Name: 基于光学相干断层扫描的冠状动脉粥样硬化进展生物力学流固相互作用分析 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-01-15T15:00:00.000+00:00
Duration: 13 min 7 s
Description: 学习基于光学相干断层扫描和流固耦合技术的冠状动脉粥样硬化生物力学建模方法。该方法利用有限元模拟预测斑块进展，为临床及时干预提供指导。

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作者谨此感谢阿德莱德大学、皇家阿德莱德医院（RAH）以及南澳大利亚健康与医学研究所（SAHMRI）提供的支持。COCOMO-ACS 试验是一项研究者发起的研究，由澳大利亚国家健康与医学研究理事会（NHMRC）（项目编号 ID1127159）和澳大利亚国家心脏基金会（项目编号 ID101370）的项目资助。H.J.C. 获得了西太平洋学者信托基金（未来领袖奖学金）的奖学金资助，并感谢阿德莱德大学、机械工程学院以及教育、技能与就业部研究培训计划（RTP）奖学金的支持。S.J.N. 获得了澳大利亚国家健康与医学研究理事会（NHMRC）的首席研究员奖学金（项目编号 ID1111630）。P.J.P. 获得了澳大利亚国家心脏基金会 2 级未来领袖奖学金（FLF102056）以及澳大利亚国家健康与医学研究理事会（NHMRC）2 级职业发展奖学金（CDF1161506）。

作者在准备本文时无任何利益冲突需要声明。S.J.N. 已从阿斯利康、安进、Anthera、礼来、Esperion、诺华、Cerenis、The Medicines Company、Resverlogix、InfraReDx、罗氏、赛诺菲-再生元和Liposcience获得研究资助，并担任阿斯利康、Akcea、礼来、Anthera、Kowa、Omthera、默克、武田、Resverlogix、赛诺菲-再生元、CSL Behring、Esperion和勃林格殷格翰的顾问。P.J.P. 已从雅培血管公司获得研究资助，从安进和Esperion获得咨询费，并从阿斯利康、拜耳、勃林格殷格翰、默克先灵葆雅和辉瑞获得演讲酬金。

采用流固耦合（FSI）方法分析冠状动脉生物力学仍处于发展阶段，无论是在数值建模还是临床结果方面均如此。本文描述了基于有限元/有限体积法、结合光学相干断层成像（OCT）和血管造影成像，建立患者特异性FSI分析的基本流程。尽管本文所述方法使用了商业有限元求解器，但该流程可适用于任何具备FSI分析能力的软件。当前方法仍存在若干有待改进的局限性。首先，我们承认仅展示单个患者的代表性结果存在局限性；然而，提出本方案旨在更清晰地阐述动脉生物力学FSI模拟的过程，期望所呈现的方法未来能够被进一步发展并应用于更大规模的患者队列。此外，在图像分析阶段，文中描述的许多步骤仍为手动操作，这在对管腔、脂质和外膜进行分割时可能引入观察者间变异。未来可进一步开发自动化处理流程55，或引入多位专家的分析结果，这将特别有助于在基线与随访图像之间提供更为稳健的比较。本研究中所使用的OCT成像未进行心电图门控，导致由于心脏运动/收缩造成横截面存在轻微错位。未来若能考虑这一因素，亦可提高图像比较的准确性。
由于本研究的重点是生物力学力与斑块成分之间的关系，因此采用以光学相...

冠状动脉疾病（CAD）是最常见的心脏病类型，也是全球范围内导致死亡和经济负担的主要原因之一1,2。在美国，大约每八例死亡中就有一例归因于CAD3,4，而目前全球大多数由CAD导致的死亡发生在低收入和中等收入国家5。动脉粥样硬化是这些死亡的主要驱动因素，斑块破裂或侵蚀可导致冠状动脉闭塞和急性心肌梗死（AMI）6。即使在对罪犯病变冠状动脉进行血运重建后，患者在AMI后仍面临较高的复发性主要不良心血管事件（MACE）风险，这主要归因于同时存在的其他非罪犯斑块也具有破裂易损性7。冠状动脉内成像技术为检测这些高风险斑块提供了可能8。尽管血管内超声（IVUS）是评估斑块体积的金标准，但其在识别易损斑块的微观结构特征方面的分辨率有限，相比之下，光学相干断层成像（OCT）具有更高的分辨率（10–20 µm）。研究表明，大面积脂质池上方覆盖着薄而炎症的纤维帽，是易损斑块最重要的特征9，而目前可用的冠状动脉内成像技术中，OCT最能准确识别和测量这一特征10。重要的是，OCT还能评估其他高风险斑块特征，包括：脂质弧；巨噬细胞浸润；薄帽纤维粥样斑块（TCFA）的存在，其定义为富含脂质的核心上方覆盖着薄的纤维帽（&#60;65 µm）；点状钙化；以及斑块微通道。AMI后在非罪犯斑块中通过OCT检测到这些高风险特征，与未来MACE风险增加高达6倍相关11。然而，尽管如此，血管造影和OCT成像预测哪些冠状动脉斑块将进展并最终破裂或侵蚀的能力仍然有限，其阳性预测值仅为20%–30%8。这种有限的预测能力限制了临床决策，例如是否应对非罪犯斑块进行干预治疗（如支架植入）7,12。
除了患者因素和斑块的生物学特征外，冠状动脉内的生物力学力也是决定斑块进展和不稳定的重要因素13。一种有望全面评估这些力学作用的技术是流固耦合（fluid-structure interaction, FSI）模拟14。管壁剪切应力（wall shear stress, WSS），也称为内皮剪切应力，一直是冠状动脉生物力学研究的传统重点15，普遍认为WSS在动脉粥样硬化形成中具有病因学作用16。主要通过计算流体动力学（computational fluid dynamics, CFD）技术进行模拟，低WSS区域与内膜增厚17、血管重塑18以及病变进展19和未来主要不良心血管事件（MACE）的预测相关20。近期这些分析的进展表明，WSS矢量场的拓扑结构21及其多向性特征22比单纯的WSS幅值更能准确预测动脉粥样硬化风险。然而，WSS仅反映了管腔壁整体生物力学系统的局部情况，与影像学方法类似，单一的生物力学参数尚无法可靠识别高危动脉粥样硬化特征。
在动脉粥样硬化形成过程中，其他一些生物力学指标也逐渐被认为具有重要意义。例如，管腔内血流特征23，其中通过多种指数量化24的螺旋流，被认为可通过抑制紊乱的血流模式而发挥抗动脉粥样硬化的作用25,26。尽管计算流体动力学（CFD）技术能够分析这些血流特征并提供大量有用的结果，但其并未考虑血流、动脉结构与整体心脏运动之间的内在相互作用。将这一动态系统简化为刚性管壁模型，可能遗漏诸如纤维帽应力等潜在关键结果。尽管关于是否应采用流固耦合（FSI）而非CFD的争论仍在持续27,28,29，但许多比较研究忽略了心室功能的影响。这一局限性可通过FSI加以克服，已有研究表明，心室功能所引起的动脉动态弯曲和压缩会显著影响斑块和动脉的结构应力，以及壁面剪切应力（WSS）等血流动力学指标30,31,32。这一点尤为重要，因为结构应力同样是分析和预测斑块破裂的关键指标33,34，并被发现可能与斑块增长区域存在空间共定位14,35。准确捕捉这些相互作用，有助于更真实地再现冠状动脉微环境及疾病进展的潜在机制。
针对这一问题，本文概述了从光学相干断层扫描成像中构建患者特异性几何模型的过程36 以及使用商业有限元求解器建立和运行动脉流固耦合（FSI）模拟的过程。在对患者动脉进行三维计算重建之前，详细介绍了手动提取管腔、脂质核心和外层动脉壁的方法。我们概述了模拟的设置、耦合过程，以及如何将基线与随访期的光学相干断层成像（OCT）参数进行比较，以确定病变的进展。最后，我们讨论了数值结果的后处理方法，并通过将生物力学结果与病变的进展或消退情况进行对比，探讨这些数据可能具有的临床意义。该整体方法应用于一名58岁白人男性患者的右冠状动脉（RCA）中非罪犯、轻度狭窄且富含脂质的斑块。该患者因急性非ST段抬高型心肌梗死就诊，合并高血压、2型糖尿病、肥胖（BMI 32.6）及早发冠心病家族史。冠状动脉造影和OCT成像分别在其初次住院期间及12个月后随访时完成，后者作为一项正在进行的临床试验（COCOMO-ACS试验，ACTRN12618000809235）的一部分。我们预期该技术可进一步优化，并用于识别具有高进展风险的冠状动脉斑块。

<table><tbody><tr><td>ANSYS Workbench（版本 19.0）</td><td>ANSYS</td><td></td><td>商业有限元求解器</td></tr><tr><td>MATLAB（版本 2019b）</td><td>Mathworks</td><td></td><td>商业编程平台</td></tr><tr><td>MicroDicom/ImageJ</td><td>MicroDicom/ImageJ</td><td></td><td>开源 DICOM 阅读器</td></tr><tr><td>Visual Studio（版本 2019）</td><td>Microsoft</td><td></td><td>商业集成开发环境</td></tr></tbody></table>

基于光学相干断层扫描的冠状动脉粥样硬化进展生物力学流固耦合分析

Optical Coherence Tomography Based Biomechanical Fluid-Structure Interaction Analysis of Coronary Atherosclerosis Progression

本文介绍了一种针对冠状血管中动脉粥样硬化斑块进行生物力学分析的完整工作流程。鉴于动脉粥样硬化是全球死亡、疾病负担和经济负担的主要原因之一，亟需开发新的分析和预测其进展的方法。其中一种计算方法是采用流固耦合（FSI）技术，分析血流与动脉/斑块区域之间的相互作用。结合体内成像技术，该方法可实现个体化定制，有助于区分稳定斑块与不稳定斑块。我们阐述了三维重建过程，该过程利用了血管内光学相干断层成像（OCT）和侵入性冠状动脉造影（ICA）。在使用商业有限元求解器进行设置与分析之前，讨论了模拟所需边界条件的提取方法，包括重建动脉的三维运动。文中还概述了描述动脉壁高度非线性的超弹性特性以及脉动性血流速度/压力的步骤，并介绍了两个区域之间系统耦合的设置方法。我们通过分析一名心肌梗死后患者体内非罪犯、轻度狭窄且富含脂质的斑块，演示了该方法的具体应用。本文讨论了与动脉粥样硬化斑块进展相关的已确立和新兴的生物力学指标，例如壁面剪切应力和局部归一化螺旋度，并将其与动脉壁及斑块的结构响应相关联。最后，我们将分析结果转化为潜在的临床意义，探讨了该方法的局限性，并指出了未来进一步发展的方向。本文所述方法在识别易发生动脉粥样硬化进展的高危部位方面展现出良好前景，因而有望助力减轻动脉粥样硬化所导致的重大死亡率、疾病负担和经济负担。

本文展示了动脉粥样硬化进展过程中已确立和新兴的生物力学标志物的代表性结果。已建立的指标，如壁面剪切应力（WSS）及其衍生参数（包括时间平均壁面剪切应力（TAWSS）和振荡剪切指数（OSI）），如图10所示。在整个心动周期中，壁面剪切应力主要由血流速度驱动，但血管几何结构及其运动/收缩对其空间分布具有显著影响。这一点可以从TAWSS和OSI的等值线图中看出，其中OSI作为衡量流动再循环的指标，已被证实与动脉粥样硬化的形成相关。此类变化特征反映了血管狭窄/弯曲部位以及血管几何结构的复杂性。入口和出口附近的区域结果应予以忽略，因其会受到边界条件的显著影响。尽管作为标量值的WSS已被广泛研究，但其潜在的矢量场（同时包含大小和方向信息）却较少受到关注。本文在图11中展示了壁面剪切应力的矢量场，并标示出吸引区和扩张区，这些区域可能影响血管壁附近物质的输运过程。特别是远端区域显示出明显的吸引区，反映了管腔面积的突然变化，提示该部位可能是动脉粥样硬化发生的高风险区域。本文中吸引区与扩张区通过可视化方法进行评估；然而，该结果可通过进一步...

有必要确定冠状血管中哪些动脉粥样硬化病变会进展，以便在心肌梗死发生前指导干预措施。本文概述了利用商业有限元求解器中的流固耦合技术，基于光学相干断层成像数据对动脉进行生物力学建模的方法，以帮助预测此类病变的进展。

本文介绍了一种针对冠状血管中动脉粥样硬化斑块进行生物力学分析的完整工作流程。在动脉粥样硬化……

动脉粥样硬化是全球死亡和发病的主要原因之一，其多因素且复杂的特性使得采用多学科方法应对至关重要。目前，成像技术是分析斑块形态的有力工具，但尚无法提供对潜在作用机制的理解，而计算模拟正是在此发挥作用。从流体动力学的角度来看，我们知道壁面剪切应力等血流动力学因素会影响内皮细胞功能，并参与动脉粥样硬化形成过程中的新物质传输过程。但要真正理解患者个体化的力学特性，可以采用流固耦合技术（简称FSI），以模拟血流、动脉力学行为与整体心脏功能之间的相互作用。本方法即提出了一种实现这一目标的途径，即通过光学相干断层成像（简称OCT）和侵入性血管造影数据，重建患者冠状动脉的几何结构，并进行生物力学模拟。接着，我们还讨论了临床相关性结果以及与随访影像的比较。目前，该方法学的基本原理建立在有限元和有限体积法的基础上。尽管我们在此使用商业软件 ANSYS 演示了仿真方法，但该流程可适用于任何具备时序分析能力的软件或代码。利用解剖学标志（如分叉处）匹配基线与随访的OCT图像，并选择紧邻最远端分叉近端及最远端分叉远端的图像作为起止点。需分析这两个标志之间的图像。将第一幅图像载入数字化仪，标记导管中心点及标尺范围。导出这些点以供后续使用，从每幅图像的相同位置开始标记管腔边缘，并尽可能准确地描绘出管腔的弯曲轮廓。在图像中的伪影区域上方留出间隙，因为重建过程将在后续阶段对这些区域进行插值。将这些文件导出为数据格式，并对每幅图像重复此操作。在您的 dot-com 软件中，通过利用外弹力膜的可见部分拟合椭圆，提取高衰减区域的外膜边界，以估计外壁位置；定义脂质弧，计算其至管腔中心的距离，并测量纤维帽厚度。这些将用于分析病灶进展及管腔面积。然后将这些叠加图像导入图像数字化工具中，以选择外膜的点。同样地，在选择脂质时，选择脂质表面，每次均从脂质的同一端开始。在图像数字化工具中加载第一张血管造影图像，选择导管边缘，以便在后续步骤中对图像进行标定。然后标记导管中心线，从近端标记开始，沿远端方向以等间距点进行标记。将数据导出为适配格式。在进行横断面重建之前，对每张图像重复上述步骤。在三维建模软件中，逐个导入并生成横截面以创建实体部件，选择所有曲线并将其锁定在一起，确保选中“添加冻结”以生成新的实体。现在对管腔、脂质和外壁依次执行这些步骤。为了从动脉壁中减去管腔和脂质部分，创建一个布尔运算，将外壁设为目标体，将脂质和管腔设为工具体。在血管壁与脂质之间保持拓扑一致性非常重要，以确保在后续步骤中网格节点能够共享。为此，请选中血管壁及其脂质，右键单击以创建部件。为动脉和脂质设置材料属性时，进入工程数据界面，添加一种名为 artery 的新材料，输入密度，并采用五参数 Mooney-Rivlin 模型，然后设置相应的参数。对脂质和运动部件重复此操作，抑制管腔部件，并将先前定义的材料分配给动脉和脂质实体。现在需要对几何体进行网格划分，将物理场偏好设置为非线性力学，并指定网格尺寸。此处我们使用了自适应网格划分，目标尺寸为 0.14 毫米。根据需要调整网格设置，以获得合理的掩模单元数值。此处我们希望在间隙区域（如纤维帽）横跨至少两到三个网格单元。由于几何结构复杂，生成网格可能需要一定时间。进行 FSI 仿真时，关闭自动时间步长，将子步定义为 1，并设置仿真结束时间。本例中为 0.8 秒，系统耦合中我们控制时间和子步，将求解器类型设置为程序控制，以使用直接法或迭代法。直接法更稳健，但会显著消耗更多内存。将牛顿参考值和方法设置为“完全”。通过插入流固耦合界面，指定系统耦合域为动脉的内壁。这将在该位置实现结构与流体之间的数据传递。可以在 X、Y 和 Z 方向上以位移函数的形式输入位移边界条件，并施加在入口和出口处。为了帮助在求解选项卡下排查错误，可插入牛顿松弛残差。当出现错误时，可通过查看这些残差来定位导致问题的几何体或网格位置。进入模型选项卡，检查单位并隐藏动脉和脂质部分，突出流体区域。设定网格参数并生成网格，检查偏斜度并在必要时进行调整。在流体与固体相互作用的区域，建议采用与结构部分相同尺寸的网格和形状。创建入口、出口和壁面的命名选择，以便传递给 Fluent。现在进入设置选项卡，并确保启用双精度模式。将求解器类型设置为基于压力，并确保时间设置为瞬态。启用 K-Omega 粘性湍流模型，并启用剪切应力输运和低雷诺数修正。以在湍流中启用非线性粘度模型。在命令控制台中输入以下命令，并在提示时输入“yes”。在“material”部分，通过输入密度并从粘度下拉列表中选择非牛顿幂律模型来定义血液属性。编译时，我使用一个已定义的函数，该函数包含瞬态血流速度和压力，并检查命令行是否存在任何错误。现在加载紫外过滤器（UVF）。可将其应用于入口和出口。启用动态网格，包括光顺、重划分网格以及六自由度求解器，设置扩散参数为1.5，并根据您的网格设定合适的最大和最小尺度。创建一个新的动态网格区域，指定管腔壁面，并选择系统耦合。这是将数据传递给模拟中动脉组件的接口。为入口、出口和内部管腔创建相应的网格区域，并为网格尺度设置适当的值。这种动态网格通常会伴随出现负的单元体积误差。因此，需仔细检查并根据需要调整每个区域的网格比例，确保压力-速度耦合设置为耦合（couple）模式，并将瞬态公式和空间离散格式均设置为二阶。在“controls”中输入当前数量为2，并在“monitors”选项卡中设置残差收敛判据。此处，为了保持连续性，我们使用了值 1 到 5，其余部分使用 1×10⁻⁶。如需为局部归一化螺旋性等结果定义自定义函数，请在参数与自定义选项卡下的“自定义函数”中选择并插入新函数。根据需要使用弹出窗口进行定义。在运行计算选项卡中，将时间步数设置为160，时间步长为5毫秒，迭代次数设置为300。确认已启用时间统计的数据采样，并确保已选择壁面统计量、流动剪切应力以及我们先前定义的自定义函数。在计算活动中创建数据导出，选择适用于后处理的CFD-Post兼容选项。如果希望在其他软件中处理结果，请根据需要调整导出类型。选择所有希望导出的区域和结果。最后，使用混合方案启动仿真。确保两个结构影响设置均已连接至系统耦合并完成更新。在系统耦合中，将结束时间设置为 0.8 秒，时间步长设置为 5 毫秒，通常在 10 到 15 次迭代之间即已足够，前提是结构和流体组件均能良好收敛。分别从流体和结构组件中选择壁面和固体界面，并编辑传递设置，调整从流体向结构传递的力的欠松弛因子或渐进加载方式，以促进收敛。准备运行时，单击更新，控制台将打印出模拟数据，例如结构和流体的收敛性及其各自的数据传递收敛性。需要注意的是，流固耦合（FSI）模拟在计算上代价较高，本模拟在16核计算机上大约需要11天时间。本文重点讨论三个重要的生物力学结果，即壁面剪切应力、通过局部归一化螺旋度表征的管腔内流动特性，以及以冯·米塞斯有效应力形式表示的结构应力。剪切应力主要受血流速度驱动。然而，正如我们在此处所见，对时间平均剪切应力、单一剪切指数（用于评估血流反向及潜在剪切应力矢量场）以及剪切应力矢量场进行更详细的分析，在临床上可能更具信息价值，特别是通过识别吸引区域，这些区域可能招募单核细胞并促进斑块生长。我们还可以利用局部归一化螺旋度进一步可视化管腔内的螺旋血流模式，以帮助理解螺旋血流结构与斑块生长之间的关联。最后，动脉壁内较高的冯·米塞斯应力可能提示由于负荷增加导致的细胞功能障碍或损伤区域，或提示斑块破裂的易发部位，特别是纤维帽较薄的区域或斑块肩部应力集中的区域。我们还发现，近端纤维帽处的应力主要由动脉弯曲和收缩引起，而远端应力则主要由血压驱动。我们的结果表明，流固耦合（FSI）模拟在捕捉这些特征方面具有独特优势。通过与随访影像进行比较，我们观察到动脉远端管腔面积减小，同时伴有总脂质弧增加，提示病变进展。相比之下，近端区域管腔面积仅轻微减小，但纤维帽厚度显著减小，提示斑块向更易损的表型转变。随后可通过分析管壁剪切应力、管腔内血流和结构应力的模式，将这些进展或退变区域与基线FSI模拟结果进行比较。本方法仅针对单一案例进行展示，尚需获取更大数据集的分析结果，以确定任何相关性的统计学意义。我们希望本方法能够有助于实现这一目标。在本方法中，我们描述了利用流固耦合技术重建并进行生物力学模拟患者冠状动脉的步骤。我们介绍了如何从光学相干断层成像（OCT）中提取管腔、脂质核心和外膜结构，并重建其三维形态，随后描述了网格划分、设定边界条件以及系统耦合域的过程。最后，运行模拟并进行结果的后处理。我们还讨论了将壁面剪切应力的管腔内血流特征以及动脉结构对临床平均状态的响应，转化为基于流固耦合生物力学的病变进展评估，从而有望更全面地呈现患者当前病情及预后情况。尽管目前流固耦合仍是一种处于快速发展阶段且计算成本较高的方法，但我们认为，描述该方法的流程可进一步完善，并用于辅助临床决策，以应对动脉粥样硬化进展的评估与管理。

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