Name: 通过嗅觉挖掘任务评估小鼠判断偏差 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-03-04T14:00:00.000+00:00
Duration: 12 min 10 s
Description: 学习基于嗅觉挖掘任务的小鼠判断偏差评估方法，用于神经科学与动物福利研究。该方案采用生态学设计，避免惩罚性刺激，可敏感检测情绪状态变化，适用于人类情感障碍建模。

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作者感谢Miguel Ayala、Lindsey Kitchenham、Michelle Edwards博士、Sylvia Lam和Stephanie Dejardin为本方案所依据的Reseasco等人19的验证工作所做出的贡献。我们还要感谢实验小鼠以及我们出色的动物饲养技术人员Michaela Randall和Michelle Cieplak。

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<li>Bračić, M., Bohn, L., Krakenberg, V., Schielzeth, H., Kaiser, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Once+an+optimist%2C+always+an+optimist%3F+Studying+cognitive+judgment+bias+in+mice%5BTitle%5D)+AND+%22EcoEvoRxiv%22%5BJournal%5D)">Once an optimist, always an optimist? Studying cognitive judgment bias in mice.</a> EcoEvoRxiv. , (2021).</li>
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</ol>

作者声明无利益冲突。

本文所述基于气味的挖掘实验方案及结果，展示了这一新型判断偏差（JB）任务检测小鼠情感状态变化的能力。因此，该任务为多个研究领域提供了一种有价值的工具。与任何其他判断偏差任务类似，要评估动物的情感状态，关键在于动物必须首先学会区分不同线索（步骤 4.7.3），并且能够将模糊刺激解释为介于两者之间的中间状态（步骤 5.3）。尽管这些要求看似简单，但在实际操作中实现起来却具有挑战性，尤其是在实验室小鼠中，此前已有超过15次尝试开发和实施小鼠判断偏差任务均告失败19。在本研究中，多个组成部分在满足这些技术标准方面发挥了关键作用，从而促成了该任务的成功及其应用价值。
首先，该任务的动物行为学设计促进了有效的辨别学习，因为辨别线索和所需反应均具有生物学相关性：小鼠具有出色的嗅觉能力，当呈现气味刺激时，能够快速学习并拥有较长的记忆保持时间33；同时，小鼠天生具有挖掘行为，用于一般性探索、觅食以及洞穴构筑24,<sup class="...

测量情感调节的判断偏差（下文简称JB）已被证明是研究动物情绪状态的一种有效工具。这一创新方法借鉴了人类心理学的研究，因为处于积极或消极情感状态（情绪以及长期的心境）中的人类在信息处理方式上会表现出可靠差异1,2,3。例如，焦虑或抑郁的人可能将中性面部表情解读为负面，或将中性语句理解为具有威胁性4,5。这些偏差可能具有适应性价值，因此在不同物种间得以保留6,7。研究人员在评估动物情感状态时巧妙地利用了这一现象，将“乐观”操作化为对中性或模糊线索表现出更高的获得奖励预期，而将“悲观”操作化为对惩罚或无奖励的更高预期8,9。因此，在实验环境中，对模糊刺激所表现出的乐观或悲观反应可分别被解释为积极或消极情感状态的指标10,11。
与其他动物情感指标相比，判断偏差（JB）任务具有成为特别有价值工具的潜力，因为它能够检测情感状态的效价和强度10,11。JB任务能够检测积极状态（例如，Rygula等12），这一点尤为有用，因为大多数动物情感指标仅限于检测消极状态13。在JB任务中，动物通常首先被训练对预示奖励的阳性辨别性线索（例如高频音调）和预示惩罚的阴性辨别性线索（例如&#160;低频音调）作出不同的反应，随后给予其一个模糊线索（例如，中频音调）8。若动物在面对模糊线索时“乐观地”表现出对阳性线索的训练反应（仿佛预期会获得奖励），则表明其存在正向判断偏差。相反，若动物表现出回避惩罚的阴性训练反应，则提示其存在“悲观”倾向或负向判断偏差。
自哈丁（Harding）及其同事开发出首个成功的动物JB任务以来8已开发出多种用于不同研究领域中多种物种的JB任务7但尽管动物跳跃箱任务的使用日益广泛，这类实验往往耗时费力。此外，或许由于其方法学上与启发它们的人类任务存在差异，有时会得出阴性或违背直觉的结果14 且通常仅产生较小的治疗效应量15因此，JB任务的开发与实施可能具有较大挑战性。事实上，对于实验小鼠而言——这是研究中使用最广泛的脊椎动物16,17 一种被广泛用于模拟情感障碍的物种18只有一项JB任务被成功验证为对情感状态的变化具有敏感性19 尽管在过去十年中进行了多次尝试（参见 Resasco 等人的补充材料）19&#160;（以获取概述）。本文描述了近期已验证的小鼠跳台（JB）任务，详细介绍了其具有生物学相关性的设计，并强调了这种人道的任务可用于检验与小鼠情感状态相关的重要假设。总体而言，该方案可用于研究任何感兴趣变量对小鼠跳台行为的情感效应。这包括本文所述的分类处理变量（如药物或疾病效应、环境条件、遗传背景等），以及与连续变量的关系（如生理变化、家笼行为等）。

<table><tbody><tr><td>无水乙醇</td><td>市售酒精</td><td>P016EAAN</td><td>用蒸馏水稀释至70%，用于清洁</td></tr><tr><td>离心管</td><td>Fischer</td><td>55395</td><td>用于此处稀释香精的15 mL离心管。但可根据样品总体积需求选择合适规格</td></tr><tr><td>Cheerios（原味）</td><td>Cheerios</td><td>N/A</td><td>市售产品，用作训练动物进入附属笼进行操作的奖励物</td></tr><tr><td>玉米芯垫料</td><td>Envigo</td><td>7092</td><td>Teklad 1/8英寸玉米芯垫料，用于挖掘罐和动物笼具</td></tr><tr><td>棉垫</td><td>Equate</td><td>N/A</td><td>市售产品，在实验室中经改造以适配组织包埋盒用于气味释放</td></tr><tr><td>挖掘罐</td><td>Rubbermaid</td><td>N/A</td><td>市售容器，在实验室中经改造以适配实验装置</td></tr><tr><td>干燥甜味香蕉片</td><td>Stock and Barrel</td><td>N/A</td><td>市售产品，作为JB任务中的高价值奖励物</td></tr><tr><td>JB装置</td><td></td><td>N/A</td><td>该装置由实验室自制</td></tr><tr><td>JWatcher事件记录软件</td><td>麦考瑞大学动物行为实验室</td><td>版本 1.0</td><td>可免费在线下载，用于对JB任务中的挖掘行为进行评分</td></tr><tr><td>薄荷提取物</td><td>Fleibor</td><td>N/A</td><td>市售 &quot;Menta (Soluci&amp;oacute;n)&quot;，作为辨别性刺激气味</td></tr><tr><td>啮齿类动物饲料</td><td>Envigo</td><td>2914</td><td>Teklad 全球14%蛋白啮齿类维持饲料，作为JB任务中的低价值奖励物及饲养笼中的常规饲料</td></tr><tr><td>SAS统计分析软件</td><td>SAS</td><td>版本 9.4</td><td>其他功能相当的软件（如R）也可使用</td></tr><tr><td>香草提取物</td><td>Fleibor</td><td></td><td>市售 &quot;Vainilla (Soluci&amp;oacute;n)&quot;，作为辨别性刺激气味</td></tr><tr><td>摄像机</td><td>Sony</td><td>DCR-SX22</td><td>Sony手持式摄像机</td></tr></tbody></table>

通过嗅觉挖掘任务评估小鼠的判断偏差

Assessment of Mouse Judgment Bias through an Olfactory Digging Task

判断偏差（JB）是指处于积极和消极情感状态的个体在解释模糊信息时所表现出的差异。这种现象在人类中早已被观察到：处于积极状态的个体对模糊情境会做出“乐观”的反应，而处于消极状态的个体则表现出“悲观”倾向。研究人员在评估动物情感状态时，利用了这种不同的反应模式，开发出用于检测判断偏差的任务，以作为情感状态的指标。这类任务在多种物种和研究领域中正变得越来越流行。然而，对于实验小鼠——科研中最常用的脊椎动物，也是用于模拟情感障碍研究高度依赖的物种——目前仅有一种JB任务被成功验证为对情感状态变化具有敏感性。本文详细描述了这一新型小鼠JB任务，并提供了其对小鼠情感状态敏感性的证据。尽管仍需进一步优化，但对小鼠判断偏差的评估为回答有关小鼠福利的实际问题，以及关于情感状态在转化研究中影响的基础科学问题开辟了新的途径。

此处展示的结果反映了 Resasco 等人实验1中的相关发现。19本实验的受试对象为18只雌性C57BL/6NCrl（“C57”）和18只Balb/cAnNCrl（“Balb”）小鼠。动物在3至4周龄时抵达实验设施，并以混合品系四只一组的方式随机分配至环境丰富化饲养或常规饲养处理组（分别记为EH或CH）。25每个笼子中包含一只C57和一只Balb，此外还有两只DBA/2NCrl小鼠用于另一项实验。在此，使用雌性小鼠可实现这种社会性物种的群养并提供环境丰富化，同时避免雄性小鼠可能出现的攻击性升高和资源守护行为。26 （尽管需要注意的是，该任务也已应用于未富集的雄性裸鼠）19）。CH小鼠饲养在开放式透明聚乙烯笼（27 L × 16 W × 12 H cm；n = 9）中，垫料为玉米芯，提供两种筑巢材料（皱纸条和棉质巢垫）； 图2A），以及一个纸杯制成的“庇护所”。EH 笼为不透明塑料材质，尺寸...

本文详细描述了一种新型的小鼠判断偏倚实验方案。同时展示了该嗅觉挖掘任务对情绪状态敏感性的证据，并讨论了其在不同研究领域的应用价值。

判断偏差（JB）是指处于积极和消极情感状态的个体在解释模糊信息时所表现出的差异。这种……

这是首个经过验证可敏感检测小鼠情感状态（即情绪或心境）变化的认知偏差任务。该任务可用于研究任何变量对小鼠情感状态的影响。本实验方案采用动物行为学设计，易于小鼠学习，同时有利于动物福利，因为该任务避免了惩罚或负向强化的使用。该任务可评估饲养或实验操作对小鼠情感状态的影响，因此在动物福利研究或人类情感障碍建模等不同领域均具有重要价值。假设研究人员已熟练掌握非厌恶性抓取方法，我们的主要建议是在正式训练前先开展预实验，以确定合适的行为测试用气味混合物，即小鼠会将其视为模糊刺激的气味组合。该行为测试是一种基于气味的“趋向性”挖掘任务，小鼠需通过挖掘行为获取高价值或低价值的食物奖励。实验装置包括一个带有两个臂的矩形区域。其中一个臂始终位于中央，并标记有阳性或阴性辨别性刺激气味，另一个臂则始终无气味。挖掘容器包含一个可进入的隔间和一个不可进入的隔间，两者之间由带孔的塑料屏障分隔。装置中的两个容器始终分别放置高价值和低价值的食物，但食物是否可获取取决于所选的臂以及试验类型。在正向训练试验中，小鼠可选择探索并挖掘带有气味的臂，该臂中的容器标记有正向辨别性刺激气味，并埋藏有高价值的食物奖励；小鼠也可选择挖掘无气味的臂，该臂以蒸馏水标记，内含低价值的食物奖励。在负性训练试验中，小鼠可再次在有气味的臂和无气味的臂之间进行选择：有气味的臂现在放置了一个标有负性辨别刺激气味的容器，且其中没有可获取的食物奖励；而无气味的臂则仍标记有蒸馏水，并包含一个低价值的食物奖励。随后，小鼠将接受无强化的正性和负性测试试验，即在这些试验中不提供任何食物奖励。对于已学会该任务的小鼠，将进一步进行一次无强化的模糊试验。在模糊试验中，有气味的臂放置了一个标有正性和负性辨别刺激气味混合物的容器，从而形成模糊气味；而无气味的臂则始终如一地仅标记有蒸馏水。在这一模糊性试验中，小鼠表现出其判断偏差。实验准备时，使用1毫升注射器或微量移液器，将薄荷香精和香草香精分别加入已标记的离心管中。用蒸馏水将提取物按1:4比例稀释，并通过反复倒置混匀。每天配制并反复颠倒混匀，以确保混合物新鲜且均匀。对于模糊气味混合物，在薄荷和香草香精稀释后，取等体积的稀释香精加入离心管中，配制成1:1的稀释香精混合物。随后，在强化试验期间，对于阳性辨别刺激气味罐，在不可进入的隔间内放置一块饲料，并将一片香蕉片埋入罐子的可进入区域。对于负性辨别刺激气味罐，在不可进入的隔间内放置一块饲料和一片香蕉片。然后，在罐中加入三厘米厚的玉米芯垫料。该罐的可进入区域中不提供食物奖励。对于无气味的容器，在不可触及的隔间中放入一片香蕉片，并在容器的可触及区域掩埋一片饲料。在所有无强化的试验测试中，将一片饲料和一片香蕉片放入不可触及的隔间中。然后，在容器中填入三厘米厚的玉米芯垫料。在此容器的可进入区域中将不提供食物奖励。填充容器后，使用注射器或微量移液器吸取100 µL相应的气味混合物或蒸馏水，并以环形方式直接注入玉米芯顶部。接下来，为准备气味释放装置，在组织学包埋盒底部放置一片棉垫。然后，使用一个1毫升的注射器或微量移液器吸取100 µL适当的气味混合物或蒸馏水，并将其注入棉片上。用组织盒的盖子盖住盒体，以封闭带气味的棉片，制成一个气味释放装置。将挖掘用的容器放置在迷宫臂的末端，而将气味释放装置放置在每条臂的起始端。在开始实验前，立即将可拆卸门插入盒体隔间槽中，以阻断进入迷宫臂的通道，形成起始区。所有训练和测试阶段均需在小鼠的黑暗活跃期、红光照明条件下进行。每次训练或测试前，将小鼠在其饲养笼中禁食一小时，方法是移除食槽中的食物。在挖掘训练的第一天，将食物奖励放置在三厘米厚的玉米芯垫料表面，而不是埋在下方。在接下来的四天中，逐渐将奖励埋入玉米芯垫料更深的位置，直到第五天时将其置于三厘米厚垫料的底部。开始训练试验时，将小鼠从运输笼转移到行为箱的起始区域。移除起始门，立即放下覆盖在实验区域上的聚碳酸酯盖板，并启动五分钟的试验计时器。记录挖掘潜伏期，即首次观察到挖掘行为的时间；同时记录进食潜伏期，即首次观察到进食行为的时间。对于辨别训练，在第1至第5天每天进行一次正向强化试验，随后进行一次负向强化试验。在第6至10天，将试验顺序伪随机化，使每只小鼠每天接受两次阳性试验和两次阴性试验。在测试阶段，每天对每只小鼠进行一次阳性或阴性非强化测试试验，直至达到学习标准。每天在视频记录的测试试验前，以随机顺序进行一次阳性强化试验和一次阴性强化试验，并在测试试验后再次进行一次阳性强化试验和一次阴性强化试验。确保在不同天数中，正向和负向测试试验交替进行。进行录像记录的无强化测试试验时，将小鼠从运输笼转移到迷宫起始区。然后，将摄像机安装在三脚架上，调整位置以确保两条臂末端的两个容器均在视野范围内，并开始录像。在视频评分期间，务必记录小鼠盲代码和试验类型的提示卡。移除起始门后，立即放下覆盖在实验区域上的有机玻璃盖，并启动两分钟试验计时器。测试结束后，将小鼠放回其运输笼中。在测试当天对阳性与阴性测试试验的视频进行评分，以评估小鼠是否达到学习标准。务必在同一天完成视频评分，因为达到学习标准的动物将在次日接受模糊性测试。使用事件记录软件或秒表，由对处理分组不知情的研究人员记录每只小鼠在阳性与阴性测试试验第一分钟内对每个花盆的首次挖掘潜伏期及挖掘持续时间。以首次观察到挖掘行为的时间记录潜伏期，以小鼠挖掘的总时间记录挖掘持续时间。通过比较小鼠在有气味的花盆中正向试验与负向试验的挖掘持续时间，判断小鼠是否能够区分任务。若在测试的第一分钟内，小鼠在正向辨别刺激气味花盆中的挖掘持续时间至少是负向辨别刺激气味花盆中的两倍，则视为达到学习标准。对于已达到学习标准的小鼠，测试其对模糊气味混合物的反应。以随机顺序进行一次阳性强化试验和一次阴性强化试验。然后，使用模糊气味混合物进行一次录像记录的测试试验。进行数据分析时，绘制每种试验类型的潜伏期最小二乘均值图，以确认所呈现的模糊线索被解释为中间状态。在评估一分钟和两分钟测试期间的判断偏差时，试验类型与阳性辨别性刺激-气味之间的交互作用具有显著性。这表明，以薄荷作为阳性辨别性刺激的小鼠出乎意料地将模糊气味混合物解释为阳性，而以香草作为阳性辨别性刺激的小鼠则将相同的模糊气味混合物视为中间状态。这一结果表明，只有以香草作为阳性辨别刺激的小鼠满足将气味混合物视为介于阳性与阴性辨别刺激之间的技术要求。因此，在后续的判断偏差分析中排除了以薄荷作为阳性辨别刺激的小鼠。在以香草作为阳性辨别刺激的小鼠中，饲养环境影响了挖掘潜伏期，与环境丰富化饲养的小鼠相比，常规饲养的小鼠在模糊试验中的挖掘反应更慢，但在阳性或阴性试验中则无此差异。传统饲养小鼠对模糊线索的这些悲观性解读反映了负性判断偏差，提示存在负性情绪状态。在执行本方案时，需确保满足各项技术标准：小鼠应达到学习标准，表明其能够区分不同线索，并将模糊线索解读为介于两者之间的中间状态。这一新型判断偏差任务的开发为检验关于小鼠情感状态的重要假设打开了大门，具有动物福利和临床应用的双重意义。

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通过嗅觉挖掘任务评估小鼠判断偏差

啮齿类动物嗅觉系统具有基本而独特的特性，这使其在生物学研究中受到日益广泛的关注。因此，也需要一种相对简单的功能评估方法。本文描述了用于表征小鼠嗅觉敏感性和偏好的高灵敏度检测方法。...

成年小鼠的嗅觉行为测试

嗅觉功能障碍是多种神经退行性疾病（包括帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病）的常见特征。本文介绍了一组用于评估小鼠嗅觉辨别和嗅觉检测能力的测试方法，可用于测量神经退行性疾病小鼠模型中的嗅觉功能。...

神经退行性疾病小鼠模型的嗅觉检测方法

本实验方案旨在通过执行注意力集转移任务（AST）等行为学检测，评估小鼠前额叶皮层介导的认知灵活性。...

注意力集转移任务：小鼠认知灵活性的一种测量方法

本文描述了一种用于检测啮齿类动物嗅觉系统的方法。通过嗅觉习惯化/去习惯化实验，研究人员可以判断小鼠是否对重复呈现的气味产生习惯化，以及在呈现新气味时是否表现出去习惯化反应。...

小鼠气味辨别与习惯化测试

我们介绍一种在小鼠中进行的简单且无偏倚的嗅觉测试。通过该方案，可在单次行为学实验中评估小鼠对新气味与水相比的嗅觉辨别能力、偏好性、回避行为及敏感性。该方法适用于单名实验者操作，数据分析基于计算机辅助的视频处理。...

小鼠简易及计算机辅助嗅觉检测

注意性设转移认知异常是多种精神疾病的核心特征。本文介绍了一种新型自动化系统，可用于高效研究小鼠的注意性设转移能力、执行功能及其他认知能力，该系统与人类研究具有高度的可转化性。...

小鼠的自主性维度内/维度间转换任务

在此，我们通过关联学习任务训练小鼠以测试其气味辨别能力。该方案还可用于研究学习诱导的大脑结构变化。...

小鼠嗅觉学习与辨别能力的客观可重复检测方法

本方案描述了用于“选择/不选择”嗅觉行为实验的嗅觉仪的构建方法。提供了分步操作说明及相应图片，以确保嗅觉仪的成功搭建。同时包含了在构建过程中可能遇到问题的故障排除信息。...

构建用于啮齿类动物嗅觉行为研究的嗅觉仪

本文介绍了一种嗅觉偏好测试方案，可用于评估抑郁小鼠模型对具有吸引力和厌恶性气味刺激的负面嗅觉偏向。...

一种用于测量抑郁小鼠模型中嗅觉享乐偏好的嗅觉偏好测试

在帕金森病及一般的运动障碍疾病中，敏感且可靠的动物行为学检测方法对于评估新型潜在治疗手段至关重要。本文介绍了一套适用于小鼠的可操作性感觉运动功能测试组合，该测试组合对黑质纹状体系统的不同程度损伤具有不同程度的敏感性，可用于临床前研究。...

帕金森病小鼠模型中感觉运动功能的评估

学习基于嗅觉挖掘任务的小鼠判断偏差评估方法，用于神经科学与动物福利研究。该方案采用生态学设计，避免惩罚性刺激，可敏感检测情绪状态变化，适用于人类情感障碍建模。

通过嗅觉挖掘任务评估小鼠的判断偏差

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