Name: 响应电离照射的肠上皮再生 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-07-27T14:05:00.000+00:00
Duration: 9 min 10 s
Description: 了解伽马射线照射后肠上皮再生机制，利用小鼠模型和谱系示踪技术研究储备干细胞激活、增殖与迁移过程。该方法为结直肠癌放疗损伤修复提供重要实验依据。

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作者希望感谢石溪癌症中心组织学研究核心在组织样本制备方面提供的专业技术支持，以及石溪大学实验动物资源部在动物护理和操作方面的协助。本研究工作得到了美国国立卫生研究院资助项目DK124342（授予Agnieszka B. Bialkowska）和DK052230（授予Vincent W. Yang博士）的支持。

作者无利益冲突。

本方案描述了一种稳定且可重复的辐射损伤模型。该模型可对损伤后7天内肠道上皮的变化进行精确分析。重要的是，所选的时间点反映了损伤的关键阶段，其特征是肠道发生一系列明确的改变（包括损伤期、凋亡期、再生期和恢复正常期）60。该辐射模型已被建立并经过仔细评估，能够适当地模拟接受放射治疗患者所经历的损伤表现61。超过一半的结直肠癌和妇科癌症患者会接受腹部放疗40,62,63。尽管现代放疗技术已能精确定位靶区，患者仍不可避免地使健康肠道组织受到照射，从而产生与本研究所述全身照射模型非常相似的病理生理变化。因此，本文描述的辐射模型有望用于研究患者和/或医务人员意外辐射暴露后的后果，对人类健康具有重要意义。
Bmi1-CreER;Rosa26eYFP&#16...

如果将人类肠道上皮完全展平，其表面积大约相当于半个羽毛球场地的大小1。实际上，这层分隔人体与肠道内容物的单层细胞被折叠成一系列指状突起（绒毛）和凹陷结构（隐窝），以最大化肠道的表面积。上皮细胞沿隐窝-绒毛轴进行分化。绒毛主要由吸收营养的肠细胞、分泌黏液的杯状细胞以及产生激素的肠内分泌细胞组成；而隐窝则主要包含产生防御素的潘氏细胞、活跃的和静息的干细胞以及祖细胞2,3,4,5。此外，这些细胞与下方间叶区室中的基质细胞、免疫细胞以及管腔内的微生物群之间存在双向通信，形成一个复杂的相互作用网络，对维持肠道稳态以及损伤后的修复至关重要6,7,8。
肠道上皮是人体内自我更新速度最快的组织，其更新周期为2-6天9,10,11。在稳态条件下，位于肠隐窝基底部的活跃干细胞（隐窝基底柱状细胞）表达富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5（LGR5），能够快速分裂并产生祖细胞，这些祖细胞可分化为所有其他类型的肠道上皮细胞系。然而，由于其较高的有丝分裂速率，活跃干细胞及其直接子代祖细胞对γ射线损伤特别敏感，照射后会发生凋亡5,12,13,14。当这些细胞丢失后，肠隐窝内的储备干细胞以及非干细胞（包括部分祖细胞和某些终末分化的细胞）会被激活，补充隐窝基底部的细胞群，进而重建绒毛的细胞组成，从而实现肠道上皮的再生15。利用谱系示踪技术，多个研究团队已证实，储备型（静息态）干细胞能够在活跃干细胞丢失后支持组织再生过程13,16,17,18,19,20,21,22。这类细胞的特征是表达多梳复合物蛋白1癌基因（Bmi1）、小鼠端粒酶逆转录酶基因（mTert）、Hop同源框基因（Hopx）以及富含亮氨酸重复序列蛋白1基因（Lrig1）。此外，已有研究表明，非干细胞在损伤后也具备补充肠隐窝的能力23,24,25,26,27,28,29,30,31。特别是，分泌细胞和肠吸收细胞的祖细胞在损伤后可发生去分化，逆转为类干细胞状态，并支持肠道上皮的再生。近期研究发现，一些表达多种标志物的细胞在损伤后能够获得类干细胞特性（如DLL+, ATOH1+, PROX1+, MIST1+,&#160;DCLK1+）32,33,34,35,36。令人意外的是，Yu等人发现即使是成熟的潘氏细胞（LYZ+）也能参与肠道再生过程37。此外，除了引起肠道上皮细胞凋亡和破坏上皮屏障功能外，辐射还会导致肠道菌群失调、免疫细胞活化、促炎反应的启动以及间充质细胞和基质细胞的激活38,39。
伽马辐射是癌症治疗中一种有价值的治疗工具，尤其适用于结直肠肿瘤40。然而，辐射会通过诱导细胞损伤而导致细胞凋亡，显著影响肠道稳态。辐射暴露会引起多种紊乱，延缓患者的康复过程，急性期表现为黏膜损伤和炎症，长期则表现为腹泻、失禁、出血和腹痛。这一系列症状被称为胃肠道放射毒性。此外，辐射诱发的透壁性纤维化和/或血管硬化可能在治疗数年后才显现38,41。在造成损伤的同时，辐射也会诱导肠道细胞产生修复反应，激活负责启动和协调再生过程的信号通路42。放射性小肠疾病可源于对其他器官（如宫颈、前列腺、胰腺、直肠）进行的盆腔或腹部放疗41,43,44,45,46。因此，肠道辐射损伤是一个重要的临床问题，深入理解其病理生理机制有望推动干预措施的发展，以减轻与放疗相关的胃肠道并发症。除辐射外，还有其他技术可用于研究肠上皮的再生功能。目前已开发出用于研究炎症及其后续再生过程的转基因和化学诱导小鼠模型47。葡聚糖硫酸钠（DSS）可在肠道内诱导炎症，并引发类似于炎症性肠病的特征48。DSS处理与致癌化合物偶氮甲烷（AOM）联合使用可导致结肠炎相关性癌症的发生48,49。缺血-再灌注损伤是另一种用于研究肠上皮再生潜能的方法，但该技术需要丰富的操作经验和外科知识50。此外，上述技术造成的损伤类型不同于辐射，可能涉及不同的再生机制。同时，这些模型耗时较长，而辐射技术相对短暂。近年来，利用从小肠和结肠来源的类肠体（enteroids）和类结肠体（colonoids）建立的体外（in vitro）方法，已与辐射损伤结合用于研究肠道再生机制51,52。然而，这些技术尚不能完全模拟其所代表的器官53,54。
本方案介绍了一种小鼠γ射线损伤模型，并结合一种遗传模型（经他莫昔芬处理后，可示踪源自储备干细胞群体的细胞谱系（Bmi1-CreER;Rosa26eYFP））。该模型采用12 Gy的全身照射，可诱导出足以激活储备干细胞的肠道损伤，同时仍可在损伤后7天内进一步研究肠道再生能力55。

<table><tbody><tr><td>1 mL注射器</td><td>BD</td><td>309659</td><td>-</td></tr><tr><td>16G 可重复使用小型动物饲喂针：直头</td><td>VWR</td><td>20068-630</td><td>-</td></tr><tr><td>27G × 1/2&quot; 针</td><td>BD</td><td>305109</td><td>-</td></tr><tr><td>28G × 1/2&quot; Monoject 1 mL 胰岛素注射器</td><td>Covidien</td><td>1188128012</td><td>-</td></tr><tr><td>5-乙炔基-2&amp;prime;-脱氧尿苷（EdU）</td><td>Santa Cruz Biotechnology</td><td>sc284628A</td><td>10 mg/mL，溶于无菌DMSO:水（1:4 v/v），分装后于-20℃保存&amp;deg;C</td></tr><tr><td>Azer Scientific&amp;nbsp;10% 中性缓冲福尔马林</td><td>Fisher Scientific</td><td>22-026-213</td><td>-</td></tr><tr><td>B6.129X1-Gt(ROSA)26Sortm1(EYFP)Cos/J</td><td>杰克逊实验室</td><td>品系编号：006148</td><td></td></tr><tr><td>B6;129-Bmi1tm1(cre/ERT)Mrc/J</td><td>杰克逊实验室</td><td>品系编号：010531</td><td></td></tr><tr><td>牛血清白蛋白第五组分，热激</td><td>Millipore-Sigma</td><td>3116956001</td><td></td></tr><tr><td>鸡抗GFP</td><td>鸟纲</td><td>GFP-1020</td><td></td></tr><tr><td>Click-IT plus EdU Alexa Fluor 555 成像试剂盒，Invitrogen</td><td>赛默飞世尔科技</td><td>C10638</td><td>-</td></tr><tr><td>玉米油</td><td>Millipore-Sigma</td><td>C8267</td><td>-</td></tr><tr><td>脱扣室</td><td>Biocare Medical</td><td>DC2012</td><td>-</td></tr><tr><td>二甲基亚砜（DMSO）</td><td>Fisher BioReagents</td><td>BP231-100</td><td>光敏感</td></tr><tr><td>无DNase蛋白酶K</td><td>Invitrogen</td><td>C10618H</td><td>在DPBS中按1:25稀释</td></tr><tr><td>驴抗鸡 AF647</td><td>Jackson ImmunoResearch</td><td>703-605-155</td><td></td></tr><tr><td>DPBS</td><td>Fisher Scientific</td><td>21-031-CV</td><td>-</td></tr><tr><td>伊红</td><td>Fisher Scientific</td><td>S176</td><td></td></tr><tr><td>荧光显微镜尼康Eclipse 90i，具备明场与荧光照明，配备物镜：10X、20X</td><td>尼康</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Fluoromount 水性封片介质</td><td>Millipore-Sigma</td><td>F4680-25ML</td><td></td></tr><tr><td>Gamma Cell 40 Exactor</td><td>Best Theratronics Ltd.</td><td>-</td><td>0.759 Gy min&lt;sup&gt;-1&lt;/sup&gt;</td></tr><tr><td>山羊抗兔 AF488</td><td>Jackson ImmunoResearch</td><td>111-545-144</td><td></td></tr><tr><td>苏木精溶液，Gill 3号</td><td>Millipore-Sigma</td><td>GHS332</td><td></td></tr><tr><td>Thermo Scientific HM 325 旋转式切片机</td><td>Fisher Scientific</td><td>23-900-668</td><td></td></tr><tr><td>Hoechst 33258 五水合物（双苯并咪唑）</td><td>赛默飞世尔科技</td><td>H3569</td><td>稀释比例 1:1000</td></tr><tr><td>过氧化氢溶液，ACS级，29-32%，Spectrum Chemical</td><td>Fisher Scientific</td><td>18-603-252</td><td>-</td></tr><tr><td>原位细胞死亡检测试剂盒，荧光素（Roche）</td><td>Millipore-Sigma</td><td>11684795910</td><td></td></tr><tr><td>Liquid Blocker Super PAP笔，迷你型</td><td>Fisher Scientific</td><td>DAI-PAP-S-M</td><td></td></tr><tr><td>碳酸锂（粉末/ACS认证），Fisher Chemical</td><td>Fisher Scientific</td><td>L119-500</td><td>0.5 g/1 L dH2O</td></tr><tr><td>鲁尔锁式注射器 无菌 一次性使用 10 mL</td><td>VWR</td><td>89215-218</td><td>-</td></tr><tr><td>甲醇</td><td>VWR</td><td>BDH1135-4LP</td><td></td></tr><tr><td>Pharmco 产品&amp;nbsp;乙醇，200 证明</td><td>Fisher Scientific</td><td>NC1675398</td><td>-</td></tr><tr><td>Pharmco-Aaper 281000ACSCSLT 乙酸 ACS 级</td><td>Capitol Scientific</td><td>AAP-281000ACSCSLT</td><td>-</td></tr><tr><td>兔抗 Ki67</td><td>BioCare Medical</td><td>CRM325</td><td></td></tr><tr><td>Richard-Allan Scientific Cytoseal XYL 封片介质</td><td>Fisher Scientific</td><td>22-050-262</td><td></td></tr><tr><td>Scientific Industries Incubator-Genie 用于在 65 度烘烤载玻片</td><td>Fisher Scientific</td><td>50-728-103</td><td></td></tr><tr><td>二水合柠檬酸钠</td><td>Fisher Scientific</td><td>S279-500</td><td></td></tr><tr><td>不锈钢解剖工具套装</td><td>VWR</td><td>25640-002</td><td></td></tr><tr><td>Superfrost Plus 显微载玻片 [尺寸：25 x 75 x 1 mm]</td><td>VWR</td><td>&amp;nbsp;48311-703</td><td></td></tr><tr><td>他莫昔芬</td><td>Millipore-Sigma</td><td>T5648</td><td>30 mg/mL，溶于无菌玉米油中，建议新鲜配制或于-20℃短期保存&amp;deg;C，光敏感</td></tr><tr><td>Tissue-Tek 24片载玻片架（带可拆卸手柄）</td><td>Sakura</td><td>4465</td><td></td></tr><tr><td>Tissue-Tek&amp;nbsp;Accu-Edge&amp;nbsp;低剖面刀片</td><td>樱花</td><td>4689</td><td></td></tr><tr><td>Tissue-Tek&amp;nbsp;手动载玻片染色套装</td><td>樱花</td><td>4451</td><td></td></tr><tr><td>Tissue-Tek 染色皿，绿色带盖</td><td>樱花</td><td>4456</td><td></td></tr><tr><td>Tissue-Tek 染色皿，白色带盖</td><td>樱花</td><td>4457</td><td></td></tr><tr><td>Tween 20</td><td>Millipore-Sigma</td><td>P7949</td><td></td></tr><tr><td>Unisette 处理盒</td><td>VWR</td><td>87002-292</td><td>-</td></tr><tr><td>VWR 微型盖玻片</td><td>VWR</td><td>48393-081</td><td></td></tr><tr><td>二甲苯</td><td>Fisher Scientific</td><td>X5P-1GAL</td><td></td></tr></tbody></table>

电离辐射下肠道上皮的再生

Intestinal Epithelial Regeneration in Response to Ionizing Irradiation

肠上皮由单层细胞组成，却包含多种终末分化的细胞类型，这些细胞由位于肠隐窝底部的活跃增殖的肠干细胞生成。然而，在急性肠道损伤发生时，这些活跃的肠干细胞会发生细胞死亡。伽马射线辐照是一种广泛使用的结直肠癌治疗方法，尽管具有良好的治疗效果，但其副作用之一是耗竭活跃的干细胞池。事实上，患者在接受放疗期间常出现胃肠道辐射综合征，部分原因即在于活跃干细胞的耗竭。肠隐窝中活跃肠干细胞的丢失会激活一群通常处于静息状态的储备肠干细胞，并诱导分泌型细胞和肠上皮细胞前体细胞发生去分化。若无这些细胞的参与，肠上皮将无法从放疗及其他严重组织损伤中恢复。谱系示踪技术的最新进展使得研究人员能够在组织再生过程中追踪细胞的激活、分化和迁移过程，并已成功应用于肠道研究。本研究旨在描述一种在辐射损伤后分析小鼠肠上皮内细胞的方法。

采用12 Gy全身照射（TBI）结合小鼠遗传谱系示踪技术，可对辐射损伤在肠道中的后果进行系统分析。首先，给予 Bmi1-CreER;Rosa26eYFP 小鼠单次他莫昔芬注射，以诱导Bmi1+ 静息干细胞群体中增强型黄色荧光蛋白（EYFP）的表达。在注射他莫昔芬两天后，小鼠接受照射或假照射处理。安乐死前3小时，小鼠注射EdU。安乐死后，在照射后0 h、3 h、6 h、24 h、48 h、72 h、96 h以及7天采集小肠样本进行分析。上述时间序列中代表性苏木精和伊红（H&amp;E）染色图像（图1）展示了肠上皮对损伤的响应过程。0 h时间点代表稳态下的肠上皮结构（图1）；随后进入凋亡阶段，表现为在3 h至48 h期间隐窝区细胞大量丢失（图1）；之后进入再生阶段，在72 h至96 h期间可见大量高增殖活性细胞重新占据隐窝区域（图1</st...

胃肠道是放射治疗癌症过程中最易受损的器官之一，同时在受到此类损伤后也是再生能力最强的器官系统之一。本方案介绍了一种研究肠上皮再生能力的高效方法。

肠上皮由单层细胞构成，却包含多种终末分化的细胞类型，这些细胞由……产生

伽马辐照是结直肠癌常用的治疗方法。尽管其在治疗上具有疗效，但会对胃肠道产生不良影响。本方案描述了一种高效的方法，用于研究辐射损伤后再生过程中细胞的活化、分化和迁移。本方案描述了一种稳定且可重复的辐射损伤模型。重要的是，该模型能够追踪肠道细胞在损伤后的命运变化，从而更深入地理解特定细胞亚群的再生能力。该技术可利用不同的谱系示踪动物模型，实时研究损伤后各类细胞亚群的行为及其相互作用。对该方案进行少量修改后，即可用于研究辐射损伤后微生物群与不同上皮细胞、间质细胞及免疫细胞群体之间的关系。首先，将他莫昔芬粉末溶于无菌玉米油中，配制成每微升含30微克的溶液。以60%的振幅，采用30秒开启、30秒关闭的循环模式超声处理3分钟。在室温下避光旋转混匀一小时。然后，通过将无菌DMSO加入EdU粉末中来配制EdU。先加入总体积的1/5，再缓慢加入剩余体积的无菌超纯水。完全溶解后，分装并储存在 20 摄氏度。准备组织采集和固定的试剂，例如 70% 乙醇水溶液、冷却至 4 摄氏度的 DPBS、Bouin 固定液缓冲液以及 10% 缓冲福尔马林。接下来，准备必要的设备，例如小鼠解剖工具包、培养皿、连接 10 毫升注射器的 16 号灌胃针以及组织学包埋盒。在进行γ射线照射前两天，为实验动物做好他莫昔芬注射的准备。称量每只动物的体重，并计算所需的给药剂量。用70%乙醇对腹部区域进行消毒。然后，使用连接在1毫升注射器上的27号针头，通过腹腔注射给予一次剂量的他莫昔芬，以诱导Cre介导的重组。在接下来的48小时内观察动物，以排除潜在的他莫昔芬毒性。48小时后，将动物转移至辐照室。用70%乙醇溶液对γ辐照仪的样品室进行消毒。将吸水垫和动物放入样品室内，盖上盖子并关闭样品室。将γ射线辐照仪设置为对动物进行12 Gy的全身照射。然后将钥匙转至启动位置，按下启动按钮以开始照射。在有效照射期间离开房间。预设时间结束后，仪器将自动停止并开始发出蜂鸣声。将钥匙旋至停止位置以关闭仪器。打开样品室，取下盖子。将动物转移至笼具中，使用70%乙醇对样本室进行消毒。将动物送回常规饲养室，并观察其处理后的状态。每天监测动物的体重。在计划实施安乐死前3小时，对小鼠腹部区域进行消毒，并使用28号胰岛素注射器向小鼠腹腔内注射100 µL EdU储存液。动物安乐死后，于照射后不同时间点采集近端肠道。解剖小肠的近端部分，并去除附着的组织。使用连接在10毫升注射器上的16号直喂养针，以冷DPBS冲洗组织，然后用Bouin固定液缓冲液固定组织。将肠道纵向切开，采用瑞士卷技术卷起近端肠道。将组织置于含有10%缓冲福尔马林的容器中的组织学包埋盒内，在室温下孵育24至48小时。孵育后，将组织学包埋盒转移至70%乙醇中，并将组织包埋于石蜡中。包埋后，将组织学包埋盒置于冰上至少一小时。然后，使用切片机切出五微米厚的水平切片。将组织切片转移至预热至45摄氏度的水浴中，然后将切片置于带电荷的载玻片上。将载玻片置于室温下的支架上过夜干燥。小肠标本的苏木精和伊红染色图像显示，在0小时时肠上皮处于稳态，随后在凋亡期出现隐窝区细胞的丢失。随后进入再生阶段，高增殖活性的细胞定植于隐窝，至第7天进入正常化阶段。通过EYFP谱系示踪显示，在稳态条件下，起源于Bmi1阳性储备干细胞的细胞局限于隐窝的+4至+6位置。EdU和Ki-67染色显示，假照照小鼠的肠道稳态正常，从活跃的干细胞延伸至过渡扩增区。在凋亡期，EYFP阳性细胞数量减少，同时由于辐射损伤导致增殖细胞丢失。在再生期，观察到储备干细胞被激活以及Bmi1阳性细胞的快速增殖。进一步的增殖与迁移恢复了肠上皮的完整性。TUNEL染色显示，在稳态过程中不存在凋亡细胞。在凋亡晚期，TUNEL染色有所增加。在再生阶段，再生隐窝内的TUNEL染色持续减少，当隐窝恢复正常时，TUNEL染色几乎消失。该技术可与RNA测序、单细胞RNA测序、荧光激活细胞分选或蛋白质组学分析相结合，以更深入地了解特定细胞谱系在肠道损伤后再生过程中的作用。研究人员可探究微生物群与上皮细胞、间质细胞及免疫细胞群体在肠道再生过程中的相互作用，从而拓展对肠上皮再生能力的理解。

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科研

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Biology

生物学

响应电离照射的肠上皮再生

人类急性肾损伤（AKI）是一种常见的临床问题，由构成肾脏肾单位的上皮细胞受损引起，其死亡率高达50-70%1。上皮细胞破坏后，肾单位的再生能力有限，而调控这一现象的机制和限制因素目前仍不清楚。在本视频文章中，我们介绍了在斑马鱼胚胎肾脏（即前肾）中对肾单位细胞进行靶向激光消融的技术。我们的新方法可用于补充由肾毒性诱导的AKI模型，并高分辨率地解析与肾单位上皮再生相关的细胞与分子变化。...

激光消融斑马鱼前肾以研究肾上皮再生

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评估化疗诱导黏膜炎小鼠模型中小肠损伤与适应的重要终点指标和增殖标志物

由小鼠乳腺组织开发的类器官经辐射处理后进行表征，以评估上皮特性及其与免疫细胞的相互作用。经辐射的类器官可用于更有效地评估可能引起肿瘤细胞在辐射正常组织中募集的细胞间相互作用。...

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利用三维类器官培养技术观察唾液腺的形态和功能标志物，可能为揭示辐射后组织损伤的机制提供新的见解。本文介绍了一种实验方案，用于在暴露于电离辐射前后，对50–90...

下颌下腺和腮腺类器官培养物的辐射处理模型关键再现了体内特征

中子混合束在硼中子俘获治疗（BNCT）中的应用所引发的辐射诱导DNA损伤应答尚未完全阐明。本方案提供了一步一步的操作流程，用于在中子混合束辐照后，通过免疫荧光染色法检测人结肠癌细胞系中DNA修复蛋白的辐射诱导焦点（RIF）。...

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激光消融与活体显微成像技术研究肠道重塑

我们描述了一种从小鼠结肠隐窝中分离并建立三维结肠类器官的实验方案。所建立的结肠类器官可进一步终末分化，以模拟宿主上皮细胞的组成，随后可用于炎症刺激实验，或进一步诱导形成上皮单层细胞模型。...

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电离辐射下肠道上皮的再生

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