通过超硫酸盐促进的β、β-不饱和化合物和烷基奈的苯基的高效合成在水中的多功能苯
2019年12月16日
报道了水中对β、β-不饱和化合物和烷基化合物的超硫酸盐促进的无金属苯化，以合成前所未有的多功能化苯。
这是一个非常简单的实验设置，符合有机化学要求，以获得一系列可行的多功能苯。该技术的主要优点是使用水作为溶剂，使粗混合物易于分离，并有助于有机化学的可持续实践。证明这个程序的将是加布里埃拉·苏扎博士，一个来自我实验室的副研究员。
首先，在含有搅拌棒的15毫升试管中加入两毫升蒸馏水。按顺序添加220微升乙二苯酚、96.8微升2环氧1-1、1.5毫升新鲜准备的1.3摩尔铵。使用橡胶隔膜盖住管子，并在管内插入针头，以避免在加热过程中最终积聚压力。
将管子放在热板上的铝加热块中，在 1，150 RPM 的剧烈搅拌下，在 85 摄氏度下加热 8 小时。。为了允许反应的进展，采取反应介质的50微升等同，并转移到1.5毫升锥形小瓶。在小瓶中加入50微升乙酸乙酯并摇动。
然后用毛细管收集有机顶层，并将其涂在TLC硅涂层玻璃板上。将板浸入92:8乙酸乙基溶液中进行分析。将反应混合物冷却至室温，并在试管中加入一毫升乙酸乙酯。
搅拌悬架约一分钟，然后在室温下以 2，336 次 g 离心，进行一分钟。使用巴斯德移液器去除有机顶层，并将其转移到圆形底部烧瓶中。重复添加乙酸乙酯到离心和去除顶层两次。
使用旋转蒸发器在减压下将顶层集中，以获得原油。以92:8的比例加入55毫升六烷和乙酸乙酯混合物，放入含有7.5克二氧化硅的烧杯中。搅拌烧瓶以获得均匀的浆料。
将泥浆转移到内径为 40 毫米的柱上，以包装柱子。将原油溶解在少量的乙酸乙酯中，然后将溶液转移到柱子上。在试管中收集柱污水。
执行 TLC，根据仅显示一种迁移化合物的 TLC 结果获得所需的纯产品。在旋转蒸发器上降低压力下将所需溶液集中，并在高真空下去除最终挥发性液体至少一小时。使用脱化氯仿分析质子和碳-13 NMR纯化产品的样品。
在此协议中，多甲苯被分离为无色油。在质子和碳-13 NMR光谱中评估了结构和纯度。8.37 和 7.72 PPM 中央苯环上的芳香质子峰值用作产品形成诊断信号。
仔细控制反应介质的温度，确保反应过程中适当搅拌悬浮液非常重要。此过程可用于在水中进行的任何其他转化。保持工作步骤是从反应介质获得粗混合物的一种有效方法。
该程序提供了一种简单而有效的方法来研究水作为反应介质，并鼓励设计更可持续的转化。为了操作安全，在用橡胶隔膜盖住管子后，在加热前一定要插入针头。它避免在反应过程中积聚任何压力。
查看完整文字稿并访问数千部科学视频
概述
本文报道了一种无金属的苯环化方法，利用过硫酸盐在水中由α,β-不饱和化合物和炔烃合成多官能团化苯环。该技术以水为溶剂，强调可持续性，并有利于产物的分离。
关键研究组成部分
科学领域
- 有机化学
- 可持续实践
- 合成方法学
背景
- 多取代苯类化合物在多种化学应用中具有重要意义。
- 传统方法通常涉及有害的溶剂和试剂。
- 以水作为溶剂可提高化学过程的可持续性。
- 过硫酸盐是有机合成中一种有用的氧化剂。
研究目的
- 开发一种无金属合成多取代苯的方法。
- 展示水作为有机反应溶剂的应用。
- 为研究人员提供一种简单的实验装置。
使用的方法
- 在试管中配制反应混合物。
- 使用蒸馏水作为溶剂。
- 加入苯酚乙炔和2-环己烯-1-酮。
- 加入过硫酸铵以促进反应进行。
主要结果
- 成功合成了多官能团取代的苯类化合物。
- 展示了该反应在水相中的高效性。
- 粗混合物的分离过程简便。
- 该技术符合可持续有机化学的实践原则。
结论
- 该方法为合成复杂有机化合物提供了一种可行的替代途径。
- 以水作为溶剂有助于实现更环保的化学过程。
- 该方法可适用于多种有机合成应用。
常见问题
行业重要性概述
这种可持续的苯环化方法能够在水中利用无金属的过硫酸盐体系合成多官能化苯类化合物，为构建复杂的芳香骨架提供了更环保的替代途径。通过消除有害溶剂和金属催化剂，该方法支持早期药物化学研究，有助于减少环境影响并提高工艺安全性。该方案操作简便，且可通过硅胶插件进行简单的纯化，因而在药物发现过程中适用于快速探索基于苯环的药效团。
生物制药研发中的战略应用
早期发现与靶点验证
- 科学价值：能够快速生成多样化的苯环骨架，用于在苗头化合物筛选中探究构效关系。
- 操作价值：以水作为环境友好的溶剂，简化了工作流程的整合，并减少了与溶剂相关的安全和废物处理问题。
筛选与检测方法开发
- 科学价值：生成结构明确的多取代苯产物，可用于进一步官能化，适用于化合物库的合成。
- 操作价值：便于产物的分离与纯化，支持可放大制备适用于筛选的化合物。
转化与临床前研究
- 科学价值：可获得复杂的苯衍生物，这些衍生物可作为临床前候选化合物合成中的中间体。
- 操作价值：避免了依赖柱层析的步骤，从而实现了从苗头化合物到先导化合物优化阶段的高效推进。
流程与工作流整合
该方法适用于早期发现阶段的工作流程，尤其在先导化合物生成和骨架多样化研究中，优先考虑芳香环核心的可持续合成。
- 发现生物学：支持以苯为基础的分子进行假设驱动型合成，以探索靶点结合与功能调控。
- 筛选：能够制备具有稳定纯度和溶解性特征的化合物库，适用于生化或细胞检测。
- 分析：提供可分离产物，适用于核磁共振（NMR）和液相色谱-质谱联用（LC-MS）表征，确保决策所依赖数据的可靠性。
- 转化研究：通过可放大且可重复的步骤，实现从初始命中化合物合成到临床前候选物开发的连续路径。
- 企业级复用：建立了一种可重复利用、无金属且基于水相的苯环化平台，可广泛应用于多个富含芳香结构的化学型研究项目。
运营与企业影响
- 科学价值：通过可持续合成方法增加可获得的结构多样性，从而提升早期构效关系探索中的预测置信度。
- 操作价值：减少对有机溶剂和有害试剂的依赖，降低操作复杂性和废物处理负担。
- 战略价值：符合绿色化学倡议，提升机构在可持续性指标和法规合规方面的准备水平。
- 项目组合影响：加快含苯环骨架的迭代速度并提升安全性，支持对药物化学项目进行风险调整后的投资决策。
实施注意事项
- 需要具备有机合成经验以及操作过硫酸铵等氧化剂的能力。
- 需要标准的实验室设备，包括加热模块、离心机和旋转蒸发仪。
- 要求持续搅拌和温度控制，以确保不同批次间的可重复性。
- 由于当前适用范围有限，将其应用于其他炔烃或烯烃底物时可能需要进行条件优化。
- 在将产物用于后续生物学测试时，应尽早评估其稳定性和溶解性。
