使用妊娠期心理社会压力的Murine模型作为母亲和婴儿精神障碍的翻译相关范式
June 13th, 2021
慢性社会心理压力（CGS）范式利用小鼠怀孕期间的临床相关压力源来模拟母亲和婴儿的精神疾病。在此，我们提供了一个逐步应用 CGS 范式和下游评估来验证此模型的程序。
我们的协议意义重大，因为它代表了评估慢性压力，特别是社会心理压力对怀孕结果的影响的新范式。在这个协议中，我们以不可预知的方式让怀孕的老鼠受到各种不同强度的社会心理侮辱。以前的动物模型模式采用物理压力源或重复施用的有限数量的压力源，这不能反映妇女怀孕期间的经历。
我们的慢性社会心理压力模型克服了这些限制。这种方法对各种研究领域具有广泛的影响，包括产妇心理健康和与婴儿发育不良有关的研究，更广泛地说，通过宫内不良事件来了解成人疾病的发展起源。在启动 CGS 范式中的每个压力源之前，将 CGS 组鼠标从住房室带入 CGS 指定的房间。
在妊娠期6.5至17.5日11天的压力源方案后，将小鼠暴露在不同的压力源中。为了让老鼠接触异物，随机将六个形状不同的弹珠或六个Legos放入一个干净的静态笼子里，用老鼠床上用品，没有老鼠窝。将所有小鼠从一个家庭笼子放入静态笼中，用异物放置两个小时，然后将小鼠送回其家中笼子。
要让老鼠暴露在捕食者的气味中，将雌性大鼠一厘米厚的脏床上用品放入一个干净的静态笼子中，没有老鼠的床上用品或巢穴。将所有老鼠从一个家庭笼子放入静态笼子里，用脏老鼠床上用品放置两个小时，然后把老鼠送回家里的笼子里。要使老鼠暴露在笼子倾斜处，将所有来自一个家庭笼子的老鼠放入一个干净的静态笼子，没有老鼠窝。
将笼子以30度角靠墙倾斜两小时，然后将老鼠送回家中的笼子。为了使老鼠经常更换床上用品，将所有来自一个家庭笼子的老鼠放入一个干净的静态笼子里，没有老鼠窝。每10分钟，轻轻地将老鼠移到另一个干净的笼子里，更换老鼠床上用品。
两小时后，把老鼠送回家里的笼子里。要让老鼠被拆掉床上用品，将一个家庭笼子里的所有老鼠放入一个空的、干净的静态笼子里，两个小时没有老鼠被窝或窝窝，然后把老鼠送回家里的笼子里。要使老鼠在摇床上移动，将所有来自一个家庭笼子的老鼠放入一个干净的静态笼子，没有老鼠窝。
将静态笼子放在互惠实验室摇床上，每分钟140次，每次两小时，然后将老鼠送回家中的笼子。为了让老鼠在一夜之间暴露在灯光下，将所有老鼠从一个家庭笼子放入一个干净的静态笼子里，没有老鼠窝。保持灯亮过夜，以干扰黑暗循环。
第二天，把老鼠送回家里的笼子里。要将鼠标暴露在新的笼子伴侣中，将鼠标转移到一个干净的静态笼子中，并配有包含两只不熟悉的雌性小鼠的鼠标床上用品。将鼠标与不熟悉的笼子伙伴一起关在静态笼子里过夜。
第二天，老鼠和熟悉的笼友们一起回到了笼子里。要让老鼠暴露在潮湿的床上，在静态笼子里用24摄氏度的清洁水使老鼠床上用品饱和。将所有老鼠从一个家庭笼子放入静态笼子与湿床上过夜。
第二天，把老鼠送回家里的笼子里。压力源方案在妊娠期17.5日完成后，单屋所有实验鼠准备进行分泌和下游功能评估。将怀孕雌性小鼠暴露在CGS中会导致慢性压力相关参数的变化，例如怀孕期间体重增加和产后早期肾上腺重量增加。
重要的是，CGS大坝表现出产后异常和母体神经内分泌功能，这从新锐侮辱后血清皮质酮水平增加就证明了这一点。此外，CGS大坝显示，幼崽收到的母体信号碎片化程度增加，反映了产妇护理的改变。舔/梳妆回合的平均持续时间减少，而平均回合数增加，表明许多短集的培养行为。
与控制水坝相比，CGS 大坝中的蔗糖偏好也很低，这表明存在安希多尼亚。最后，CGS 大坝还显示与焦虑相关的行为增加，与控制大坝相比，EZM 开放象限所花费的时间减少。在后代中，在子宫中接触CGS会导致产后第7天至21日期间体重增加减少，尽管出生时没有差异。
体重增加的这种减少存在于两性后代身上。在尝试此程序时，确定获得定时怀孕的时间表并持续实施整个系列时，可变不可预知的心理社会压力源至关重要。这种技术可以帮助回答有趣的问题，如母亲社会心理压力是否会对胎盘功能或后代大脑发育和行为产生特定的性别影响？
这些影响可以通过药理干预或产后产妇护理来逆转或改变吗？
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概述
本协议引入了一个慢性心理社会压力（CGS）范式，以评估压力对小鼠妊娠结果的影响。它旨在通过使孕鼠暴露于各种心理社会压力因素来模拟影响母亲和婴儿的精神障碍。
关键研究组成部分
科学领域
- 神经科学
- 精神障碍
- 母婴心理健康
背景
- 慢性压力可能对妊娠结果产生不利影响。
- 先前的模型使用了物理压力因素，不能准确反映现实生活中的经历。
- 本研究解决了早期范式的局限性。
- 了解压力影响对母婴健康至关重要。
研究目的
- 提供一个研究妊娠期间心理社会压力的新模型。
- 评估不可预测的心理社会压力因素对母婴健康的影响。
- 探索与不良子宫内事件相关的成人疾病的发育起源。
使用的方法
- 使孕鼠暴露于各种心理社会压力因素。
- 以不可预测的方式施加压力因素。
- 评估妊娠结果和行为变化。
- 验证慢性心理社会压力模型。
主要结果
- CGS范式有效地模拟了心理社会压力对妊娠的影响。
- 研究结果表明对母亲心理健康有重要影响。
- 研究突出了孕期压力与婴儿发育之间的联系。
- 该模型为相关领域的进一步研究开辟了途径。
结论
- 慢性心理社会压力模型是理解妊娠期间压力影响的有价值工具。
- 这种方法可以为母婴健康干预提供信息。
- 未来的研究可以在这个模型基础上探索长期结果。
常见问题
Executive Industry Relevance
The chronic psychosocial stress (CGS) murine model provides a translationally relevant system for interrogating the biological mechanisms linking maternal stress to neuropsychiatric risk in both mothers and offspring. This paradigm enables predictive confidence in early-stage target validation for maternal-infant psychiatric disorders by modeling complex, unpredictable stress exposures reflective of human pregnancy. The model supports risk-adjusted portfolio decisions at the intersection of maternal mental health and developmental neurobiology.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables mechanistic de-risking of maternal stress pathways implicated in perinatal mood and anxiety disorders.
- Supports functional target validation by linking psychosocial stress exposure to quantifiable neuroendocrine and behavioral phenotypes.
- Facilitates hypothesis-driven exploration of trans-placental mechanisms affecting fetal neurodevelopment.
Screening & Assay Development
- Provides a validated, reproducible in vivo system for evaluating candidate interventions targeting maternal or fetal outcomes.
- Generates quantitative behavioral and endocrine readouts suitable for downstream pharmacological screening.
- Enables standardization of stressor exposure and outcome measurement across studies and teams.
Translational & Preclinical Research
- Aligns with disease-relevant endpoints for perinatal psychiatric and neurodevelopmental disorders.
- Supports continuity from discovery biology through preclinical validation of therapeutic hypotheses.
- Allows investigation of sex-specific and long-term offspring effects, informing biomarker and endpoint selection.
Pipeline & Workflow Integration
This CGS model bridges early discovery and preclinical research by enabling hypothesis testing, target validation, and translational continuity for maternal-infant psychiatric risk.
- Discovery Biology: Facilitates interrogation of stress-induced molecular and behavioral changes relevant to human disease.
- Screening: Provides standardized, quantitative outputs for comparing intervention efficacy.
- Analytics: Supports statistical analysis of dependent variables such as corticosterone levels, maternal care fragmentation, and offspring growth.
- Translational Research: Models disease-relevant phenotypes and developmental trajectories for preclinical assessment.
- Enterprise Reuse: Offers a reusable, scalable platform for cross-program evaluation of maternal and offspring outcomes.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in target validation and mechanistic de-risking for maternal-infant psychiatric disorders.
- Operational Value: Enhances reproducibility and standardization of stressor paradigms and outcome measures.
- Strategic Value: Informs go/no-go decisions for early-stage therapeutic programs targeting perinatal mental health.
- Portfolio Impact: Enables risk-adjusted prioritization of discovery and preclinical assets addressing maternal and offspring neuropsychiatric risk.
Implementation Considerations
- Requires expertise in behavioral neuroscience and maternal-fetal biology.
- Demands access to specialized animal housing, stressor delivery, and behavioral analysis infrastructure.
- Necessitates rigorous cross-team standardization of stressor schedules and outcome assessments.
- Adaptation to other species or stress paradigms may require protocol optimization.
- Interpretation of outcomes must consider species-specific and sex-specific responses as supported by the model.
