Name: 小动物高分辨率心脏正电子发射断层扫描/计算机断层扫描 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-12-16T13:00:00.000+00:00
Duration: 11 min 9 s
Description: 学习小动物高分辨率心脏正电子发射断层扫描/计算机断层扫描技术，用于评估小鼠和大鼠的心功能与形态结构。该方法具有高灵敏度和空间分辨率，适用于心肌梗死等心脏疾病模型的研究。

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本研究部分得到了 JPI-HDHL-INTIMIC &#34;GUTMOM&#34; 项目的支持：母体肥胖与子代认知功能障碍：肠道微生物组的因果作用及早期饮食预防（项目编号 INTIMIC-085，意大利教育、大学与研究部第 946/2019 号法令）。

Daniele Panetta 获得了用于 R 的资助&amp;Inviscan Sas 微型CT仪器的D部分。

本文所述方案聚焦于利用高分辨率PET/CT成像技术在心脏损伤的小动物模型中开展转化心血管研究的典型实验流程。所展示的结果表明，PET与电影CT（Cine-CT）图像具有高度的定量与定性价值，可同时提供全心的葡萄糖代谢、形态结构以及收缩动态的功能性和结构性信息。此外，所获得的所有图像均为三维、时间分辨且具有各向同性的像素间距；从图像处理的角度来看，这一特性具有显著优势，因其无需在扫描前由操作人员依赖经验选择沿心脏标准轴向的特定切面方向。
本文包含基于动态正电子发射断层扫描（PET）数据Patlak图解分析的实验方案18。此类分析可用于描述示踪剂在组织中的不可逆摄取，这对于[18F]FDG而言是一种良好的近似，因为在心肌中，去磷酸化或代谢产物的影响通常可忽略不计19。在此近似条件下，衰变校正后的组织活性浓度CT(t)与衰变校正后的血浆活性浓度CP(t)之比可用以下方程（5）近似表示：
...

小型动物模型对于深入理解心血管疾病具有极其重要的意义1,2。在过去的几十年中，无创性诊断成像技术彻底改变了我们在临床和临床前研究中观察心脏功能的方式。针对心脏疾病的小型动物模型，已开发出具有极高时空分辨率的特定成像工具。因此，这些仪器能够满足在特定疾病模型（如心力衰竭（HF）3或心肌梗死（MI）4）中，对小而快速跳动的大鼠和小鼠心脏相关代谢及心肌动力学参数进行精确定量的需求。目前有多种成像方式可供选择，每种方式均有其优势与局限性。超声（US）成像是应用最广泛的技术，因其具有高度灵活性、极高的时间分辨率以及相对较低的成本。自采用超高频探头的系统问世以来，超声心脏成像在小型动物中的应用已显著增加5,6，其空间分辨率可达50 µm以下。
超声（US）在实现完整三维心脏成像方面的主要缺点之一是需要将探头安装在电机驱动的平移平台上，沿心脏轴线进行线性扫描，以获取覆盖整个心脏的动态B模式图像序列7。最终，通过对每个探头位置所采集图像进行精确的空间和时间配准，可获得四维图像，但其面内方向与面外方向的空间分辨率不同。这种空间分辨率不均一的问题同样存在于心脏磁共振（CMR）8中，而CMR目前仍是心脏功能成像的金标准。真正各向同性的三维成像则可通过计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描（PET）实现9。尽管PET的空间分辨率低于CT、MR或US，但其在单位注入示踪剂量所产生的图像信号灵敏度方面具有显著优势（可达纳摩尔级别）。PET的主要优势在于能够显示器官病理生理过程中的细胞和分子机制。例如，在注射[18F]FDG后进行PET扫描，可重建出体内葡萄糖代谢的三维分布图。若结合动态（即时间分辨）数据采集，还可通过示踪剂动力学建模计算出葡萄糖摄取代谢率（MRGlu）的参数图，从而为心肌存活性提供重要信息10。
计算机断层扫描（CT）需要使用大体积、高浓度的外部对比剂（CA）（碘浓度高达每毫升400毫克），以实现对相关组织成分（如血液与肌肉）的可测量增强效果；但在空间和时间分辨率方面表现优异，尤其是在使用专为小动物成像设计的先进微型CT扫描仪时更是如此。11 心脏PET/CT可应用于多种典型疾病模型，例如心肌梗死和心力衰竭及其对治疗反应的实验性评估。在小动物中诱导心肌梗死（MI）的常用方法是通过手术结扎左前降支（LAD）冠状动脉12,13，随后在术后数天内纵向评估疾病进展及心脏重构情况4。然而，对小动物心脏进行定量形态功能评估的方法也广泛适用于其他疾病模型，例如评估衰老对心脏功能的影响14，或在肥胖模型中研究受体表达的改变15。本文所介绍的成像方案并不局限于特定疾病模型，因此在多种小鼠和大鼠的临床前研究背景下均具有广泛的适用性和研究价值。
本文介绍了一种使用小动物一体化PET/CT进行心脏成像的从头到尾的实验方案。尽管本方案是针对特定的双模一体化扫描仪设计的，但所述的PET和CT部分也可在不同厂商的独立扫描仪上分别独立执行。在所使用的PET/CT扫描仪中，操作流程按预设的工作流程进行组织。每个工作流程的主要分支为一个或多个采集协议；每个采集协议可包含一个或多个特定预处理协议的分支，而每个预处理协议又可包含一个或多个特定重建协议的分支。本文详细描述了动物在成像床中的准备过程以及成像过程中需注射的外部试剂的制备方法。在完成图像采集后，提供了基于常用软件工具的定量图像分析示例流程。该主方案专为小鼠模型设计；尽管小鼠仍是该领域最常用的物种，本文还在主方案末尾展示了该方案在大鼠成像中的适应性调整。文中展示了小鼠和大鼠的代表性结果，以说明采用所述流程可能获得的输出类型。本文最后进行了深入讨论，重点阐述了该技术的优缺点、关键注意事项，以及如何在几乎无需修改准备、采集和重建步骤的情况下使用不同的PET放射性示踪剂。

<table><tbody><tr><td>0.9% 无菌生理盐水</td><td>Fresenius Kabi</td><td></td><td>注射用 0.9% 氯化钠溶液</td></tr><tr><td>1025L 生理参数监测仪</td><td>Small Animal Instruments</td><td></td><td>用于小动物成像的生理监测系统</td></tr><tr><td>5 mL 注射器</td><td>Artsana</td><td></td><td>带针头的注射器，用于注射 PET 示踪剂</td></tr><tr><td>Atomlab 500</td><td>Else Nuclear</td><td></td><td>PET 放射性剂量校准仪</td></tr><tr><td>Atrium 软件</td><td>Inviscan</td><td>版本 1.5.5</td><td>PET/CT 操作软件</td></tr><tr><td>蝶形导管</td><td>Delta Med</td><td></td><td>27.5 G 针头</td></tr><tr><td>Carimas 软件</td><td>Turku PET 中心</td><td>版本 2.10</td><td>图像分析软件</td></tr><tr><td>Fenestra VC</td><td>Medilumine</td><td></td><td>用于小动物的含碘脂质乳剂对比剂</td></tr><tr><td>加热灯</td><td></td><td></td><td>带夹具和开关的加热灯</td></tr><tr><td>胰岛素注射器</td><td>Artsana</td><td></td><td>带针头的注射器，用于注射 CT 对比剂</td></tr><tr><td>Iomeron 400 mgI/mL</td><td>Bracco</td><td></td><td>碘美普尔，血管对比剂</td></tr><tr><td>IRIS PET/CT</td><td>Inviscan</td><td></td><td>用于小动物的 PET/CT 扫描仪</td></tr><tr><td>异氟烷</td><td>Zoetis</td><td></td><td>吸入性麻醉剂，250 mL</td></tr><tr><td>OneTouch 血糖仪</td><td>Johnson&amp;amp;Johnson Medical</td><td></td><td>血糖检测仪套装</td></tr><tr><td>Osirix MD 软件</td><td>Pixmeo</td><td>版本 11</td><td>图像分析软件</td></tr><tr><td>氧气</td><td>Air liquide</td><td></td><td>压缩气体</td></tr><tr><td>适用于 1025L 的直肠探头</td><td>Small Animal Instruments</td><td></td><td>带电缆的直肠探头，用于 SAII 1025L 系统</td></tr><tr><td>适用于 1025L 的呼吸传感器</td><td>Small Animal Instruments</td><td></td><td>带管路的呼吸垫，用于 SAII 1025L 系统</td></tr><tr><td>TJ-3A 注射泵</td><td>Longer</td><td></td><td>电动注射泵，用于 CT 对比剂注射</td></tr></tbody></table>

用于小型动物的高分辨率心脏正电子发射断层扫描/计算机断层扫描

High-Resolution Cardiac Positron Emission Tomography/Computed Tomography for Small Animals

正电子发射断层扫描（PET）和计算机断层扫描（CT）是最常用的诊断成像技术之一，两者均有助于了解心脏功能和代谢情况。在临床前研究中，通常使用具有高灵敏度和高时空分辨率的专用扫描仪，这些扫描仪专为应对小鼠和大鼠心脏体积小、心率极高的技术挑战而设计。本文介绍了一种用于心脏疾病实验小鼠和/或大鼠模型的双模态心脏PET/CT成像方案，涵盖动物准备、图像采集与重建，以及图像处理与可视化全过程。
特别是，18F标记的氟脱氧葡萄糖（[18F]FDG）-PET扫描可用于测量和可视化左心室（LV）不同节段的葡萄糖代谢情况。极坐标图是展示此类信息的便捷工具。CT部分则通过无需心电图（ECG）导联的回顾性门控技术，实现对整个心脏进行时间分辨的三维重建（4D-CT），从而对左心室进行形态与功能评估，并进一步量化最重要的心脏功能参数，如射血分数（EF）和每搏输出量（SV）。利用集成的PET/CT扫描仪，该方案可在同一次麻醉过程中完成，无需在不同扫描设备间重新安置实验动物。因此，PET/CT可被视为在多种心脏疾病的小动物模型中，对心脏进行形态、功能及代谢综合评估的有力工具。

本节展示了按照前述步骤进行PET和CT分析的典型结果。图6显示了对照组（健康）CD-1小鼠[18F]FDG PET扫描的心肌和左心室腔自动分割结果。尽管右心室在重建图像中并不总是可见，但基于DICOM文件头信息的方位轴可用于准确区分室间隔与其他左心室壁，这对于根据美国心脏协会（AHA）推荐标准可靠识别标准节段至关重要25。在心肌缺血情况下，示踪剂摄取的区域性降低是心肌活力丧失的典型表现。这种情况不一定与灌注减少相关，后者需要使用不同的示踪剂（例如[13N]NH3或[15O]H2O）才能在PET图像中显示。即使在健康个体中，PET图像中也常观察到心尖区域的重建值较低（见图6）。这可能是由于心尖部心肌厚度（通常）较左室侧壁或室间隔更薄，导致部分容积效应更为显著所致。
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本文介绍了一种利用高分辨率小动物正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）对心脏功能和形态进行定量分析的实验成像方案。该方案同时涵盖了小鼠和大鼠，并讨论了两种物种在计算机断层扫描对比剂使用上的不同要求。

正电子发射断层扫描（PET）和计算机断层扫描（CT）是最常用的诊断成像技术之一，两者均用于理解……

本研究所述的心脏PET/CT方案可用于多种心脏疾病小动物模型，获取其功能性和形态学信息。与其他临床前成像技术相比，PET/CT成像的优势包括但不限于高灵敏度、极高的空间和时间分辨率，以及良好的稳健性，因其无需操作人员手动放置探针。该方案可研究的主要疾病模型之一是心肌梗死。然而，也可研究其他心脏代谢性疾病以及对治疗的反应。例如，我们课题组关注肥胖和糖尿病对心脏代谢及功能的影响。本方案中包含的步骤简单易行，无相关经验的使用者也可轻松遵循。然而，一些步骤（例如尾静脉插管和采血）可能需要经过一定培训和实践经验才能稳定地重复操作。本次演示将由本实验室的研究员 Federica La Rosa、来自圣安娜高等研究学院的博士生 Federico Granziera，以及托斯卡纳加布里埃尔·莫纳斯特里奥基金会的兽医医生 Domiziana Terlizzi 共同完成。开始时，将小鼠仰卧位头先进入 PET/CT 断层扫描仪的扫描床，将其鼻子放入麻醉用鼻罩中，并用胶带轻轻固定鼻罩头部位置。将上下肢固定在扫描仪床面上，以防止成像过程中发生不自主运动，从而避免产生运动伪影。使用直肠探头监测体温，并使用呼吸垫监测呼吸频率。对于小鼠，使用胰岛素注射器抽取 100 至 150 微升（µL）、活度为 10 兆贝可（MBq）的氟-18 标记脱氧葡萄糖（FDG）。如果管中示踪剂的原始浓度过高，需用生理盐水将其稀释至每毫升50至100兆贝可勒尔（megabecquerel/mL）。使用PET剂量校准仪测量注射器中的实际放射性活度。记录注射前的活度及测量时间，这些数值后续将通过PET扫描仪图形用户界面的特定输入模块进行使用。若使用碘美普尔，将注射速率设置为10毫升每小时，体积设置为0.5毫升。将注射器连接至注射泵，并根据实际注射器的尺寸和直径设置泵参数，然后将注射器连接至造影剂（CA）导管和针头，用造影剂预充满导管。将注射速率设为10毫升每小时，限制注射体积为0.5毫升。进行碘美普尔注射时，应使用可实现恒定低速注射的注射泵，预设注射速率为10毫升每小时。将注射体积限制在0.5毫升，注射3分钟后停止。确保导管和针头已预先充满造影剂（CA）后，将连接造影剂导管的针头插入尾静脉套管。开始注射。关闭扫描仪盖板，准备进行电影CT扫描。自注射开始后60秒，在断层扫描仪的用户界面上按下“继续”按钮，以启动电影CT扫描。造影剂（CA）的注射将在电影CT扫描结束时大致同时停止。打开动态PET扫描的DICOM图像。选择心脏插件模块。放大小鼠或大鼠心脏图像，并选择最后一个时间帧，或选择最后三到五个时间帧的总和，此时大部分血池放射性信号已被清除。根据屏幕上的指示，沿动物心脏的主轴方向重新调整图像方向。通过移动显示的心脏基底部和心尖部标记，交互式地完成此操作。然后，选择分割工具。如果自动分割的结果不可接受，则通过启用手动模式来优化分割的心肌或左心室腔的形状，并禁用感兴趣区域（ROI）搜索。在建模工具中，选择合适的动力学模型或动态PET分析方法。在此情况下，选择“图形法”（graphical），然后选择“Patlak”，以启用Patlak图分析，计算每个心脏节段的葡萄糖摄取代谢率。接下来，在极坐标图工具中，选择正确的心脏节段显示数量。本例中选择17个节段。然后，按下“拟合”按钮，以执行Patlak分析的拟合过程。在拟合过程结束时，观察显示的KI值极坐标图。在软件中加载Cine-CT扫描的DICOM图像，然后使用内置的4D查看器打开动态数据集。使用三维多平面重建（MPR）工具，沿短轴重新定向图像数据。将重新定向后的数据导出为DICOM格式，确保完整导出全部4D数据，并保持原有的层厚以及每体素16位的图像位深度。使用4D查看器打开导出的4D MPR图像，然后选择对应于舒张末期的时间帧，并通过主工具栏上的时间滑块浏览所有时间帧，以确认正确的心动周期时相已被选中。在此时间范围内，选择闭合多边形标注工具，并手动勾画左心室的内膜壁。从基底部到心尖部的10至20个层面均进行相同操作，确保所有感兴趣区域（ROI）具有相同的名称。接下来，在ROI菜单中选择ROI体积，然后选择生成缺失的ROI，通过手动绘制的ROI插值，在所有短轴切面上生成相应的ROI。然后选择 ROI 体积，接着点击计算体积，以计算具有相同 ROI 名称的 ROI 组的体积。接下来，浏览各时间帧，选择对应于收缩末期的时相，并计算具有相同 ROI 名称的 ROI 组的体积，操作如前所示。最后，根据文稿中描述的公式计算每搏输出量和射血分数。此处展示了对照组 CD1 小鼠心肌和左心室腔自动分割的结果。即使在健康受试者中，正电子发射断层扫描（PET）也常在心尖周围观察到较低的重建值。Patlak 图解分析展示了一个区域 KI 的示例、散点图和线性回归分析，以及对每个节段进行线性拟合所得的斜率和截距值，同时给出了相应的决定系数。在健康大鼠中，左心室在舒张末期和收缩末期呈现出不同的形态和大小。通过对分割后的左心室容积进行三维重建，计算得到舒张末期容积为 0.361 毫升，收缩末期容积为 0.038 毫升。对同一大鼠心脏在舒张末期和收缩末期进行容积渲染，可显示碘增强的心腔和血管，其价值更偏向定性而非定量。在实验过程中需维持麻醉水平，并经常检查动物的生理参数。此外，必须在开始前初步检查插管是否通畅，以避免注射失败。由于本研究具有非侵入性，因此在手术完成后，待放射性示踪剂衰变后可使动物恢复，从而几乎可应用任何其他研究方法。否则，如果动物在完成PET/CT成像后将被实施安乐死，则可对活化的组织进行所有标准的离体分析。

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