利用可见光活化磺酰氯轻松获取脂肪族磺酰胺

Sandrine  M. Hell; Claudio  F. Meyer; Andrés  A. Trabanco; Véronique Gouverneur

doi:10.3791/61384

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利用可见光活化磺酰氯轻松获取脂肪族磺酰胺

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DOI：

10.3791/61384

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2020年7月28日

Sandrine M. Hell¹ , Claudio F. Meyer¹^,² , Andrés A. Trabanco² , Véronique Gouverneur¹

¹Chemistry Research Laboratory, University of Oxford, ²Discovery Chemistry, Janssen Research and Development

本文内容

摘要

本文介绍了一种在蓝光照射下，使用磺酰氯、(TMS)₃SiH 和伊红Y简便合成脂肪族磺酰胺的实验方案。

摘要

磺酰胺是市售药物和天然产物中常见的结构单元。由于其独特的生物活性，磺酰胺的合成在制药工业中备受关注。近年来，已开发出多种芳基磺酰胺的合成方法，但针对构建两侧带有两个烷基的磺酰胺的一步法研究较少。本实验方案描述了一种实用且简便的方法，利用磺酰氯作为自由基前体，在蓝光激发下实现缺电子烯烃的净氢磺酰胺化反应。该方法实用且成本低廉，反应在无金属光催化剂伊红Y存在下进行，并以光作为清洁且无残留的能源。该方法具有可放大性，官能团耐受性广，可用于分子后期修饰。本方案中使用的所有试剂均可商业获得。反应装置简单，无需后处理且纯化方便，体现了该方法的便捷性。该反应最适合应用于缺电子烯烃。

引言

近年来，磺酰胺类化合物出现在多种生物活性分子中，是药物和农用化学品中的常见结构单元¹^,²。最初被用于抗菌目的³^,⁴，该结构单元在药物发现中的应用现已扩展至多种疾病，包括癌症、中枢神经系统疾病、糖尿病、痴呆和艾滋病⁵^,⁶^,⁷^,⁸^,⁹^,¹⁰^,¹¹。磺酰胺类化合物作为羧酸和羧酰胺的代谢稳定的生物电子等排体而尤为突出，其N-H的pKa值可通过改变取代模式进行调节¹²^,¹³^,¹⁴^,¹⁵。

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方案

警告：本实验方案中使用的所有化学品均须小心操作。请仔细阅读本方案中所用溶剂和试剂的材料安全数据表（MSDS）。(TMS)₃SiH、二甲基磺酰氯、MeCN、EtOAc 和硅胶已被证实具有毒性、腐蚀性、刺激性、致癌性以及易燃性。处理这些化学品时必须采取标准实验室安全措施。所有操作均须在通风良好的实验室通风橱中进行，并且必须佩戴适当的个人防护装备（PPE），包括实验服、护目镜和腈类手套。

1. 缺电子烯烃的氢磺酰胺化反应

在7 mL小瓶中加入一个磁力搅拌子。
称取73.5 mg的N-苯基丙烯酰胺（0.50 mmol，1.0当量）和1.7 mg光催化剂伊红Y（0.0025 mmol，0.5 mol%），并将两者加入同一小瓶中。
用注射器依次加入3.0 mL乙腈、309 µL (TMS)₃SiH（1.0 mmol，2.0当量）和134 µL N,N-二甲基磺酰氯（1.25 mmol，2.5当量）。用螺口盖密封小瓶。
将小瓶放入配备18 W蓝色LED灯（λ = 450 nm）和风扇的光反应箱中。
以1,000 rpm剧烈搅拌乳液4小时。

2. 通过监测起始原料转化率 薄层色谱法 （薄层色谱）

将1 mg N-苯基丙....

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结果

该反应序列以83%的收率（106 mg，0.41 mmol）得到目标氢化磺酰胺产物，为类白色固体。其结构和纯度可通过以下方法进行表征 ¹H 和 ¹³C NMR 谱图（图1, 图2）。更具体地说，在 ¹H 和 ¹³C NMR谱中两个特征性烯烃峰的消失和两个脂肪族峰的出现，是加成反应的特征 N,N将二甲基亚磺酰氯加入烯烃中。产物的高分辨质谱（HRMS）也证实了目标产物的生成。

3-(N,N-二甲基磺酰基)-N-苯基丙酰胺

¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 8.20（s，1H），7.51（d，J = .......

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讨论

该操作简便的实验方案使用市售底物。反应无需氮气氛围或严格无水条件即可获得高产率，表明本方案具有良好的易用性。这些反应通常在室温下4小时内完成，尽管某些反应活性较低的磺酰氯需要更长的反应时间。

无需后处理，且通过硅胶柱层析法纯化步骤简便，使该方案在操作和经济上均具有吸引力。有趣的是，温度波动（取决于小瓶与灯之间的距离）并未影响反应结果。我们注意到，磺酰氯的高纯度对于该转化反应获得良好产率至关重要。

为了拓宽反应适用范围，本研究考察了磺酰基自由基对一系列具有不同电子特性的烯烃的反应活性。如前所述，磺酰基自由基可高效地加成到缺电子烯烃上；然而，在苯乙烯类和未活化烯烃中未观察到任何转化。目前，我们正在进一步研究这些底物在本反应条件下的适用性。此外，磺酰氯在类似反应条件下也表现出一定的反应活性⁴⁵。

缺电子烯烃发生氢磺酰胺化反应的一个合理机理如图3所示。在光照条件下，产生的激.......

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

该项目获得了欧盟“地平线2020”研究与创新计划下玛丽·斯克沃多夫斯卡-居里资助协议第721902号的资助。

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材料

本文使用的材料清单
姓名	公司	目录编号	评论
乙腈	Sigma Aldrich	34851	用于高效液相色谱，≥99.9%
Biotage			#
黑色聚丙烯螺旋盖	Fisherbrand	15394789	-
蓝色LED灯	HepatoChem	P201-18-2 450 nm 18W	-
毛细管	Sigma Aldrich	Z114960	体积 5–25 µL
曙红Y	Sigma Aldrich	E4009	染料含量约99%
乙酸乙酯	Sigma Aldrich	34858	用于高效液相色谱，≥99.7%
GraceResolv LOK 闪式层析柱	Grace	5171343
磁力搅拌子	Biotage	355543	-
N,N-二甲基磺酰氯	Sigma Aldrich	D186252	-
N-苯基丙烯酰胺	自制	-	-
戊烷	Sigma Aldrich	34956	用于高效液相色谱，≥99.0%
光氧化还原反应箱	HepatoChem	HCK1006-01-016	-
薄层层析硅胶板 60 F254	Merck	105554	铝箔板 20 × 20 cm
三(三甲基硅基)硅烷	Combi-Blocks	QF-2110	-
小瓶支架	HepatoChem	HCK1006-01-020	-
7 ml 螺口玻璃小瓶	Samco	T101/V3	-

参考文献

Feng, M., Tang, B., Liang, S. H., Jiang, X. Sulfur Containing Scaffolds in Drugs: Synthesis and Application in Medicinal Chemistry. Current Topics in Medicinal Chemistry. 16, 1200-1216 (2016).
Drews, J. Drug discovery: a historical perspective. Science. ....

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