Name: 在小鼠的 Y-Maze 障碍任务中，慢性应力转移与工作量相关的选择行为 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2020-08-13T13:30:00.000+00:00
Duration: 9 min 37 s
Description: 了解Y迷宫障碍任务在小鼠中评估慢性应激对努力获取奖励行为的影响。该方法可同时测试雄性和雌性小鼠，比较性别差异在应激反应中的表现，为神经科学研究提供重要工具。

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作者感谢Thomas Grace在Y型迷宫、隔离屏障和社会挫败实验笼具构建方面提供的帮助。作者感谢Jay Lee、Karina Stech和Prachi Srivastava在数据采集方面的协助。本研究由美国国立精神卫生研究院资助，资助编号为R01 MH112861（BAS）。

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作者无任何利益冲突需要披露。

尽管慢性CORT处理范式通过饮水提供持续的CORT剂量，但根据经验，小鼠实际摄入的剂量可能存在一定个体间差异。此外，饮水消耗量只能以笼为单位进行总体评估，再根据每笼中小鼠的数量计算平均值。同时，在称量水瓶、将小鼠转移用于行为学测试或更换新笼具时，可能发生液体洒漏。然而，在数周的处理和行为学测试期间，仍可对溶剂对照（Vehicle）和CORT的消耗量进行有效且准确的追踪。我们强烈建议每周仅更换一次含有溶剂或CORT的新鲜水瓶，并固定称量和更换水瓶的时间。例如，可在每周一进行水瓶称重与更换，随后在周四或周五再次统一称重并补充水瓶。同样，建议每周在固定的一天同一时间对所有小鼠进行体重测量。最后，需要特别指出的是，该CORT处理范式会抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴内源性皮质酮的分泌。因此，小鼠必须在整个行为学测试期间持续接受CORT处理，直至被处死。若中途停止CORT供给，小鼠可能出现急性肾上腺功能不全，即艾迪生病危象。其他替代方案曾采用2–3周的CORT暴露，随后逐步停用CORT，并在内源性皮质酮水平恢复正常的约3–4周窗口期内开展行为学测试17,<sup class...

抑郁症和焦虑症等情绪障碍在当今社会极为普遍。数十年来，研究人员持续致力于寻找更有效的治疗方法，并开发相关啮齿类动物模型以研究这些复杂的疾病1。慢性应激是导致抑郁症等情绪障碍的重要诱因2。因此，研究人员在雄性小鼠中建立了慢性社会挫败应激（chronic social defeat stress, SDS）和慢性皮质酮给药（chronic corticosterone administration, CORT）等慢性应激范式，现已被广泛用于评估长期应激暴露对神经生物学和行为的影响。目前最常用的评估慢性应激效应的行为学检测方法包括与回避行为相关的实验任务，例如高架十字迷宫、旷场实验和新奇环境抑制摄食实验，以及评估抗抑郁药效的实验，例如强迫游泳实验。然而，这些在啮齿类动物中观察到的行为在表型效度方面存在争议，更重要的是，其预测效度和对人类抑郁症等疾病的转化相关性有限。
一种常用的慢性应激模型——慢性不可预测性轻度应激（chronic unpredictable mild stress, CUMS）已通过诸如蔗糖偏好等行为进行了广泛验证3。CUMS会降低动物对1%蔗糖溶液相较于水的偏好，传统上将此行为解释为与快感缺失相关的行为表现4,5。然而，在患有重度抑郁障碍的人类患者中并未观察到蔗糖偏好的降低6,7。此外，蔗糖偏好测试无法用于研究需要付出努力的奖赏动机。
近年来，一些研究已将关注点转向与动机和奖赏相关的其他行为8,9。这些任务具有良好的转化价值，因为可以在人类和啮齿类动物中进行相对相似的行为评估。本文中，我们描述了CORT和SDS范式及其在Y迷宫屏障行为任务中的作用，该任务用于测量个体为获得奖赏而付出努力的动机。随后，我们介绍了一种新开发的慢性应激范式——慢性非选择性社交挫败应激（CNSDS），该范式在雄性和雌性小鼠中均有效。
慢性皮质酮给药（CORT）是一种旨在模拟慢性应激状态而不实际施加应激刺激的实验范式。应激会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致人类体内肾上腺类固醇皮质醇10,11,12和小鼠体内皮质酮13,14的内源性释放。通过饮水方式向成年雄性小鼠持续给予皮质酮至少4周，可导致其在回避类行为任务（如旷场实验、高架十字迷宫和新奇环境抑制摄食）中出现适应不良的行为反应10,11,12,13,14,15,16。有趣的是，CORT 还会影响操作性任务中的奖赏处理过程16,17,18,19。本文所述的 CORT 范式可使血清皮质酮浓度稳定维持在 100 ng/mL 以下，该浓度比急性应激（如强迫游泳）所诱导的水平低五倍以上15。因此，慢性 CORT 给药不太可能导致高皮质醇血症。尽管慢性 CORT 处理仅对雄性小鼠有效20，但我们最近的研究表明，它可在 Y 型迷宫障碍任务中引起显著的努力响应改变21。据我们所知，这是最早研究慢性应激对雄性小鼠努力相关选择行为影响的研究之一21。此前曾有一项研究首次证实了急性束缚应激对大鼠基于努力的决策行为的影响22。在努力相关选择行为中，动物需在为获取高价值奖赏而付出努力，或接受更易获得但价值较低的奖赏之间进行选择。在人类中，奖赏付出努力任务（EEfRT）是一种设计用于类比小鼠努力相关选择任务的计算机游戏23。抑郁症患者在 EEfRT 中表现出适应不良的反应（选择高价值奖赏所需高努力任务的可能性降低）。因此，啮齿类动物的努力相关选择任务因其具有重要的转化研究价值而备受关注。
慢性社交挫败应激（SDS）是雄性小鼠中应用最广泛的临床前应激模型之一。该模型为期10天，每天让体型较大且具有攻击性的退役CD-1雄性小鼠攻击实验小鼠（通常为C57BL/6J品系），每次攻击持续5分钟24。该过程可在部分实验小鼠中诱导出显著的适应不良行为表型。通过社交互动测试可将小鼠划分为对挫败应激具有抵抗性或易感性的群体，多项研究已利用SDS的这一独特特征，探究应激抵抗性与易感性背后的分子及神经环路机制。本文将详细介绍CORT范式及其在Y迷宫屏障行为任务中的实施方法，并讨论SDS在Y迷宫屏障任务中的影响。Y迷宫屏障任务基于T迷宫屏障任务，后者主要用于大鼠，以评估动物为获取迷宫两臂中高或低价值奖励而付出努力的动机8,9,25。该任务也被用于研究给予咖啡因或多巴胺拮抗剂后小鼠的努力性反应26。啮齿类动物可在迷宫的一臂中通过攀爬高度逐渐增加的屏障来获取更高价值的奖励（通常为4粒奖励颗粒），或在另一臂中付出显著较少的努力仅获得2粒奖励颗粒9。为期10天的社交挫败范式可在易感小鼠中诱导出持续约30天的显著适应不良表型，因此我们对Y迷宫屏障任务进行了改进，以实现动物的快速训练与测试，确保所有实验能在该30天时间窗内完成24。因此，本文还详细描述了一种Y迷宫屏障行为任务方案，包含压缩的训练阶段和单次屏障测试阶段，用于测量慢性应激暴露小鼠为获取奖励而付出努力的动机。
遗憾的是，慢性皮质酮处理和慢性社会挫败应激模型均是在雄性小鼠中建立的，在雌性小鼠中效果较差。这一局限性问题尤为突出，因为女性被诊断为抑郁症等情绪障碍的概率高于男性1。尽管已有巧妙的改进使社会挫败应激（SDS）可用于雌性小鼠，但这些方法需要复杂的手术操作或繁琐的尿液采集过程26,27。我们近期描述了一种对SDS范式的简单改进，称为慢性非区分性社会挫败应激（CNSDS）。CNSDS能够对实验用雄性和雌性小鼠均实现易感型与抗应激型的分层28。暴露于CNSDS的易感雌性和雄性小鼠均表现出在高架十字迷宫中对开放臂的回避增加、在旷场实验中对中心区域的回避增加，以及在新奇环境抑制摄食实验中进食潜伏期延长。此外，CNSDS相较于其他SDS改良方法效率更高，因为在应激挫败阶段可将两种性别的小鼠合并进行。这使得实验小鼠的产量增加，而完成该方案所需的时间和工作量并未相应增加。因此，本文最后将深入介绍这一新近开发的慢性应激范式。

<table><tbody><tr><td>丙烯酸板</td><td>McMaster Carr</td><td>8560K215</td><td>透明，3/16&quot; 厚，24&quot; × 36&quot;</td></tr><tr><td>β-环糊精</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>C4767</td><td>500 mg</td></tr><tr><td>C57BL/6J 小鼠</td><td>Jackson Labs</td><td>000664</td><td>成年，7–8 周龄</td></tr><tr><td>皮质酮</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>C2505 或 C27840</td><td>100 或 500 mg</td></tr><tr><td>雄性 CD-1 小鼠</td><td>Charles River</td><td>022</td><td>&quot;退役种鼠&quot;</td></tr><tr><td>聚氯乙烯丙烯酸板</td><td>McMaster Carr</td><td>8560K215</td><td>白色，3/16&quot; 厚，48&quot; × 48&quot;</td></tr><tr><td>固态超声波清洗器</td><td>Fisher Scientific</td><td>FS-28</td><td>频率必须达到 40 kHz</td></tr><tr><td>钢丝网布</td><td>McMaster Carr</td><td>9219T143</td><td>1 英尺 × 2 英尺</td></tr></tbody></table>

慢性应激改变小鼠在y迷宫障碍任务中的努力相关选择行为

Chronic Stress Shifts Effort-Related Choice Behavior in a Y-Maze Barrier Task in Mice

包括重度抑郁症在内的情绪障碍可能由慢性应激引发。Y迷宫屏障任务是一种努力相关选择测试，用于测量个体为获得奖励而付出努力的动机。在小鼠中，与未受应激的小鼠相比，慢性应激暴露会显著影响其在可自由获得低价值奖励的情况下，仍努力获取高价值奖励的动机。本文描述了慢性皮质酮给药范式，该范式可导致小鼠在Y迷宫屏障任务中努力反应模式的改变。在Y迷宫任务中，一个臂内放置4粒食物颗粒，而另一个臂内仅放置2粒。当小鼠学会选择高奖励臂后，在多次测试阶段中，逐步增加高度的屏障将被引入高奖励臂内。然而，大多数慢性应激范式（包括皮质酮处理和社会挫败应激）均是在雄性小鼠中建立的，在雌性小鼠中效果较差。因此，我们还介绍了慢性非选择性社会挫败应激（CNSDS）——一种我们开发的、在雄性和雌性小鼠中均有效的应激范式。结合在雄性和雌性小鼠中使用多种不同的慢性应激源重复实验结果，并增加具有转化相关性的行为任务的应用，将有助于深入理解慢性应激如何引发情绪障碍。

慢性CORT处理持续4周，随后进行Y迷宫屏障训练与测试（图1A）。在另一个队列中，同样采用10天SDS范式，随后进行Y迷宫屏障任务的训练与测试（图1C），以确定这些慢性应激范式对雄性小鼠努力相关选择行为的影响。与溶剂对照组小鼠和SDS对照组小鼠相比，慢性CORT和SDS均导致平均体重下降，如通过 t-测试（表1）。这些小鼠在整个测试期间平均消耗的笼内实验室饲料也较少（表1).
在CORT队列中，以CORT为组间因素、周数为组内因素的混合方差分析（ANOVA）显示，给予溶剂（Vehicle）和CORT的小鼠在4周给药期及随后3周行为测试期（共7周）内摄入的液体体积相似（图1B）。在SDS队列中，对照组和实验组雄性小鼠均完成了为期10天的SDS实验方案，并通过社会互动实验评估其对SDS方案的易感性，该实验比较了小鼠与新引入的...

Y迷宫屏障任务是一种行为测试，用于检测个体为获得奖励而付出努力的动机。本文中，我们讨论了将该行为测试应用于多种经过充分验证的慢性应激模型，包括慢性皮质酮处理和社会挫败应激，以及一种新型的慢性非选择性社会挫败应激（CNSDS），后者在雌性动物中同样有效。

慢性应激改变小鼠在Y迷宫障碍任务中的努力相关选择行为

情绪障碍，包括重度抑郁障碍，可由慢性应激诱发。Y迷宫屏障任务是一种努力相关选择测试，用于……

本方案使研究人员能够检测慢性应激对雄性和雌性小鼠努力反应的影响。该技术的一个优势在于，雄性和雌性小鼠可同时接受经过验证的慢性社交挫败范式，从而直接比较其奖赏相关行为。传统上，精神障碍的临床前研究多采用涉及回避威胁性环境的行为任务。然而，奖励和动机相关任务（如与努力相关的选择任务）可能具有更高的转化相关性。配制溶剂溶液时，将3.375克β-环糊精溶解于750毫升自来水中，使用1升带螺旋盖的玻璃容器。配制皮质酮溶液时，先将3.375克β-环糊精溶解于750毫升自来水中，随后加入26.25毫克皮质酮。将皮质酮溶液置于超声波清洗仪的水浴中，于40千赫兹条件下溶解约30分钟，直至液体呈现澄清状态，随后将对照组和皮质酮处理小鼠组的水瓶分别补充相应的溶液，并每周两次记录液体消耗量。为使小鼠适应Y型迷宫，在禁食后的第二天，取大量20毫克的谷物基食物颗粒，分别放入两个50毫升离心管的管盖中，将每个管盖置于Y型迷宫的两个臂末端，然后将一只小鼠放入Y型迷宫的起始箱中，起始箱隔板保持就位数秒钟，随后移除隔板，允许小鼠在Y型迷宫中自由探索15分钟。在进行两天Y型迷宫适应训练后，在高奖励臂末端的管盖中放置四粒食物颗粒，在低奖励臂末端的管盖中放置两粒食物颗粒。对于高奖励强制选择试验，阻断小鼠进入低奖励臂的通路，将小鼠放入起始箱中数秒钟，随后移除隔板，允许小鼠在60秒内进入高奖励臂以摄取可获得的食丸。对于低奖励强制选择试验，阻断小鼠进入高奖励臂的通路。在自由选择训练中，每次实验开始时，先进行一次高奖励臂和一次低奖励臂的强制选择试验，然后完成10次自由选择试验。允许小鼠自由选择任一迷宫臂。当小鼠行至所选臂末端并到达食丸帽处时，在其身后放置臂隔板，将动物锁定在该臂内，直至其吃完食丸。每天记录在10次自由选择试验中每次所选择的迷宫臂。当小鼠在自由选择训练日的10次试验中，有7次选择了高奖励臂后，将一个10厘米高的障碍物放置在Y迷宫高奖励臂的中点位置，并在障碍物存在的情况下进行至少两次高奖励臂和低奖励臂的强制选择试验。完成全部四次试验后，将小鼠放入起始箱中，在高奖励臂设有10厘米障碍物的条件下，让小鼠自由选择臂进行10次自由选择试验。在第二天，按照前述方法对小鼠进行适应和测试，但在高奖励臂中使用15厘米高的障碍物。第二天，使用20厘米高的障碍物对小鼠进行测试，方法如图所示。对于慢性非选择性社交挫败应激测试，将CD1雄性小鼠的笼子与C57BL/6J雄性小鼠的笼子并排放置，并将雌性小鼠的笼子置于社交挫败室前方的CD1笼子旁，而C57BL/6J小鼠的笼子则紧邻CD1攻击性雄性小鼠。开始试验时，将一只成年雄性与一只成年雌性实验用C57BL/6J小鼠放入每只CD1攻击性雄性小鼠的饲养笼中，进行为期五分钟的社交挫败实验，记录实验动物中雄性和雌性个体的攻击潜伏期及攻击频率。实验结束后，将雄性 C57BL/6J

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Research

科研

JoVE Journal

Behavior

行为

在小鼠的 Y-Maze 障碍任务中，慢性应力转移与工作量相关的选择行为

本文描述并采用了一种建立小鼠亚慢性轻度社交挫败应激模型的方法，用于研究抑郁症的致病特征，包括体重增加后出现的类似多食和多饮的症状。...

一种用于研究应激诱导行为与生理功能缺陷的亚慢性轻度社交挫败应激小鼠模型

不可预测的慢性轻度应激（UCMS）方案是一种经过验证的研究慢性应激及相关抑郁症状所导致的行为和生理变化的方法。实施八周UCMS方案可诱导任一性别的啮齿类动物出现行为改变及不良健康后果。...

一种用于诱发啮齿类动物抑郁症状、行为改变及负面健康后果的不可预测性慢性轻度应激方案

本文介绍了小鼠中不可预测的慢性温和应激方案。该方案可诱导长期的类抑郁表型，并可用于评估潜在抗抑郁药物在逆转行为学及神经分子水平类抑郁缺陷方面的有效性。...

小鼠快感缺失诱导的不可预测性慢性轻度应激方案

本文提供了一种使用固定装置对慢性固定小鼠诱导类抑郁行为的简化且标准化的实验方案。此外，还介绍了用于验证抑郁状态诱导的行为学和生理学技术。...

一种用于诱导小鼠抑郁样行为的慢性制动应激方案

应激性生活事件会损害认知功能，增加精神障碍的风险。本方案阐述了如何利用自动化操作性策略转换范式，研究应激对雄性和雌性Sprague...

使用操作性策略转换范式评估应激对认知灵活性的影响

我们开发了一种针对青春期C57BL/6小鼠的加速社交挫败应激模型，该模型适用于雄性和雌性小鼠，并允许在特定的青春期阶段进行暴露。暴露于该模型可诱导社交回避行为，但仅发生在部分经历挫败的雄性和雌性小鼠中。...

用于青春期 C57BL/6 雄性和雌性小鼠的社会挫败应激模型

大多数啮齿类动物的行为实验最初是为大鼠设计的。由于大鼠与小鼠之间存在行为差异，这些实验有时需要针对小鼠进行修改。本文介绍了一种用于检测小鼠空间工作记忆的方法，旨在尽量减少工作记忆任务过程中小鼠所承受的压力。...

一种用于小鼠的半自动化八臂放射迷宫中的趋近性空间工作记忆任务，可减少迷宫中恐惧记忆的关联

本方案详细介绍了如何对青春期早期雄性小鼠进行为期10天的慢性社交挫败应激处理，以在超过60%的小鼠成年后诱导出持久的社交回避行为。...

青春期早期雄性小鼠的慢性社交挫败应激

通过整合四种日常社会应激源，本研究描述了一种用于雌性C57BL/6J小鼠精神疾病研究的多重整合社会应激（MISS）模型。经过连续十天重复暴露于MISS后，小鼠表现出类似抑郁和焦虑的表型，从而为研究女性精神疾病提供了一种自然的、基于病因的动物模型。...

一种用于雌性C57BL/6J小鼠精神疾病研究的多重整合社会应激模型

本文介绍了在小鼠和大鼠中使用物理束缚应激诱导应激反应的操作步骤，并讨论了在啮齿类动物模型中选择和使用束缚应激时应考虑的其他因素。...

在小鼠和大鼠中通过束缚诱导应激

了解Y迷宫障碍任务在小鼠中评估慢性应激对努力获取奖励行为的影响。该方法可同时测试雄性和雌性小鼠，比较性别差异在应激反应中的表现，为神经科学研究提供重要工具。

慢性应激改变小鼠在Y迷宫障碍任务中的努力相关选择行为

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