbody></table>

利用经颅磁刺激测量和调控人类运动系统中功能特异性神经通路

Measuring and Manipulating Functionally Specific Neural Pathways in the Human Motor System with Transcranial Magnetic Stimulation

理解脑区间相互作用对于研究目标导向行为至关重要。脑连接功能神经影像学为认知、学习和运动控制等大脑基本过程提供了重要见解。然而，这种方法无法为特定脑区的参与提供因果证据。经颅磁刺激（TMS）是一种强大的非侵入性研究人类大脑的工具，可通过暂时性调节脑活动来克服这一局限。本文重点介绍近期采用双脉冲双位点TMS技术（使用两个线圈）的进展，该方法可在不同任务背景下因果性探测人类运动系统中的皮质-皮质相互作用。此外，我们还描述了一种基于皮质配对关联刺激（cPAS）的双位点TMS方案，通过两个线圈重复施加成对的皮质刺激，暂时增强两个相互连接脑区的突触效率。这些方法有助于更深入理解认知-运动功能的潜在机制，并为靶向调控特定神经通路、调节脑环路及改善行为表现提供新的视角。该方法有望成为构建更精细的脑-行为关系模型的有效工具，并有助于提升多种神经及精神疾病的诊断与治疗水平。

图5展示了在受试者静息状态（上图）或计划朝向物体的有目的抓握动作时（下图），经颅磁刺激（TMS）在第一背侧骨间肌（FDI）中诱发的典型运动诱发电位（MEP）反应的大小，分别对应于无条件测试刺激（TS单独作用于M1区，蓝色迹线）或来自顶叶后皮层（PPC）的条件刺激（CS-TS，红色迹线）。在静息状态下，PPC对同侧M1区产生抑制性影响，表现为当在M1区施加阈上测试刺激（TS）前5 ms于PPC施加阈下条件刺激（CS）时，MEP振幅减小（上图）。而在准备抓握动作期间，这种静息状态下的净抑制效应转变为易化作用（即抑制解除）。为了直接比较静息状态与任务需求下PPC-M1之间的相互作用，将每种条件下的MEP振幅相对于TS单独刺激试验进行归一化处理，并以MEP振幅比值形式绘图。在计划朝向物体的抓握动作时，PPC-M1间的相互作用较静息状态得到增强（紫色柱状图）。
上方面板 图6 显示了在施加cPAS方案期间MEP波幅的变化。在刺激方案进行过程中，通过PPC和M1配对刺激诱发的...

本文介绍了一种利用经颅磁刺激测量和增强功能特异性神经通路的新方法。这些先进的非侵入性脑刺激技术为理解脑与行为之间的关系以及开发治疗脑部疾病的新疗法提供了新的机遇。

理解脑区间相互作用对于研究目标导向行为至关重要。脑连接功能神经影像学已……

该技术有助于揭示脑回路在精神疾病和神经系统疾病中发生异常的机制，以及我们如何通过调控脑活动来修复这些功能失调的回路，从而改善行为。通过直接激活或抑制脑的兴奋性及神经回路，该技术使神经科学研究的重点从观察转向因果机制，进而加深对大脑与行为之间关系的理解。非侵入性脑刺激可用于评估和治疗多种神经系统疾病，并基于更复杂的脑功能连接模型，帮助改进诊断和治疗方法。该方法不仅能够纠正运动系统中异常的连接模式，还能调节与生理性衰老、精神疾病及神经系统疾病相关的认知网络。在筛选参与者时，需确认其为右利手，并排除存在经颅磁刺激（TMS）和磁共振成像（MRI）禁忌证的个体。随后，应向每位参与者说明本研究的目的、流程以及由当地机构审查委员会批准的相关风险，并获取其书面知情同意。进行肌电图电极放置时，让受试者舒适地坐在实验椅上，双臂保持放松并得到支撑，并提供一个下巴托架，以尽量减少刺激过程中的头部运动。使用轻微的研磨剂清洁目标肌肉区域的皮肤。采用肌腹-肌腱电极排列方式，将一次性银/氯化银电极放置于手部目标肌肉的肌腹处，另一电极置于邻近的骨性解剖标志作为参考电极，两侧手部均按此方式放置。然后将接地电极连接至受试者茎突，再检查皮肤上各电极之间的接触情况，以确认接触良好。必要时可在电极表面贴上胶带，以改善与皮肤的接触。在开始经颅磁刺激（TMS）前，将受试者的结构磁共振成像（MRI）扫描数据上传至神经导航系统。在扫描图像中，将轨迹标记放置于手结节处，该解剖标志对应于M1区。手结节位于左侧中央前回，距正中矢状线约45度，且大致垂直于中央沟。使用神经导航系统记录并命名该解剖标志，并在目标非运动区域上方放置第二个轨迹标记。然后使用神经导航系统记录并命名第二个位置。首先，使用校准块对每个经颅磁刺激（TMS）线圈进行校准，并将头部追踪器牢固地放置在受试者头部，确保在整个实验过程中追踪器始终可见。将受试者头部的解剖标志点与神经导航系统进行共配准。使用线圈二进行定位和阈值测定时，首先将线圈中心置于目标M1区位置上方，以在脑内诱导出从后向前的电流方向。为找到目标肌肉激活的最佳位置，以设备最大刺激输出的30%在M1区给予刺激脉冲，并观察所施加的刺激是否引发肌肉抽动。通过数据采集系统显示的肌肉活动，确定由EMG电极记录的运动诱发电位的幅度。如果未观察到运动诱发电位或可见的肌肉抽动，则以5%的增幅继续逐步提高刺激器输出强度。当观察到反应后，逐步降低刺激强度，直至找到能够产生至少10次中有5次以上、振幅不低于50微伏的运动诱发电位反应的最低强度，此过程需在受试者清醒状态下进行，以确定静息运动阈值。为实现线圈M-one的定位与阈值测定，请使用M-one线圈确定最佳刺激部位。确定在目标手部肌肉完全放松状态下，10次试验中至少有5次能引出至少1毫伏运动诱发电位所需的最低刺激强度。然后在神经导航系统中标记并记录M1线圈的位置。对于受试者处于静息状态下的双位点TMS，将两个8字形线圈分别连接至两台独立的TMS刺激器。使用M-one线圈通过M-one传递测试刺激，并使用线圈二向另一个感兴趣区域传递条件刺激。按照演示方法，确定线圈二的条件刺激所用的最大刺激器输出强度的百分比。对于测试刺激，采用先前确定的刺激强度，该强度可在目标的静息手部肌肉中引出幅值约为1毫伏的运动诱发电位，并设定条件刺激与测试刺激之间精确的刺激间间隔。将 M-one 线圈置于左侧 M-one 区域，将线圈二置于另一个感兴趣区域。单独使用 M-one 线圈传递测试刺激进行单刺激试验。对于双脉冲试验，先使用线圈二传递条件刺激，然后在预设的刺激间间隔下，对 M-one 线圈传递测试刺激，每次试验采用 4 秒的数据采集扫描，随后间隔 1 秒的试验间间隔。为了将程序传递给经颅磁刺激（TMS）脉冲，请使用TMS设备上的触发按钮连接其配套的控制软件，或使用外部控制器编写的自定义编码脚本。采用前述方法，在任务准备阶段（此阶段激活相关神经网络）检测与M1区相互连接的不同皮层区域之间的功能相互作用。使用自定义编码脚本，在短时间内向两个不同的皮层区域递送成对的单相脉冲，每种刺激持续8.3分钟，以0.2赫兹的频率生成100对刺激。在实验性cPAS至M1区条件下，使用线圈二将每对刺激中的第一个脉冲施加于非运动区，随后使用M1区线圈在M1区施加第二个脉冲，刺激间间隔为5毫秒。两个线圈的脉冲强度应在前期的阈值测定和定位过程中预先确定。在使用M1区线圈获取基线皮质脊髓反应测量值后，于cPAS干预后的不同时间点再次使用M1区线圈获取皮质脊髓反应测量值，以考察经颅磁刺激对脑兴奋性影响的时间进程。此处显示的是经颅磁刺激（TMS）在静息状态或计划朝向物体的目标性抓握动作时，于第一背侧骨间肌引出的代表性运动诱发电位（MEP）反应大小。刺激部位分别为未受调节的测试刺激或来自后顶叶皮层的条件刺激。在静息状态下，后顶叶皮层对同侧M1区产生抑制性影响，表现为当在M1区施加阈上测试刺激前5毫秒，于后顶叶皮层（PPC）施加亚阈值条件刺激后，MEP波幅减小。而在抓握动作准备期间，后顶叶皮层原本在静息时的净抑制性驱动转变为易化作用。将每种条件下仅给予测试刺激的运动诱发电位振幅进行归一化处理，并以运动诱发电位振幅的比值形式作图，结果显示：在计划执行指向物体的抓握动作时，与静息状态相比，顶下小叶与M1区之间的相互作用得到增强。在这些分析中，可以观察到在施加cPAS干预方案期间运动诱发电位振幅的变化。由顶下小叶与M1区双脉冲刺激诱发的运动诱发电位振幅在刺激过程中随时间逐渐增加，提示在顶叶-运动皮层连接、M1区皮质脊髓神经元或两者水平上产生了可塑性效应。运动诱发电位振幅在cPAS方案实施10分钟后增大，表明在对顶叶后皮层和M1区重复施加成对皮层刺激后，诱导产生了运动兴奋性的后效应。该方案可应用于其他脑区，或与脑成像技术结合使用，以研究皮层连接性及其对认知、感觉知觉和情绪的影响。标准化此类双靶点刺激方案将有助于改进实验设计，并优化靶向治疗策略。降低神经系统和精神疾病导致的发病率和功能损害。

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来源：Shafi, M. M., et al. 一种基于多模态成像与刺激的评估癫痫患者脑连接相关兴奋性的方法。J. Vis. Exp.

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