我们成功建立了一种可靠且可重复的大鼠心肌梗死后心力衰竭模型，该过程无需呼吸机支持且不需将心脏外置。该方法简化了操作流程，有利于进一步研究心力衰竭背后的潜在机制。
本文内容
摘要
摘要
结扎左前降支（LAD）冠状动脉已被广泛用于建立心肌梗死（MI）后心力衰竭（HF）的大鼠模型。然而，该模型存在诸多缺点，包括结扎后死亡率较高，以及梗死面积和心功能受损程度存在较大个体差异。此外，既往模型必须使用呼吸机或心脏外翻操作，使结扎过程更为复杂。在本研究中，我们建立了一种可靠且可重复的模型，通过结扎LAD冠状动脉，无需使用呼吸机或心脏外翻。术后四周，我们发现MI组血清中CK-MB、NT-proBNP和肾素的浓度显著高于假手术组，这些指标常用于辅助诊断MI和HF。相反，MI组左心室射血分数（LVEF）明显低于假手术组。此外，通过TTC染色和Masson三色染色，分别对梗死面积和心肌纤维化区域进行了确认和定量分析。MI组在梗死面积和纤维化区域方面的个体差异较小，有助于建立一种可靠且可重复的MI后HF模型。该大鼠MI后HF新模型对于研究MI和HF的潜在机制至关重要。这一新方法可用于在药理学策略下，开发治疗大鼠MI和HF的新药物。
引言
心力衰竭（HF）被认为是一个影响超过2600万患者的全球性公共卫生问题，其患病率仍在持续上升1。心力衰竭的定义是心脏泵血功能低于正常水平。HF的危险因素众多，包括缺血性心脏病、糖尿病、高血压、左心室肥厚、肥胖、吸烟等2,3,4。心肌梗死（MI）是导致心力衰竭最常见的原因之一5。近50年来，心肌梗死后发生的心力衰竭一直是导致晚期发病率、死亡率以及医疗费用增加的主要因素6。为了更好地理解心力衰竭的病理生理机制，并更有效地预防和治疗该疾病，研究人员已建立了大量心肌梗死后动物心力衰竭模型用于临床前研究。其中，大鼠因易于饲养、成本较低、便于设置对照以及与人类具有较高的同源性而被广泛使用7,8,9。左冠状动脉（LCA）结扎，尤其是左前降支（LAD）结扎，已被广泛用于建立大鼠心肌梗死后心力衰竭模型8。
然而，由于变异性大、操作复杂且死亡率高，诱导大鼠心肌梗死（MI）的手术在技术上往往具有较高难度10,11。尽管已有不少手术方法被报道，但绝大多数手术都需要在气管插管后进行机械通气，或需将心脏暴露于胸腔外。这些方法增加了手术成本，使操作更加困难，并降低了动物的安全性。此外，心力衰竭（HF）的程度取决于左冠状动脉（LCA）结扎的位置。大鼠LCA解剖结构的个体差异导致心肌梗死面积和功能参数在大鼠模型中存在不一致性。不同的LCA结扎位点会产生特定的梗死范围，从而决定心力衰竭的程度和动物的存活率。
本研究旨在建立一种可靠且可重复的经胸冠状动脉左前降支（LAD）结扎诱导心肌梗死后心力衰竭（HF）动物模型。我们的方法无需使用呼吸机或开胸暴露心脏，从而实现了较高的术后大鼠存活率。此外，LAD结扎位置相对固定，使得术后4周心力衰竭的个体间差异显著减少。同时，我们通过组织病理学染色、生化检测及心脏功能评估对该心力衰竭模型进行了系统评价，有助于深入研究该疾病背后的潜在机制，并为开发治疗心力衰竭的新药物提供实验基础。
方案
本方案已获山东中医药大学动物伦理研究委员会批准。
注意：选用10周龄、体重180-220 g的雄性Sprague-Dawley大鼠，随机分为2组，假手术组（n = 25）和心肌梗死组（MI组，n = 35）。动物维持在12小时光照/12小时黑暗循环环境中，可自由饮水和进食。
1. 麻醉与持续供氧
- 将大鼠放入诱导室，用 3% 异氟烷进行麻醉。
- 通过观察足趾夹捏反射来确认麻醉是否到位。当足趾夹捏反射消失时，表明麻醉已充分。
- 将大鼠逐一转移至小型温控手术板上，并用胶带将大鼠的足爪固定在板上。
- 将一个面罩连接到大鼠面部，持续供给 3% 异氟烷和 1% 氧气。
2. 无需通气或心脏外置的 MI 诱导
- 使用脱毛膏去除胸部毛发以进行消毒。
- 在大鼠手术区域使用无菌手术巾，其中央开有1 cm × 3 cm的窗口。
- 术前通过夹捏脚趾确认麻醉深度足够。
- 在胸骨左侧第三与第四肋间隙之间做一条2.5 cm长的横向切口，打开胸腔，不切断肋骨。
- 使用两把血管钳分离胸大肌和胸小肌，避免切割组织或小血管。将Weitlaner自持式牵开器置入胸腔，撑开第三和第四肋骨，充分暴露心脏，同时保持肋骨结构完整。
- 用两把镊子小心分离心包膜。
- 使用带弯针的6/0尼龙缝线，在动脉圆锥与左心耳连接处中点下方2.0–2.5 mm处永久结扎LAD（前降支）。在部分大鼠中，LAD易于识别和定位。
- 结扎后，当左心室前壁变苍白时，确认LAD结扎位置正确。
- 假手术组仅将缝线穿过LAD下方，但不进行结扎。
- 取出牵开器，在逐层缝合肌肉和皮肤前，轻压胸腔排出空气。
- 术后将大鼠置于37 °C加热垫上恢复。密切监测所有动物，并在术后72小时内每24小时皮下注射一次酮洛芬（5 mg/kg）以镇痛。
注意：由于技术原因，建议选用体重较小（小于250 g）的大鼠进行此手术。从步骤2.4至2.8，胸腔开放时间应控制在5分钟以内。
3. 心脏功能评估
注意：为了确认心力衰竭是否成功建立，使用配备13 MHz电子换能器的TE7超声系统，在手术后4周测量心脏功能。在进行超声心动图检测时，大鼠采用与初始手术相同的麻醉方案。
- 剪除胸部前方的毛发后，将大鼠置于之前手术所用的固定板上。
- 将探头放置于胸部前壁，获取左心室（LV）乳头肌水平的胸骨旁左心室长轴（PLAX）切面图像。
- 通过M型超声测量三个连续心动周期的左心室舒张末期内径（LVIDd）和收缩末期内径（LVIDs）。
- 利用仪器自带软件计算左心室射血分数（LVEF）和左心室缩短分数（LVFS）。
4. LAD 结扎术后 4 周对心力衰竭模型的进一步分析
- 在LAD结扎4周后，通过给予过量异氟烷处死大鼠。按照制造商说明书，使用ELISA试剂盒测定血清中CK-MB、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、肾素、血管紧张素（AngII）、醛固酮（ALD）、TNF-α、VEGF、IL-6和HIF-1α的浓度。
- 为获取心脏进行组织病理学分析，应在摘除前用4 °C生理盐水灌注大鼠心脏。
- 将心脏置于10%福尔马林中固定24小时，包埋于石蜡中，并沿左心室轴横向切成5.0 µm厚的切片。
- 将心脏所有切片贴附于玻璃载玻片上，分别进行苏木精-伊红（HE）染色和Masson三色染色。
- 为测量梗死面积，使用2,3,5-三苯基氯化四氮唑（TTC）对心脏进行染色。
- 将心脏在半冷冻状态下从心尖至心底横向切成3 mm厚的切片，置于2% TTC溶液中37 °C孵育20分钟。
- 显色完成后，将切片在4%多聚甲醛溶液中固定15分钟并拍照。
- 使用ImageJ软件标记梗死区域并进行计算。以梗死面积占左心室总面积的百分比表示梗死大小。
- 为定量分析左心室梗死区域中部的胶原含量，对大鼠心脏组织切片进行Masson三色染色。
- 染色后扫描图像并进行分析。通过胶原容积分数（CVF）评估纤维化程度，CVF以纤维化面积占左心室总面积的百分比表示。
结果
该手术操作具有较低的死亡率。本实验使用的关键仪器为Weitlaner自持式牵开器（13.5 cm）和异氟烷蒸发器，如图1所示。心肌梗死（MI）模型按照实验方案描述，在未进行通气及心脏外翻的情况下建立。在整个操作过程中，所有肋骨均保持完整，整个手术过程约需10分钟。手术结扎部位的示意图见图2。本研究中，MI组有2只大鼠在结扎过程中因心室颤动死亡，假手术组有1只大鼠因弯针意外刺穿心脏导致出血而死亡。整个实验的死亡率约为5%。
MI组大鼠的心功能显著降低，心力衰竭模型成功建立。通过术后4周的大鼠超声心动图测量来评估心力衰竭模型的效果（图3）。根据2016年欧洲心脏病学会（ESC）关于急性和慢性心力衰竭诊断与治疗指南12，左心室射血分数（LVEF）低于50%的大鼠被视为心力衰竭模型成功。与心力衰竭相关的主要参数总结于表1中。与假手术组相比，MI组的LVEF显著下降（32.7% ± 8.0 vs 75.3% ± 4.9，P<0.001）。MI组中短轴缩短率（FS）显著降低，左心室舒张末期内径（LVIDd）和收缩末期内径（LVIDs）显著增加，均为心力衰竭的良好指征。此外，超声图像中可见心室结构的改变（图3）。与假手术组相比，MI组大鼠左心室腔扩大，左心室壁变薄且僵硬。
通过ELISA评估心肌梗死及心梗后心力衰竭的生物标志物
如图4和图5所示，用于辅助诊断心肌梗死（MI）的心脏标志物CK-MB在MI组中血清浓度显著升高，超过对照组3倍以上。同时，在术后4周，与假手术组相比，MI组中一些与心力衰竭相关的指标，如肾素、AngII和ALD的血清浓度均升高。MI组中NT-proBNP的浓度是假手术组的13倍。此外，MI组中促炎性细胞因子TNF-α和IL-6的浓度分别比假手术组升高了400%和300%。与此同时，以VEGF和HIF-1α为代表的血管生成相关因子在MI组中的浓度也显著升高，分别为假手术组的2倍和5倍。
形态学改变与组织病理学分析
在心肌梗死（MI）组中，心脏的形态学分析显示左心室（LV）壁变薄且颜色苍白，并伴有纤维瘢痕形成（图6）。此外，通过TTC染色进一步验证了心肌梗死，并检测了梗死面积（图6）。MI组在手术后4周的梗死面积为40.7±4.4%，表明该心肌梗死后心力衰竭（HF）新方法具有良好的可靠性和稳定性。HE染色的显微观察显示，假手术组心肌纤维排列整齐，无炎症性改变；而MI组心肌纤维排列变得疏松且不规则，并伴有炎性细胞浸润（图7a）。此外，Masson三色染色显示，MI组心脏纤维化区域增加（图7a），胶原容积分数（CVF）为39.2±6.9%。Masson三色染色结果与TTC染色一致，进一步证实了心肌梗死及心力衰竭模型的成功建立（图7b，7c）。
图 1。用于建立心肌梗死模型的关键器械。（a）Weitlaner 自动拉钩（13.5 cm）（从左数第三个）；（b）氧气供应设备；（c）异氟烷蒸发器。请点击此处查看该图的放大版本。
图 2．实验示意图。（a）使用Weitlaner自持式牵开器暴露心脏；（b）指示结扎位置。星号表示结扎部位。LCA，左冠状动脉；LAD，左前降支。请点击此处查看该图的放大版本。
图3．超声心动图测量结果。（a）术后4周时，假手术组与心肌梗死（MI）组大鼠在三个心动周期内通过M型超声检测得到的左心室结构代表性图像；（b）术后4周时假手术组（n=24）与MI组（n=33）大鼠的左心室射血分数（LVEF）。MI，心肌梗死。LVEF，左心室射血分数。***P < 0.001，与假手术组比较。请点击此处查看该图的放大版本。
图4LAD结扎4周后，CK-MB、NT-proBNP、ALD、肾素和AngII浓度升高。 数据以均值表示 ± SD（每组 n = 8 只动物）。MI，心肌梗死；LAD，左前降支。***P < 0.001 < 0.001，与假手术组相比。****P < 0.0001，与假手术组相比。 请点击此处以查看此图的放大版本。
图5。LAD结扎后4周，TNF-α、IL-6、VEGF和HIF-α的浓度升高。（a, b）与炎症反应相关的TNF-α和IL-6浓度在LAD结扎后4周升高；（c, d）与血管生成相关的VEGF和HIF-α浓度在LAD结扎后4周升高。数据以均值±标准差表示（每组n = 8只动物）。LAD，左前降支；MI，心肌梗死。**P < 0.01，与假手术组比较。***P < 0.001，与假手术组比较。请点击此处查看该图的放大版本。
图 6．心脏的形态学分析。（a）假手术组和心肌梗死（MI）组大鼠在手术后 4 周的心脏大体观与组织学观察。与假手术组相比，MI 组心脏的左心室壁更薄且更大；假手术组和 MI 组心脏的 TTC 染色结果显示，存活心肌组织呈红色，梗死区域呈苍白且未着色。（b）MI 梗死面积以梗死区占整个左心室（LV）的百分比表示。数据以均值 ± 标准差表示（每组 n = 10 只动物）。MI，心肌梗死；TTC，氯化三苯基四氮唑；LV，左心室。比例尺 = 5 mm。****P < 0.0001，与假手术组比较。请点击此处查看此图的放大版本。
图7．手术后4周大鼠心脏组织的HE染色与Masson三色染色结果。（a）心肌梗死（MI）组心脏左心室壁较假手术组变薄（HE×10，比例尺 = 2 mm）。显微镜下观察显示，假手术组心肌纤维排列整齐，无炎症改变；而MI组心肌纤维排列疏松且不规则，并可见炎性细胞浸润（HE×200，比例尺 = 100 µm）；（b）心脏组织的Masson三色染色显示MI组出现蓝色区域，提示心肌纤维化（比例尺 = 2 mm）；（c）假手术组与MI组左心室组织切片中Masson三色染色的胶原容积分数（CVF）。数据以均值±标准差表示（MI组n = 6只动物）。HE，苏木精-伊红染色；MI，心肌梗死；LV，左心室。****P < 0.0001，与假手术组比较。 请点击此处查看该图的放大版本。
| 参数 | 假手术组 (n=24) | 心肌梗死组 (n=33) |
| LVIDd (mm) | 8.3±1.3 | 10.1±2.9* |
| LVIDs (mm) | 4.1±0.9 | 7.7±1.5*** |
| FS (%) | 42.5±7.8 | 22.2±4.4*** |
表1：假手术组与心肌梗死组大鼠在左前降支结扎术后4周的超声心动图数据。 数据以均值 ± 标准差表示。MI，心肌梗死；LVIDd，舒张末期左心室内径；LVIDs，收缩末期左心室内径；FS%，缩短分数百分比。*P < 0.05，与假手术组比较。***P < 0.001，与假手术组比较。
讨论
尽管目前已存在多种啮齿类动物心肌梗死（MI）或心力衰竭（HF）模型13,14,15，但本研究建立了一种新颖且高效的大鼠冠状动脉前降支（LAD）结扎方法，用于诱导心肌梗死后的心力衰竭。然而，在这一新的大鼠心力衰竭模型中，无需进行气管插管和机械通气，也无需将心脏外翻至胸腔外，从而显著提高了大鼠的存活率。建立该新型大鼠心力衰竭模型的关键步骤是心肌梗死的诱导。与传统方法相比，常规方案在结扎过程中通常需要气管插管、机械通气或心脏外翻9,16,17，而我们首次开发出一种无需通气也无需心脏外翻的改良技术，实现了更高的存活率。值得注意的是，该改良手术方法造成的组织损伤更小，因此大鼠术后恢复更快，存活率更高。以下两点是我们取得上述成果的关键：第一，整个手术过程中持续吸入氧气，可在无需机械通气的情况下保证充分的氧合和顺利完成结扎；第二，使用Weitlaner自持式牵开器这一关键外科器械，在保持肋骨完整性的前提下充分暴露心脏，从而避免了将心脏外翻至胸腔外。
众所周知，大鼠心肌梗死（MI）后心力衰竭（HF）模型的成功建立在很大程度上取决于梗死面积，而梗死面积与左冠状动脉（LCA）的结扎位置密切相关。早在1979年，Marc A. Pfeffer 及其同事就报道了在大鼠中阻断LCA可成功诱导出不同大小的左心室游离壁梗死18。为了减少梗死面积的变异性，并建立更为稳定的心肌梗死后HF模型，研究中通常采用结扎左前降支（LAD）的方法来诱导左心室梗死19。LAD结扎的主要优势在于能够精确地结扎该动脉，从而诱导出稳定的心肌梗死，既能导致心力衰竭，又能保持较高的存活率。在本实验方案中，我们选择在动脉圆锥与左心耳附着点连线中点下方2.0–2.5 mm处进行结扎，该位置被证明是成功的，且在MI组所有大鼠中左心室射血分数（LVEF）的变异较小。此外，我们通过氯化三苯基四氮唑（TTC）染色 individually 测定梗死面积，并通过马松（Masson）染色评估纤维化程度，这两种方法已被广泛用于此类模型的评价20,21,22。同时，该模型的低变异性也通过形态学改变和组织病理学分析得到了进一步证实。
我们还研究了LAD结扎4周后与心肌梗死（MI）和心力衰竭（HF）相关的一些参数，以帮助确认MI后HF的发生。超声心动图能够准确、无创地测量心室功能，并评估结构性心脏病的原因23。MI组小鼠的左心室射血分数（LVEF）均低于50%，符合心力衰竭的诊断标准12。与上述结果一致，NT-proBNP浓度也相应升高，这同样是心功能受损的重要指标。大量证据表明，缺血性心脏中存在炎症和细胞凋亡24, 25。炎症与心力衰竭密切相关，并相互促进26。在本研究中，我们评估了炎症因子IL-6和TNF-α的显著升高。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）因肾灌注不足和交感神经激活而被激活，是心力衰竭病理生理过程中的核心特征27。我们检测了RAAS相关参数，发现MI组血清肾素水平显著高于假手术组，进一步验证了心力衰竭的发展。
在进行左前降支（LAD）结扎手术过程中有两个关键要点。首先，在整个操作过程以及动物从麻醉中恢复之前，需持续为动物供氧，并保持其体温。其次，LAD结扎的位置对梗死面积和心力衰竭（HF）程度具有关键影响。在动脉圆锥与左心耳附着点连线中点下方2.0–2.5 mm处进行结扎，适用于建立稳定且成功的心力衰竭模型，并可降低死亡率。然而，该新型大鼠心力衰竭模型的局限性在于，建立心肌梗死（MI）的手术过程在无通气条件下技术要求高，操作难度较大。实现该模型的关键步骤是充分暴露心脏，以便在胸腔内清晰观察心脏结构，并将开胸时间控制在5分钟以内，这需要在正式实验前进行大量练习。
披露
作者无任何利益冲突需要披露。
致谢
本模型的开发得到了山东省经典中医药方剂协同创新中心和山东省教育厅的支持。 我们感谢吴连锋博士在本研究中进行的超声心动图检测。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 2% TTC 溶液 | Solarbio | T8170-1 | |
| ELISA 试剂盒 | 上海蓝基生物科技有限公司 | ||
| 镊子 | shinva | ||
| H&E 染色试剂盒 | abcam | ab245880 | |
| 异氟烷 | RWD | 100 mL | |
| 卡洛芬 | Zoetis | KETOFEN | |
| 6-0 尼龙缝合线 | AD surgical | #S-N618R13 | 带针 |
| 手术刀片 | shinva | s2646 | |
| 手术刀柄 | shinva | ||
| 三色染色（Masson）试剂盒 | Sigma-Aldrich | HT15-1KT | |
| 超声仪 | Mindray | TE7 | |
| 兽用挥发器 | Matrix | vip-3000 | |
| 韦特兰自持牵开器 | shinva | ZV077RN |
参考文献
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