Name: 慢性心脏起搏的平移兔模型 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-01-06T13:15:00.000+00:00
Duration: 6 min 14 s
Description: 了解慢性心脏起搏的平移兔模型，学习微创颈外静脉入路植入起搏电极的手术技术。该模型为研究长期心脏起搏及心力衰竭机制提供了可靠的临床前研究平台。

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作者谨此衷心感谢 Maria Kim、Jana Bortelová、Alena Ehrlichová、Matěj Hrachovina、Leoš Tejkl、Jana Míšková 和 Tereza Vavříková 提供的建议与协助，以及他们在灵感启发、工作支持和技术协助方面的贡献。本研究由 MH CZ-DRO（NNH，00023884）和 IG200501 项目资助。

本实验方案经查理大学第一医学院机构动物专家委员会审查批准，并在捷克共和国布拉格查理大学第一医学院生理学系大学实验室内进行，遵循第246/1992号法案《防止虐待动物法》的规定。所有动物的饲养和护理均依照国家科学院出版社2011年出版的《实验动物护理与使用指南》（第8版）执行。所有操作均在持证兽医的在场和指导下，按照标准的兽医规范进行。本系列实验共纳入六只新西兰白兔，起搏器植入当天的平均体重为3.5 kg ± 1 kg。所有数值均以均值 ± 标准误（SEM）表示，必要时同时提供测量值的最小值与最大值范围。当P值&#60; 0.05时，认为差异具有统计学意义。为成功掌握该技术，需具备动物麻醉与外科手术的基本技能；有心脏起搏操作经验者更佳，但非必需。
1. 术前护理
<ol>
	<li>让兔子在饲养设施中适应至少2周，并习惯与人类接触和操作，以便在手术当天更顺利地进行动物的处理和管理。</li>
	<li>给动物饲喂干草及以干草为基础的颗粒兔粮。定期提供新鲜饮水。</li>
	<li>每日进行简短的健康检查，包括生命体征（体温、呼吸频率）和整体状况，确保摄食正常且无痛苦或不适表现。</li>
</ol>
2. 麻醉、预处理用药及监测
<ol>
	<li>禁食30分钟后，给予术前用药：布托啡诺（0.01–0.04 mg/kg，肌内注射）、咪达唑仑（0.3–0.6 mg/kg，肌内注射）、美托咪定（0.03–0.06 mg/kg，肌内注射）和氯胺酮（5–10 mg/kg，肌内注射）。</li>
	<li>通过耳缘静脉插入套管针以进行静脉给药。使用低容量采血管（0.5 mL）采集血样，用于血液学和生物化学分析。</li>
	<li>使用剃毛器剃除兔子颈部右侧颈静脉区域（手术部位）以及四肢的皮肤毛发，以便安放心电图监测电极。操作时需小心谨慎，因为兔子的皮肤容易受到刺激，常见轻微撕裂。</li>
	<li>将动物置于加热垫上，以防止低体温。</li>
	<li>根据麻醉方案，通过心电图、直肠体温和脉搏血氧仪监测生命体征。</li>
	<li>将面罩覆盖在动物的口鼻处，并用环绕动物面部的橡胶密封圈固定。使用眼药膏保护动物眼睛，防止干燥。</li>
	<li>为达到充分的镇静效果，给予动物异氟烷（与氧气混合） 通过 面部罩。起始浓度为3.5%，根据动物的角膜反射抑制和运动性疼痛反应情况，按需调整降低浓度。 
	注意：为降低麻醉期间肺损伤的风险，建议采用自主呼吸，但必须备好新生儿手动或自动呼吸机，以应对通气不足的情况。</li>
	<li>准备所有无菌器械。</li>
	<li>将动物置于透视检查台上。穿戴全套X射线个人防护装备。</li>
</ol>
3. 心室导线植入
<ol>
	<li>定位颈外静脉，并在皮肤上标记其位置。</li>
	<li>使用聚维酮碘对整个区域进行消毒，随后用无菌洞巾覆盖手术部位，使标记的颈静脉区域暴露于洞巾孔洞中。</li>
	<li>在标记的颈外静脉上方平行皮肤做切口。找到颈外静脉，并从周围纤维组织和血管束中游离出约1 cm长度的静脉段。寻找颈动脉以作为解剖定位标志，并避免其受损。</li>
	<li>在皮下组织中制作一个囊袋以容纳起搏器。使用剪刀进行钝性分离，以减少出血和组织损伤。</li>
	<li>在游离静脉段的两端使用橡胶结扎线固定血管，并阻断血流（图1）。</li>
	<li>采用标准切开法，用刀片在血管壁周长的约1/3处做一切口。</li>
	<li>使用血管钩将切口充分撑开，并将一根被动固定起搏电极导入血管腔内。</li>
	<li>在X线透视引导下，将电极尖端进一步推进至右心室心尖部（图2）。预先将导丝塑形成弯曲状，用于引导电极通过三尖瓣环。确保电极尖端不被导丝支撑，从而使电极在接触组织时保持柔韧性和无创性。</li>
	<li>测试起搏参数。心室电极感知信号和阻抗应稳定，起搏阈值应较低。周围邻近肌肉不应出现肌束震颤（图3）。</li>
	<li>将电极通过保护性橡胶套管缝合固定于下方纤维组织上，并使用丝线结扎电极周围血管腔以密封（图4）。</li>
</ol>
4. 起搏器植入
<ol>
	<li>将起搏器连接至起搏电极，并使用螺丝固定 IS-1 连接器。如果随访期间将使用无创起搏研究功能（参见步骤 6），请将起搏器连接至心房通道插座。</li>
	<li>将起搏器及多余长度的电极埋入预先形成的皮下囊袋中（图 5）。</li>
	<li>用聚维酮碘冲洗囊袋。使用单股缝线缝合皮肤切口。</li>
	<li>设定所需的起搏程序，并对起搏参数进行最终检查（图 3）。</li>
</ol>
5. 术后护理
<ol>
	<li>撤除麻醉剂，并密切观察动物，直至其恢复足够的意识。</li>
	<li>给予阿替咪唑（0.01–0.03 mg/kg，肌内注射），以逆转美托咪啶的作用。</li>
	<li>在意识恢复且体温达到理想水平后，皮下注射美洛昔康（0.4–0.6 mg/kg）以缓解疼痛。若根据有效的疼痛评估量表（如兔面部表情评分量表）判断镇痛效果不足，则在6–8小时后追加布托啡诺。</li>
	<li>静脉注射甲氧氯普胺（0.5–1 mg/kg）以预防进一步的胃肠道停滞并促进胃动力，每日给药3次，持续至食物摄入和粪便排出恢复正常。</li>
	<li>采用广谱静脉抗生素治疗，直至伤口愈合（恩诺沙星，10–20 mg/kg，每日2次，持续3–7天）。</li>
	<li>将动物转移至舒适且熟悉的环境中并持续观察，直至其恢复足够的意识。在动物完全恢复前，不得将其归还至其他动物群体中。</li>
	<li>每日皮下注射美洛昔康（0.4–0.6 mg/kg），持续至少5天。</li>
	<li>定期监测并处理伤口，以确保安全且及时的愈合。</li>
	<li>手术约14天后，当伤口完全愈合时，拆除不可吸收的皮肤缝线。</li>
	<li>定期进行远程程控并检查起搏参数（即起搏阈值、心肌感知功能和导线阻抗）。 
	&#8203;注意：所获得的数值应呈现稳定趋势。</li>
</ol>
6. 起搏方案与数据采集
<ol>
	<li>通过在参数菜单中选择最低基础频率，对起搏器进行询问并设置备用起搏模式。 
	注意：由于小型动物自身心率较高且变异性大，可根据具体要求以300-400 bpm的频率实现持续人工起搏。可在每次起搏器询问期间进行间歇性起搏（参见步骤6.4及图6）。</li>
	<li>持续记录起搏电极阻抗；在起搏器程控仪的诊断菜单中启动数据采集。</li>
	<li>持续记录心肌电位，并通过起搏器询问每周手动检查一次；在起搏器程控仪的测试菜单下的感知标签中，测量单极和双极心肌电位幅度。</li>
	<li>通过定期（每周）询问评估起搏阈值。使用无创起搏检查功能（在测试菜单下选择NIPS）以足够高的起搏频率测量起搏阈值（图6）。针对不同刺激持续时间（从0.1 ms到1.5 ms）评估起搏阈值，并以伏特（V）表示。当起搏刺激输出低于阈值时，使用心内电图或体表心电图确定起搏失夺获。</li>
	<li>按照标准兽医规范执行所有操作，在每项研究结束时根据机构规定实施动物安乐死并进行尸体解剖。取出起搏器及电极导线，检查是否存在炎症反应、生物膜形成和纤维化。 
	注意：本方案中，动物在深度麻醉下通过过量钾注射实施安乐死。</li>
</ol>

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</ol>

作者无利益冲突。

尽管存在特定限制，小型哺乳动物模型在临床研究中仍具有优势13。采用成熟的方法，心脏起搏模型可为模拟多种心血管疾病及循环系统病理状态提供理想平台，且相较于大型动物模型或临床试验，所需资源显著减少7,14。本文介绍了一种创新的、微创的兔长期心脏起搏模型。通过遵循本方案，可在小型哺乳动物模型中成功植入完整尺寸的人类起搏器系统，包括全长起搏电极导线。
在植入起搏器时，我们能够在所有动物的右心室心尖部位将电极导线置于稳定且理想的位置。有创测量的起搏参数均在正常范围内，与大型动物实验或人类医学中常见的数值相似2,3。标准植入式起搏器能够清晰识别右心室兔心肌测得的平均电位为6.5 mV ± 1.9 mV。最大测得起搏阈值为2.5 V，刺激脉宽为0.4 ms，随访期间阻抗保持在正常范围内。总体而言，这些参数代表了理想的起搏性能。
随访期间，通过程控植入式起搏器无创验证起搏参数，这些参数总结于图7、图9和表1中。6个月内，心室感知功能和电极导线阻抗未显示任何显著变化。尽管在所有受试者中平均起搏阈值呈上升趋势，但未观察到显著性改变，因此在整个研究过程中起搏操作可安全进行。起搏参数的轻微波动可能归因于局部炎症反应或纤维化，可通过使用激素洗脱材料加以缓解。在长期起搏研究中，应频繁监测并调整起搏参数。
植入后的第一周内，血液分析未提示存在全身性炎症或贫血。术前血小板计数升高的趋势可归因于动物操作和镇静引起的急性应激，因为在随访期间这些数值保持稳定。起搏器植入的一个令人担忧的并发症是电极穿孔。尤其是考虑到小型哺乳动物组织的脆弱性，当起搏参数突然发生变化时，应怀疑电极穿孔，并且必须强调，电极应始终被小心操作以到达正确位置。X射线图像可确认电极穿孔。急性心脏植入式电子设备（CIED）相关细菌感染是另一种可能严重的并发症，对死亡率和发病率有显著影响15。因此，研究新型材料、起搏技术以及电极改进以降低感染率并延长起搏系统的耐用性极为重要。本研究所述的方法为这类关键的实验研究提供了合适的动物模型。
Ryu 等人通过手术植入心房起搏导线并结合外部脉冲发生器，成功诱导出伴有进行性心力衰竭的心肌病模型12。类似地，Freeman 等人得出结论：持续性心室起搏可在3至4周内导致兔心肌功能抑制11。由于小型动物自身心率较高，起搏器必须能够提供约300–400次/分钟（bpm）的起搏频率，以维持完全起搏的心律。由于这种较高频率的起搏可在数周内引发进行性心力衰竭11,12，因此本文所述的兔心肌病模型非常适合用于研究由此导致的心肌病的发生机制与干预策略。考虑到其体型大小，这类小型动物模型特别适用于某些特定研究，例如体液变化或心肌组织学改变的评估11,16。此外，超声心动图可用于进一步评估兔心脏的结构尺寸与收缩功能12,17。相比之下，大型动物心力衰竭模型则具有其他优势，例如可进行详细的有创血流动力学评估，包括冠状动脉循环或压力-容积关系分析等2。
选择兔模型进行起搏研究具有多重优势。兔子对实验操作耐受性良好，是能够植入人类尺寸起搏器系统的最小哺乳动物之一，且相比其他体型更大的动物所需资源更少。尽管有研究者18认为小型哺乳动物的生理特征可能无法反映人类情况，但我们发现这些小型哺乳动物中观察到的起搏参数与人类或大型动物中所见的参数非常相似1,2,3,19，表明其可直接用于转化医学研究。
在此小型哺乳动物模型中进行电极导线放置和起搏器植入时，我们发现其与既往大型动物模型实验存在相似之处，但也应指出显著差异。兔类组织较为脆弱，血管及心室壁均较薄。整个操作过程中必须轻柔处理；电极导线尖端应始终不使用导丝支撑，以保持其柔韧性。尤其在通过三尖瓣环并将导线尖端置于右心室心尖部位时，必须在X线透视引导下极其谨慎地操作，以避免损伤。将导线尖端置于其他位置也是可行的。我们已测试了右心耳和心室流出道位置，术中参数均较理想，但导线稳定性可能受限，目前的数据尚不足以支持替代性起搏位点。兔的颈外静脉大小适中，适合单根起搏导线的植入。若需植入多根导线，则建议使用体型更大的动物。
导线通过导线顶端的硅胶倒刺在心肌小梁中实现被动固定。根据我们的经验，应避免使用螺旋主动固定方式将螺旋旋入较薄的心肌层，以防因心包填塞或胸腔出血而导致组织损伤。尽管兔右心室体积较小，但间距为25 mm的一对起搏电极仍可支持单极和双极感知与起搏配置（图10）。这为心脏起搏研究提供了灵活性。
由于小型哺乳动物的固有心率较高18，可通过定制编程植入式起搏器实现持续起搏。或者，也可采用对普通的人体认证起搏系统进行简单的实验室内部改造的方法，以获得高频起搏频率，该方法此前已有详细描述2,20。通过无创起搏研究功能评估起搏失夺获情况，这是一种独特的方法，即使在固有心率较高的条件下也能进行测试。所报告的起搏参数被定期测量。植入的起搏器能够自动并连续记录心肌电位感知功能和电极导线阻抗，但由于固有心率较高，起搏阈值必须手动测量。因此，若需要持续起搏，建议频繁进行评估，以防止失夺获。
Gutruf 等人先前报道了在小型动物模型中使用高度微型化、无线且无电池起搏器的研究7。与他们的研究相比，本文所述的人体尺寸起搏器植入代表了一种不同的方法，为创新性电极测试、更紧密地向临床研究转化以及使用普遍可获得的材料实现更广泛的应用提供了可能。Zhou 等人提出了一种微型心脏起搏器的开发方案，该起搏器设计用于经皮植入胎儿心脏，以治疗房室传导阻滞。他们报道了利用成年兔实验验证此类装置的可行性9。其他研究者此前已报道了在侵入性操作中对兔进行气管插管的优势。根据我们的经验，在此类短时操作中，采用口鼻罩维持自主呼吸的方法更具优势，因其可最大限度减少因气道操作引发的并发症风险，同时还能避免气压性肺损伤。
尽管研究方案经过精心设计，且纳入的动物总数充足，但仍存在若干局限性需要指出。由于兔右心室体积较小，无法实现多个电极导线的放置。尽管我们尝试测试了电极导线尖端置于右心室流出道的位置，但对其稳定性了解有限，预计其稳定性可能较差。起搏阻抗趋势显示，在导线植入后的第一周内出现下降，这可能是由于局部炎症反应和轻度纤维化所致；但随后导线阻抗恢复，并持续保持稳定的趋势。本研究采用了单腔起搏系统。在未来的研究中，还应探讨通过单侧颈静脉送入一对起搏导线的可行性。尽管本研究未对此进行测试，但我们认为可以将第二根导线送入并稳定放置于右心房内。
总体而言，心脏起搏的动物模型在心血管研究中具有多种应用。首先，如先前报道，以非生理性高频进行数周的起搏可导致心动过速性心肌病，从而可用于研究慢性心力衰竭的病理生理机制及治疗方法2,3,11,12。此外，对改进材料和技术的研究可利用本研究所呈现的兔模型，该模型适用于中长期起搏研究。据我们所知，本研究首次证明了此类小型哺乳动物模型在复杂心脏起搏实验中的优势21。总之，尽管小型哺乳动物组织脆弱、解剖结构精细，采用所述方法仍可成功植入接近人体尺寸的起搏系统。经过训练后，该技术易于重复，为开展具有广泛心血管研究应用价值的起搏性心动过速模型提供了基础。

在心力衰竭研究和心脏起搏技术开发中，临床前测试通常需要使用转化模型1。此外，新型设备、材料以及导线改进在临床应用前，必须对其潜在并发症进行测试。因此，心脏起搏模型具有广泛的应用，包括人工起搏心律的分析以及对心脏功能病理生理影响的研究2,3。心脏起搏或心动过速诱导的心肌病实验可采用不同体型动物的模型，在高频起搏数周内即可发展为心力衰竭1,3,4,5。
既往研究已报道在这些应用中使用大型动物模型——猪、犬和羊2,3,6。然而，这些模型的可获得性有限，且需要大量资源用于动物手术和操作。相比之下，使用小型哺乳动物可解决上述问题，因而可作为理想且经济的研究模型。然而，关于小型哺乳动物的心脏起搏研究鲜有报道，这可能与其精细的解剖结构、组织脆弱性以及所需起搏频率较高有关7,8,9,10,11,12。
在小型哺乳动物起搏器研究中，仅使用过部分植入的起搏导线联合体外起搏器11,12，或无线微型起搏装置5,7,8,9的手术模型；但据我们所知，目前尚未有报道使用完全植入式、与人体尺寸相当的经静脉起搏系统。既往在兔模型中的证据表明，持续数周的快速心率起搏会导致心肌功能抑制11,12。本文首次提出一种具有实际可行性的小型哺乳动物模型，成功实现了在兔体内植入人体尺寸的起搏器。所描述的方法旨在建立一种具有临床相关性的心脏起搏模型，可紧密地转化为针对心动过速或起搏诱导的心肌病及其继发性心力衰竭病理生理学的人体研究2,11,12。

<table><tbody><tr><td>&lt;strong&gt;药物&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>阿替美唑</td><td>Eurovet Animal Health, B.V.</td><td>Atipam</td><td>麻醉剂</td></tr><tr><td>丁丙诺啡</td><td>Vetoquinol</td><td>Bupaq</td><td>镇痛剂</td></tr><tr><td>恩诺沙星</td><td>Krka</td><td>Enroxil</td><td>抗生素</td></tr><tr><td>异氟烷</td><td>Baxter</td><td>Aerrane</td><td>麻醉剂</td></tr><tr><td>盐酸氯胺酮</td><td>Richter Gedeon</td><td>Calypsol</td><td>麻醉剂</td></tr><tr><td>美托咪定</td><td>Orion Corp.</td><td>Domitor</td><td>麻醉剂</td></tr><tr><td>美洛昔康</td><td>Cymedica</td><td>Melovem</td><td>镇痛剂</td></tr><tr><td>聚维酮碘</td><td>Egis Praha</td><td>Betadine</td><td>消毒剂</td></tr><tr><td>Silver Aluminium Aerosol</td><td>Henry Schein</td><td>9003273</td><td>酊剂</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;手术材料&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>2-0 Perma-Hand Silk</td><td>Ethicon</td><td>A185H</td><td>丝线结扎缝线</td></tr><tr><td>2-0 Vicryl</td><td>Ethicon</td><td>V323H</td><td>可吸收编织缝线</td></tr><tr><td>4-0 Monocryl</td><td>Ethicon</td><td>MCP494G</td><td>单股缝线</td></tr><tr><td>BearHugger</td><td>3M</td><td>BearHugger</td><td>加热垫</td></tr><tr><td>电灼器</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>梅岑鲍姆剪刀、带#22刀片的手术刀、DeBakey镊子、持针器</td><td></td><td></td><td>基本手术器械</td></tr><tr><td>无菌铺巾</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;诊断设备&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Acuson VF10-5</td><td>Siemens Healthcare</td><td></td><td>超声血管探头</td></tr><tr><td>Acuson x300</td><td>Siemens Healthcare</td><td></td><td>超声系统</td></tr><tr><td>ESP C臂</td><td>GE Healthcare</td><td>ESP</td><td>X射线透视C臂</td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;起搏设备&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>400</td><td>Medico</td><td>CAT400</td><td>双极起搏导线</td></tr><tr><td>Effecta DR</td><td>Biotronic</td><td>371199</td><td>植入式起搏器</td></tr><tr><td>ERA 3000</td><td>Biotronic</td><td>128828</td><td>体外起搏器</td></tr><tr><td>ICS 3000</td><td>Biotronic</td><td>349528</td><td>起搏器程控仪</td></tr></tbody></table>

慢性心脏起搏的转化型兔模型

Translational Rabbit Model of Chronic Cardiac Pacing

心脏起搏的动物模型有助于测试新型设备、研究人工起搏心律的病理生理学机制，以及研究心律失常引起的心肌病及其继发的心力衰竭。目前，此类模型仅有少数可用，且大多需要大量资源。我们报道一种新的小型哺乳动物实验性心脏起搏模型，可用于研究心律失常引起的心力衰竭。
在6只新西兰白兔（平均体重：3.5 kg）中，于吸入性全身麻醉下解剖颈静脉区域，并插入单根起搏电极 通过 右侧颈外静脉。在荧光透视引导下，将电极导线进一步推进至右心室心尖部，并通过被动固定方式使其稳定。随后连接心脏起搏器，并将其埋置于皮下囊袋中。
起搏器植入成功，愈合情况良好；兔的解剖结构有利于电极导线的放置。在为期6个月的间歇性起搏随访期间，平均感知心肌电位为6.3 mV（最小值：2.8 mV，最大值：12 mV），平均导线阻抗为744 Ω（最小值：370 Ω，最大值：1014 Ω）。起搏阈值初始为0.8 V ± 0.2 V，在随访期间保持稳定。
本研究首次在小型哺乳动物模型中成功实现了经静脉心脏起搏。尽管动物体型小且组织脆弱，但经过适当调整后，使用人类尺寸的器械可安全地进行慢性心脏起搏。因此，这一创新模型适用于研究心律失常性心肌病及其继发性心力衰竭病理生理学的形成过程。

共纳入六只动物进行研究。所有动物均成功植入了起搏电极。 通过 颈外静脉至右心室心尖部（补充图 S1通过透视法确认电极位置，并使用缝线将电极固定在橡胶套管上方的邻近组织上。根据X射线成像结果，在整个起搏方案期间，电极位置保持稳定。植入的起搏器可在颈部侧方触及，但未对动物造成明显不适。所有切口均完全愈合，且无局部并发症发生。
导联尖端配有两根钛-铂电极——一个远端半球形环状电极和一个近端圆柱形环状电极——电极间距离为25 mm（图2）。导联可自由推进至心尖，并通过其硅胶固定齿被动固定于此处。这使得可通过尖端电极进行单极起搏，或通过位于右心室的两个电极之间进行双极起搏。
一个典型的感知到的心室心肌电位信号如图所示 图3，测得的起搏参数详见表1和 图7手术时，平均感知心肌电位为5.6 V ± 0.8 mV（最小值：2.8 mV，最大值：8 mV），导线阻抗为675 Ω ± 74 Ω（最小值：468 Ω，最大值：951 Ω），起搏阈值为0.8 V ± 0.26 V（最小值：0.2 V，最大值：2.2 V），刺激脉宽设定为标准的0.4 ms。
在间歇性起搏随访3个月和6个月后，平均感知心肌电位分别为7.4 mV ± 1.2 mV（最小值：4.0 mV，最大值：12.0 mV）和6.3 mV ± 1.0 mV（最小值：4.2 mV，最大值：10.3 mV）。测得的平均导线阻抗分别为869 Ω ± 32 Ω（最小值：760 Ω，最大值：975 Ω）和725 Ω ± 96 Ω（最小值：370 Ω，最大值：1014 Ω），起搏阈值分别变化为1.2 V ± 0.3 V（最小值：0.2 V，最大值：2.2 V）和1.4 V ± 0.3 V（最小值：0.5 V，最大值：2.3 V）。在此期间，所有参数的变化均无统计学意义（P &gt; 0.05），双极与单极参数变化趋势相似（图7 和 表1）。
其中一例因部分电极穿孔而提前终止实验，表现为植入后第二天突然出现阻抗下降。随后在随访的第二个月发现起搏阈值逐渐升高，高输出起搏引起肌肉颤动。动物始终无临床症状，但在尸检时发现起搏电极尖端已穿透心肌下壁进入心包腔，穿孔长度约3 mm。未观察到出血或感染迹象。
术前、术后第1天和术后第7天，平均白细胞计数分别为5.9 × 109/L、7.37 × 109/L和7.42 × 109/L，平均血红蛋白水平分别为105 g/L、113 g/L和110 g/L，平均血小板计数分别为317 × 109/L、274 × 109/L和219 × 109/L。实验室指标在术后第一周内未显示显著变化（所有指标的P &gt; 0.05）。显微镜下评估显示，起搏电极的硅胶表面被纤维组织覆盖（厚度约100 µm），但未发现细胞（图8）。
<img alt="外科手术、切口与缝合技术、医疗操作、伤口闭合演示。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64512/64512fig01.jpg" data-altupdatedat="1783396841000" data-alt="图1"> 
图1：颈静脉外科解剖。 皮肤切开后，形成皮下腔隙，暴露颈静脉，远端结扎，并用蓝色橡胶环在近端加以固定。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64512/64512fig01large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="X-ray diagram showing pacemaker setup in a dog, indicating position and lead placement, cardiac study." class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64512/64512fig02.jpg" data-altupdatedat="1783396841000" data-alt="Figure 2"> 
图2：起搏器电极植入术中的透视检查。 植入起搏电极 通过 颈外静脉，并使用预塑形的导丝将电极导线推进至右心室心尖部，通过其硅胶小刺进行被动固定。连接的起搏器埋置于颈部皮下囊袋中。箭头指向远端的半球形环状（绿色）和近端的圆柱形环状（红色）电极。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64512/64512fig02large.jpg" target="_blank">请点击此处以查看此图的放大版本。</a>
<img alt="心脏起搏遥测；心电图波形；数据分析；心率、幅度指标；图形。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64512/64512fig03.jpg" data-altupdatedat="1783396841000" data-alt="图3"> 
图3：感知到的心室心肌电位的代表性测量结果。图中显示了起搏电极导线定位后急性期（左）和起搏器植入后（右）的心室感知及其幅度测量结果。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64512/64512fig03large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="使用缝线和导管插入进行组织手术；实验技术装置。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64512/64512fig04.jpg" data-altupdatedat="1783396841000" data-alt="图 4"> 
图 4：固定起搏电极。 通过在橡胶套管（箭头）上使用两根不可吸收缝线将电极固定于下方组织，可确保其位置稳定，防止移位。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64512/64512fig04large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="兽医手术中显示切口和器械插入的手术过程。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64512/64512fig05.jpg" data-altupdatedat="1783396841000" data-alt="图 5"> 
图 5：起搏器的放置。 将起搏器埋入皮下囊袋中，并用聚维酮碘冲洗。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64512/64512fig05large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="比较心电图描记的心律分析；显示信号模式变化的图表。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64512/64512fig06.jpg" data-altupdatedat="1783396841000" data-alt="图6"> 
图6：起搏阈值测量。 使用起搏器的无创起搏研究功能，以高于自身心率的频率进行起搏。起搏刺激以P标记。通过改变刺激输出评估起搏阈值。(A) 显示了在0.8 V、0.4 ms输出条件下心室夺获的典型心内膜电位示例，(B) 但当输出降低至0.6 V、0.4 ms时，出现夺获丢失。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64512/64512fig06large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="心室感知、起搏阈值、阻抗趋势；线图；心脏监测分析。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64512/64512fig07.jpg" data-altupdatedat="1783396841000" data-alt="图 7"> 
图 7：兔心脏起搏模型起搏参数的随访结果。 所有受试动物的（A）起搏阈值、（B）起搏阻抗和（C）心肌感知趋势图如上所示。平均单极值（实线）和双极值（虚线）以粗体标出。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64512/64512fig07large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的高清版本。</a>
<img alt="纱布上的硅胶支架（A）；显微镜下硅胶-组织界面图像（B），比例尺为10 µm。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64512/64512fig08.jpg" data-altupdatedat="1783396841000" data-alt="图8"> 
图8：取出的心脏起搏电极样本。从取出的心脏起搏电极上截取的心室段。（A）宏观图像和（B）经甲苯胺蓝染色的显微图像显示，硅胶表面覆盖有一层纤维组织。比例尺 = （A）1 cm，（B）10 µm。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64512/64512fig08large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="P/R波趋势和导线阻抗趋势图，心脏数据分析，电生理研究。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64512/64512fig09.jpg" data-altupdatedat="1783396841000" data-alt="图9"> 
图9：心室感知与导线阻抗趋势。 一例代表性数据，显示（A）连续且稳定的心室心肌感知，以及（B）在236天随访期间的心室导线阻抗趋势。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64512/64512fig09large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="电生理信号比较；电压-时间波形；双通道示波器输出。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64512/64512fig10.jpg" data-altupdatedat="1783396841000" data-alt="图10"> 
图10：心室心内膜电图。 起搏器程控所感知到的心室电位分别以（A）单极和（B）双极连接方式显示。T波电位在单极连接中更为明显，但不会导致过度感知。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64512/64512fig10large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td rowspan="2">单极</td>
			<td colspan="3" rowspan="2">围手术期</td>
			<td colspan="6">随访</td>
		</tr>
		<tr>
			<td colspan="3">3个月</td>
			<td colspan="3">6个月</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>感知心肌电位 [mV]</td>
			<td colspan="3">5.6 ± 0.8</td>
			<td colspan="3">7.4 ± 1.2</td>
			<td colspan="3">6.3 ± 1.0</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>起搏阈值 [V，0.4 ms]</td>
			<td colspan="3">0.8 ± 0.3</td>
			<td colspan="3">1.2 ± 0.3</td>
			<td colspan="3">1.4 ± 0.3</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>导线阻抗 [Ω]</td>
			<td colspan="3">675 ± 74</td>
			<td colspan="3">869 ± 32</td>
			<td colspan="3">725 ± 96</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>
表1：兔心脏起搏模型起搏参数的随访结果。 心肌电位感知值、起搏阈值和电极阻抗的数值以随访3个月和6个月的均值±标准误表示。
补充图 S1：兔体内植入的人体尺寸经静脉起搏系统的示意图。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64512/64512_Figure-schematic.pdf" target="_blank">请点击此处下载该文件。</a>

我们提出一种微创兔类长期心脏起搏模型，可用于临床前研究中的人工起搏及心力衰竭诱导。

用于心脏起搏的动物模型有助于测试新型设备、研究人工起搏心律的病理生理学机制，以及研究……

该方法有助于解答心血管领域中的关键问题，例如慢性心脏起搏的后果。它还可促进新技术的开发，并推动其在临床实践中的应用。该模型的主要优势在于采用微创方式实现经静脉电极导线植入。该模型采用简单的外科技术，结果具有高度可重复性。首先，找到麻醉动物的颈外静脉，并在其皮肤上标记其位置。使用聚维酮碘对整个手术区域进行消毒，并铺上无菌洞巾，使标记的颈静脉区域暴露于洞巾的开口中。沿标记的颈外静脉平行方向在皮肤上做一切口。找到颈外静脉，并从周围纤维组织和血管束中游离出约一厘米长的一段。寻找颈动脉以确定方位，并避免损伤该动脉。在皮下组织中创建一个容纳起搏器的囊袋。使用剪刀进行钝性分离，以防止过度出血和组织损伤。在隔离的血管段两端使用橡胶结扎线固定血管，并阻断血流。采用标准的切开技术，用无菌刀片切开血管壁约三分之一周长。使用血管镊充分打开切口，将一根被动固定起搏电极导入血管腔内。在透视引导下，将电极尖端送至右心室心尖部。将导丝塑形成弧形，用其引导电极导线通过三尖瓣环，到达右心室心尖部。确保导线尖端无导丝支撑，以便导线在接触组织时保持柔韧性和无创性。随后测试起搏参数。心室导线感知信号和阻抗必须稳定，起搏阈值应较低。相邻肌肉不应出现肌束震颤。将导线位置固定于保护性橡胶套管上，并缝合至下方的纤维组织以确保稳固。移除橡胶结扎带，使用丝线在电极导线周围及其远端结扎并封闭血管腔。将起搏器连接至起搏电极导线，并用螺钉固定IS-1连接器。将起搏器及导线多余部分埋入预先制作的皮下囊袋中。用聚维酮碘冲洗囊袋。使用单股缝线缝合皮肤伤口。设定所需的起搏程序，并对起搏参数进行最终检查。完成术后常规操作后，对起搏器进行程控检测，并在参数菜单中选择最低基础频率，设置备用起搏模式。在起搏器程控仪的诊断菜单中启动数据采集，持续记录起搏电极阻抗。在起搏器程控仪中选择测试菜单，在感知选项卡下，通过测量心室感知振幅来记录心肌电位。测量单极和双极心肌电位。使用无创起搏研究功能测量起搏阈值。评估不同刺激持续时间下的起搏阈值，并以伏特（V）表示。使用心内电图或体表心电图来确定起搏刺激输出低于阈值前的夺获丢失情况。每周定期进行一次重复检测。本研究共纳入六只动物，均成功植入起搏系统，起搏电极导线尖端置于右心室心尖部。植入时，测得的平均感知心肌电位为 5.6 伏。导线阻抗为 675 欧姆，起搏阈值为 0.8 伏，刺激持续时间设定为 0.4 毫秒。在间歇性起搏随访三个月和六个月后，平均感知心肌电位分别为约 7.4 毫伏和 6.3 毫伏。测得的平均导线阻抗分别为约 869 欧姆和 725 欧姆。起搏阈值分别变为 1.2 和 1.4 伏特。在此期间，所有参数变化均无统计学意义，双极和单极参数呈现相似的变化趋势。术后第一周内，白细胞、血红蛋白和血小板计数均未观察到显著变化。显微镜下评估显示，起搏电极的硅胶表面被纤维组织覆盖，但未发现细胞。经过训练后，手术可在30分钟内完成。术中操作组织时需轻柔，操纵电极时必须确保在荧光透视引导下进行，以避免损伤。该操作流程有助于深入理解起搏系统的植入过程。所建立的模型随后可理想地用于研究慢性心脏起搏及其引发的心肌病。

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