通过Suzuki交叉偶联和烯烃硼羰基化反应合成硼化布洛芬衍生物

本方案提供了一种简便的方法，通过常规的台式化学反应，经两步反应以中等产率合成一种新型的硼代布洛芬衍生物，且无需使用充氮气的手套箱。这种串联交叉偶联反应与铜催化的氧化反应方案可适用于多种α-取代和未取代的苯乙烯衍生物。采用所述的水相后处理方法纯化硼代布洛芬可能存在困难。

有时，纯化后仍可能残留微量杂质。如有必要，可通过一次或多次重结晶去除这些微量杂质。开始通过Suzuki偶联反应合成4-异丁基苯乙烯：将四(三苯基膦)钯和无水碳酸钾加入含有磁力搅拌子的40毫升闪烁瓶中。

用带压力释放功能的瓶盖密封小瓶，并用电工胶带完全包裹小瓶封口，然后向反应混合物中通入氩气两分钟。随后向小瓶中加入1-溴-4-异丁基苯，再加入从溶剂纯化系统（持续通入氩气）获得的无水四氢呋喃，并开始磁力搅拌。接下来，向反应混合物中加入经氩气脱气的去离子水和乙烯基硼酸频哪醇酯。

用氩气对反应混合物进行吹扫，持续五分钟。吹扫结束后，在搅拌加热板上将反应混合物于85摄氏度加热24小时。为确保反应在24小时后完全进行，从反应混合物中取出少量等分试样进行检测。

用2毫升二氯甲烷稀释，使用己烷进行薄层色谱分析。通过薄层色谱确认反应物消耗完全后，将反应混合物转移至125毫升分液漏斗中，随后加入30毫升去离子水。然后用5毫升二氯甲烷萃取三次，每次萃取后将有机相合并至125毫升锥形瓶中。

弃去水层。将合并的有机相转移至一个125毫升分液漏斗中，用30毫升饱和食盐水洗涤。将有机层转移至另一个125毫升锥形瓶后，加入5克无水硫酸钠，摇动锥形瓶至少20秒。

使用布氏漏斗将溶液减压过滤至125毫升抽滤瓶中。将滤液转移至100毫升圆底烧瓶中，在减压条件下浓缩，直至得到淡黄色粘稠油状物。为获得纯净的4-异丁基苯乙烯，使用100%正己烷作为洗脱剂，通过柱层析法对粗产物进行纯化。

为了从4-异丁基苯乙烯合成硼-布洛芬，将N,N-二环己基咪唑氯化物和叔丁醇钠加入含有磁力搅拌子的40毫升闪烁瓶中。用密封隔膜封住闪烁瓶，并立即用氩气吹扫五分钟。然后，使用注射器将20毫升无水且脱气的四氢呋喃加入含有配体和碱混合物的闪烁瓶中。

用氩气吹扫五分钟后，将所得溶液继续搅拌30分钟。同时，小心地将119毫克氯化铜加入另一个含有磁力搅拌子的40毫升闪烁瓶中。用密封隔垫封口，并立即用氩气吹扫该闪烁瓶五分钟。

搅拌30分钟后，在正压氩气流下将配体溶液转移至含有氯化铜的闪烁瓶中。将所得溶液搅拌1小时以生成催化剂。在含有磁力搅拌子的500毫升圆底烧瓶中，加入5.08克双(频哪醇合)二硼。

将烧瓶正确密封，加入140毫升THF和1.8毫升4-异丁基苯乙烯，然后用氩气吹扫5分钟。随后立即用完全干燥的二氧化碳对圆底烧瓶进行吹扫。缓慢加入催化剂溶液，约30秒内加完，继续用完全干燥的二氧化碳吹扫15分钟，然后在常温下搅拌反应16小时。

反应完成后，在减压条件下将混合物浓缩15至30分钟，随后加入30毫升1摩尔的水合盐酸进行酸化。然后向酸化后的反应混合物中加入50毫升乙醚，振荡溶液10秒，再转移至500毫升分液漏斗中。分离有机相和水相，并将水相加入一个1升锥形瓶中。

用50毫升饱和碳酸氢钠溶液萃取有机层八次，并将水相提取物转移至一个单独的1升锥形瓶中。用12摩尔盐酸缓慢而小心地酸化合并后的水相提取物，然后将溶液转移至一个洁净的500毫升分液漏斗中。用50毫升二氯甲烷对水溶液萃取八次。

将有机提取物转移至一个洁净的1升锥形瓶中，向有机提取物中加入50克硫酸钠，摇动锥形 20秒。接着，通过布氏漏斗过滤溶液，并用洁净的1000毫升抽滤瓶收集滤液，然后将滤液转移至圆底烧瓶中，在减压条件下浓缩。将残留物溶解于10毫升HPLC级正庚烷中，于20摄氏度冰箱中过夜保存，以获得纯化的重结晶硼代布洛芬。

所述合成方案以89%的产率稳定地制备出4-异丁基苯乙烯。而室温条件下合成硼代布洛芬的产率为59%。4-异丁基苯乙烯的氢核磁共振谱显示AMX裂分，这是单取代苯乙烯衍生物的特征信号。共振峰分别出现在5.17 ppm处的双峰、5.69 ppm处的另一个双峰，以及6.62至6.78 ppm范围内的双二重峰。

另一个特征是异丁基甲烷质子在 2.37 至 2.52 ppm 处呈现为九重峰，对应的甲基信号位于 0.89 ppm。4-异丁基苯乙烯的 13 C-NMR 谱中观察到的九个共振信号也与其结构高度吻合。硼代布洛芬的质子核磁共振谱显示出典型的 ABX 分裂模式。

A 和 B 共振峰在 1.53 和 1.29 ppm 处表现为双二重峰，而 X 共振峰出现在 3.82 ppm 处。硼代布洛芬的 13C NMR 谱在 16 ppm 处显示一个宽峰，表明存在与硼相连且受四极展宽影响的碳原子。另一个显著的共振峰位于 180.8 ppm，对应于游离羧酸基团中羰基碳的信号。

¹¹B-NMR 谱在 33.4 ppm 处显示一个单一的宽共振峰，表明存在三价硼酸酯。正确封装反应瓶盖以释放压力至关重要，可防止空气或湿气进入。此外，应使用足够纯度的气态二氧化碳，具体要求为 99.8% 或骨干燥级别。

该技术可获得类似产品中独特的硼代布洛芬，其羧酸基团或硼功能基团现在可进一步进行功能化修饰。