Name: 仔猪围产期窒息模型，用于研究心脏骤停、复苏和自主循环恢复后的心脏损伤和血流动力学 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-01-13T13:20:00.000+00:00
Duration: 10 min 55 s
Description: 了解仔猪围产期窒息模型，用于研究心脏骤停、复苏和自主循环恢复后的心脏损伤和血流动力学变化。该模型支持连续监测动脉血压和心电图，为新生儿心肺复苏研究提供重要数据。

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我们谨向所有协助我们在本机构建立、开发和完善这一新生仔猪围产期窒息与心脏骤停模型的研究员和研究人员表示感谢。感谢挪威奥斯陆大学外科研究所和比较医学研究所动物实验设施的工作人员，以及加拿大埃德蒙顿阿尔伯塔大学研究技术人员多年来在合作中的大力支持。感谢奥斯陆大学医学生科研项目、挪威研究理事会以及挪威SIDS与死产协会为本出版物提供的经费支持。

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</ol>

作者无任何与本文相关的利益冲突需要披露。

该仔猪模型耗时较长且技术难度较高，包含多个关键步骤。需要在药物使用、外科干预以及心脏骤停诱导方法之间取得精细平衡，以确保合理的存活率。由于该实验方案持续时间相对较长，并包含多个关键步骤，因此开展实验需要充分的准备以及一个专注且配合良好的团队，且实验应在具备大型动物研究经验的机构中进行。我们的研究团队曾同时对一至三只仔猪进行实验。建议在实验过程中始终至少有两人在场，若同时对三只仔猪开展实验，则至少需要三人。
实验中尤为关键且技术上具有挑战性的部分包括以下几点：1）确保所有设备正常运行，并且所有数据采样工具均可用、功能正常且已完成校准；2）良好的机械通气效果，特别是在窒息前及心肺复苏（CPR）期间；3）外科手术操作；4）窒息的诱导；5）确认心脏骤停的发生；6）心肺复苏（CPR）；7）样本采集，尤其是在心脏骤停和自主循环恢复（ROSC）等时间敏感的关键节点。本实验方案中最关键的步骤是窒息的诱导和心脏骤停的确认。在早期实验中，曾向窒息气体中添加CO2，以更真实地模拟围产期窒息所引起的混合性呼吸性和代谢性酸中毒10,11,13,14,15,16,20。然而，在后续实验中7,21,22，由于无法获得CO2气体，通过降低机械通气频率并在20–30分钟后夹闭气管导管（ETT），同样观察到了混合性呼吸性和代谢性酸中毒的发生。心脏骤停时的高CO2水平不仅对于模拟临床情况至关重要，还可能影响自主循环恢复（ROSC）。其原因可能是心脏骤停发生在特定的pH值范围内，而该pH值同时受乳酸和CO2水平的影响。由于高碳酸血症比乳酸性酸中毒更容易逆转，因此以呼吸性酸中毒为主还是以代谢性酸中毒为主，可能决定了仔猪从窒息中恢复的速度。其他用于围产期窒息或缺氧缺血性脑病（HIE）的仔猪模型通常在心脏骤停发生前即开始再氧合/复苏，通常依据平均动脉压（MAP）数值或窒息持续时间进行（例如，窒息45分钟29，窒息2小时30，MAP降至20 mmHg31，MAP为30–35 mmHg30，MAP较基线下降70%29,32）。本模型的优势在于，通过诱导心脏骤停，可以研究新生儿心肺复苏（CPR），并在心脏骤停前、期间及刚发生后采集数据。值得注意的是，研究中偶然发现相当一部分仔猪在心脏骤停期间表现为无脉电活动（PEA）7,33，这一现象可能使该模型的应用范围超出围产医学领域34。
多年来，该模型不断优化，以尽量减少仔猪接触镇静剂和外科手术干预，并改善数据采样与记录。早期方案10,11,13,14,15,16,20采用七氟烷诱导麻醉，但目前已弃用此方法，因为现行方案直接通过耳缘静脉建立静脉通路并给予静脉药物。由于在由受过培训的操作人员插入外周静脉导管前，仅通过用毛巾包裹仔猪即可有效避免其产生应激反应，因此该方法可行。在早期实验方案中也曾使用咪达唑仑；然而，执行绝大多数尸检的研究人员（R.S.）主观评估认为，若以持续输注方式使用咪达唑仑，尸检时脑组织状态更差。因此，目前我们仅使用静脉注射芬太尼来维持麻醉。仅当仔猪出现应激迹象且芬太尼和/或戊巴比妥无效时，方可考虑以推注剂量使用咪达唑仑；但我们在实践中几乎从未需要使用。
在其他改进方面，以往的实验中，仔猪通过声门下切口进行气管造口术，并插入牢固固定的气管导管。该操作可提供无泄漏的气道，但会给仔猪带来手术应激。另一方面，由于仔猪上呼吸道较大，使用无套囊气管导管（ETT）进行气管插管时存在明显的漏气问题。因此，我们开始采用带套囊的气管导管（ETT），这实现了零漏气，并显著提高了自主循环恢复（ROSC）率，结果与气管造口术仔猪的实验相当。此外，在数据采样方面也进行了一些调整。以往部分实验7,19,22,33,35,36在左侧颈总动脉周围放置了血流探头。然而，近年来我们奥斯陆实验室难以获得该血流探头。埃德蒙顿实验室仍在使用颈动脉血流探头，其应用可能为模型提供有价值的附加血流动力学数据。少数先前实验还通过颈动脉插入导管至左心室，使用了压力-容积导管。但由于胸外按压干扰了压力-容积导管的信号记录，某些情况下甚至导致导管故障或损坏，因此在心脏骤停模型中已弃用该方法。最近，实验方案中新增了无创心输出量（CO）监测设备，我们正致力于优化心脏骤停及心肺复苏期间的心电图（ECG）信号，因其可能提供有关心电图形态和电-机械分离（PEA）的有价值信息。最后，自主循环恢复（ROSC）后的观察时间已从4小时延长至9.5小时，因为4小时过短，不足以检测组织病理学变化、细胞死亡以及某些生物标志物的改变。
该模型以及将仔猪普遍用作转化研究模型的一个最重要局限性在于，与产房心肺复苏不同，仔猪出生后的 cardiopulmonary 转变已经完成。仔猪不太可能存在开放的胎儿心血管分流通道和高肺动脉压力，而这些特征在窒息新生儿中是典型的。尽管 Fugelseth 等人的一项研究37使用了本仔猪窒息模型的早期版本（非心脏骤停模型），表明在窒息期间仔猪体内的血管分流可能重新开放，但其对通气和血流动力学支持的反应可能有所不同。因此，生理学测量结果并不总是能代表正在经历过渡期的人类新生儿。仔猪与新生儿之间也存在一些解剖学差异，例如仔猪的上呼吸道较大，容易导致气管导管（ETT）漏气（因此使用带套囊的 ETT 至关重要），以及基础体温较高。
尽管存在这些局限性，全球科研界长期以来一直将新生仔猪作为围产期窒息的转化研究模型。猪在解剖结构、生理学、组织学、生物化学和炎症反应等方面与人类相似38，除了足月时出生体重较低（1.5–2.5 kg）外，新生仔猪的体型与人类新生儿相当接近。其体型和解剖结构使得可以进行插管、监测、影像学检查以及采集生物样本，操作方式与人类新生儿相似。该模型还适用于复苏研究，因为胸外按压的操作方式与人类新生儿类似，且相对容易实施；猪的心脏解剖结构和生理特征与人类相似39，包括冠状动脉血流分布、传导系统的血液供应、心肌的组织学形态，以及对缺血性损伤的生化和代谢反应40。另一个重要因素是，新生仔猪的围产期脑发育程度与人类新生儿相近41，窒息后会产生类似的生化反应，表现为高碳酸血症以及混合性呼吸性和代谢性酸中毒，这与窒息新生儿的病理生理变化相似。
总之，围产期窒息模型在技术上具有挑战性且耗时较长。然而，该模型能够提供围产期窒息期间生理及血流动力学变化的宝贵信息，可用于新生儿复苏研究，并可揭示心脏骤停前、中、后期的生理变化，这些信息也可能对围产医学以外的其他医学研究领域具有重要意义。

围产期窒息是由于出生前、出生时和/或出生后气体交换受损（低氧血症和高碳酸血症）所引起的。其导致重要器官的血流减少（缺血），并继而引发混合性呼吸性和代谢性酸中毒。围产期窒息是一种常见的分娩并发症，每年在全球造成约58万名婴儿死亡1。降低这一数字对于减少新生儿以及5岁以下儿童的死亡至关重要，这也是联合国可持续发展目标3.2中提出的要求（即新生儿死亡率&#60;每1000例活产12例，5岁以下儿童死亡率&#60;每1000例活产25例）2。
临床上，新生儿窒息表现为缺氧缺血性脑病（HIE）、呼吸抑制和循环衰竭3（即重要器官缺氧缺血的症状和体征）4。因此，窒息新生儿可能需要接受脑病治疗，包括控制惊厥，以及高级呼吸和循环支持。全球范围内，每年多达1000万新生儿需要某种形式的干预措施，例如触觉刺激，其中600万至700万新生儿在出生时需要辅助通气5。因此，围产期窒息给医疗保健系统带来巨大压力，并带来相应的社会经济影响。为了减轻围产期窒息所致的全球疾病负担，我们的研究团队认为，科学研究应重点关注以下领域：预防措施，包括改善产前和产科护理及随访；预后生物标志物；以及优化产房内的复苏和稳定治疗6。
接近足月妊娠的新生仔猪与人类婴儿具有相似的解剖结构和病理生理学特征7。尽管目前尚无任何围产期窒息和心脏骤停的动物模型能够完全模拟导致窒息和心脏骤停的围产期过渡失败的全部情况，但仔猪是良好的转化医学模型。
早在20世纪70年代，我们就建立了成年猪的缺氧模型8。此后该模型被多个研究团队成功优化9，从而建立了新生儿窒息的新生仔猪模型10,11,12,13,14,15,16,17,18。2007年，奥斯陆大学医院外科研究所首次在新生仔猪中开展了心脏骤停实验11,13,15,16。该骤停模型为临床指南的制定提供了证据10,13,15,16,19,20，同时也为生理学研究以及设备/诊断工具的测试14,21、复苏方案（随机对照研究）13,15,16,22和血液及组织生物标志物的研究10,12,20提供了广泛的机会。因此，该模型已被证明具有高度的多功能性，传统上单次实验系列即可用于回答多个科研问题。这一点非常重要，也符合实验动物研究的“3R原则”（减少、替代与优化）23（即减少为科学目的而牺牲的动物数量的原则）。
以下方案详细描述了围产期窒息的仔猪模型，包括如何诱导、定义和确认心脏骤停。该模型经过优化，以尽量减少镇静剂的使用和手术干预，并包含机械通气、窒息、复苏、复苏后观察，以及血液、尿液和脑脊液样本的采集。我们研究组通常还会在动物死亡后采集重要器官组织，但本方案未详细描述组织采集过程。该模型模拟了伴有混合性呼吸性和代谢性酸中毒的缺氧损伤，反映了窒息新生儿的生化特征。通过使用有创血压（BP）和心率（HR）、脉搏血氧饱和度（PO）、心电图（ECG）、阻抗心动图（ICG）以及近红外光谱（NIRS）等技术对仔猪进行密切监测，可深入研究围产期窒息的生理过程，尤其重点关注心脏功能的变化。
该模型在技术上具有挑战性，需要在药物使用、外科干预以及诱导心脏骤停的方法之间达到极为精细的平衡，以确保合理的存活率。开展此类实验需要充分的准备以及一个专注且配合良好的团队。实验动物的选择似乎也在确保实验成功方面起着重要作用。本文中，我们详细描述了该实验方案及我们的相关经验。

<table><tbody><tr><td>酸碱分析仪（ABL 800 Flex）</td><td>Radiometer Medical ApS, Br&amp;oslash;nsh&amp;oslash;j, 丹麦</td><td>989-963</td><td></td></tr><tr><td>适用于 PC 的 AcqKnowledge 4.0 软件</td><td>Biopac Systems Inc., Goleta, CA, 美国</td><td>ACK100W</td><td></td></tr><tr><td>粘性开口巾</td><td>OneMed Group Oy, 赫尔辛基, 芬兰</td><td>1505-01</td><td></td></tr><tr><td>肾上腺素（1 mg/mL）</td><td>Takeda AS, Asker, 挪威</td><td>Vnr 00 58 50</td><td>用生理盐水稀释 1:10 至 0.1 mg/mL</td></tr><tr><td>动脉导管 20 G 1.10 mm x 45 mm</td><td>Becton Dickinson Infusion Therapy, 赫尔辛堡, 瑞典</td><td>682245</td><td></td></tr><tr><td>动脉钳</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr><tr><td>窒息用气体，8% 氧气/氮气混合气</td><td>Linde Gas AS (AGA AS), 奥斯陆, 挪威</td><td>110093</td><td></td></tr><tr><td>Benelyte, 500 mL</td><td>Fresenius Kabi, Norge AS, 哈尔登, 挪威</td><td>79011</td><td></td></tr><tr><td>Biopac 心电图与有创血压模块，型号 MP 150</td><td>Biopac Systems Inc., Goleta, CA 93117, 美国</td><td>ECG100C, MP150WSW</td><td></td></tr><tr><td>用于样本储存的纸板箱</td><td>Syhehuspartner HF, 奥斯陆, 挪威</td><td>2000076</td><td></td></tr><tr><td>导管，23G x 1 1/4&quot;- Nr.14</td><td>Beckton Dickinson S.A., Fraga, 西班牙</td><td>300700</td><td></td></tr><tr><td>导管，18G x 2&quot;</td><td>Beckton Dickinson S.A., Fraga, 西班牙</td><td>301900</td><td></td></tr><tr><td>导管，21G x 1 1/2&quot;- Nr.2</td><td>Beckton Dickinson S.A., Fraga, 西班牙</td><td>304432</td><td></td></tr><tr><td>离心机（Megafuge 1.0R）&amp;nbsp;</td><td>Heraeus instruments, Kendro Laboratory Products GmbH, Hanau, 德国</td><td>75003060</td><td></td></tr><tr><td>含色氯己定 5 mg/mL</td><td>Fresenius Kabi Norge AS, 哈尔登, 挪威</td><td>00 73 24</td><td></td></tr><tr><td>Combi-Stopper</td><td>B. Braun Melsungen AG,&amp;nbsp; Melsungen, 德国</td><td>4495101</td><td></td></tr><tr><td>CRF 表格</td><td>自制</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Desmarres 眼睑拉钩 13 cm x 18 mm</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr><tr><td>数字体温计 ama-digit ad 15 th</td><td>Amarell, Kreuzwertheim, 德国</td><td>9243101</td><td></td></tr><tr><td>心电图电极，Skintact</td><td>Leonhard Lang, 因斯布鲁克, 奥地利</td><td>FS-TC1 /10</td><td></td></tr><tr><td>电热毯</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr><tr><td>延长管路</td><td>Codan Medizinische Ger&amp;auml;te GmbH &amp;amp; Co KG, Lensahn, 德国</td><td>71.4021</td><td></td></tr><tr><td>芬太尼（50 &amp;micro;g/mL）</td><td>Hameln, Saksa, 德国</td><td>00 70 16</td><td></td></tr><tr><td>细木屑</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Finnpipette F1, 100-1000 &amp;micro;L</td><td>VWR, PA, 美国</td><td>613-5550</td><td></td></tr><tr><td>配备齐全的手术室</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>气体软管</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr><tr><td>纱布敷料 5 cm x 5 cm</td><td>Bastos Viegas,.a., Penafiel, 葡萄牙</td><td></td><td></td></tr><tr><td>肝素，肝素钠 5000 IE/a.e./mL</td><td>LEO Pharma AS, Ballerup, 丹麦</td><td>46 43 27</td><td></td></tr><tr><td>HighClean 无纺布擦拭巾，10 cm x 10 cm</td><td>Selefa, OneMed Group Ay, 赫尔辛基, 芬兰</td><td>223003</td><td></td></tr><tr><td>ICON&amp;nbsp;</td><td>Osypka Medical GmbH, 柏林, 德国</td><td></td><td>便携式无创心功能监测仪</td></tr><tr><td>ICON 电极/心电图电极，Ambu WhiteSensor WSP25</td><td>Ambu A/S, Ballerup, 丹麦</td><td>WsP25-00-S/50</td><td></td></tr><tr><td>Infusomat Space 注射泵</td><td>B. Braun Melsungen AG,&amp;nbsp; Melsungen, 德国</td><td>8713050</td><td></td></tr><tr><td>有创血压监测系统</td><td>Codan pvb Critical Care GmbH, Forstinning, 德国</td><td>74.6604</td><td></td></tr><tr><td>喉镜 SunMed Greenlinen 刀片 No 2&amp;nbsp;</td><td>KaWe Medical, Asperg, 德国</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Leoni plus 机械通气机&amp;nbsp;</td><td>L&amp;ouml;wenstein Medical SE &amp;amp; Co. KG, Bad Ems, 德国</td><td></td><td></td></tr><tr><td>液氮 230 L</td><td>Linde Gas AS (AGA AS), 奥斯陆, 挪威</td><td>102730</td><td></td></tr><tr><td>微量离心管，1.5 ml</td><td>Forsyningssenteret, 特隆赫姆, 挪威</td><td>72.690.001</td><td></td></tr><tr><td>Microcuff 气管插管，尺寸 3.5</td><td>Avanos, GA, 美国</td><td>35162</td><td></td></tr><tr><td>持针器</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Neoflon 外周静脉导管，24 G 0.7 mm x 19 mm</td><td>Becton Dickinson Infusion Therapy AB, 赫尔辛堡, 瑞典</td><td>391350</td><td></td></tr><tr><td>12-36 小时龄新生仔猪</td><td></td><td></td><td>尽可能年轻</td></tr><tr><td>NIRS 电极，&amp;nbsp;FORE-SIGHT 单用非粘贴式传感器套件（小型）</td><td>Cas Medical Systems Inc., Branford Connecticut, 美国</td><td>01-07-2000</td><td></td></tr><tr><td>NIRS 仪器，FORE-SIGHT 通用型，脑氧仪 MC-202，台式区域血氧仪&amp;nbsp;FORE-SIGHT</td><td>Cas Medical Systems Inc., Branford Connecticut, 美国</td><td>01-06-2020</td><td>也可使用 INVOS, Covidien</td></tr><tr><td>生理盐水，NaCl 9 mg/mL，500 mL</td><td>Fresenius Kabi Norge AS, 哈尔登, 挪威</td><td>货号 141387</td><td>未混合</td></tr><tr><td>生理盐水，NaCl 9 mg/mL，500 mL</td><td>Fresenius Kabi Norge AS, 哈尔登, 挪威</td><td>141388</td><td>用于静脉血压监测，加入肝素（500 mL 0.9% NaCl 中加入 0.2 mL 肝素 5000 IE/a.e./mL）</td></tr><tr><td>Nunc 冻存管 1.8 mL</td><td>VWR, PA, 美国</td><td>479-6847</td><td></td></tr><tr><td>Original Perfusor 标准 PE 输液管路</td><td>B. Braun Melsungen AG,&amp;nbsp; Melsungen, 德国</td><td>8723060</td><td></td></tr><tr><td>血氧饱和度监测仪，MasimoSET, Rad 5</td><td>Masimo, Neuch&amp;acirc;tel, 瑞士</td><td>9196</td><td></td></tr><tr><td>血氧饱和度监测仪，OxiMax N-65</td><td>Covidien LP (前 Nellcor Puritan Bennett Inc.), Boulder, CO, 美国</td><td>N65-PDN1</td><td></td></tr><tr><td>戊巴比妥（100 mg/mL）</td><td>Norges Apotekerforening, 奥斯陆, 挪威</td><td>Pnr 811602</td><td></td></tr><tr><td>移液器吸头</td><td>VWR, PA, 美国</td><td>732-2383</td><td></td></tr><tr><td>带孔塑料容器</td><td>任意品牌</td><td></td><td>必须允许空气流通</td></tr><tr><td>打印机标签 B-492，白色，25 mm x 9 mm，3000 张</td><td>VWR, PA, 美国</td><td>BRDY805911</td><td>用于 Nunc 管</td></tr><tr><td>剃刀，一次性使用</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr><tr><td>橡胶手套</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr><tr><td>橡胶热水袋</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr><tr><td>500 ml 自充式硅胶小儿呼吸袋</td><td>Laerdal Medical, Stavanger, 挪威</td><td>86005000</td><td></td></tr><tr><td>小口径 T 型连接延长管</td><td>B. Braun Melsungen AG,&amp;nbsp; Melsungen, 德国</td><td>471954</td><td></td></tr><tr><td>无菌外科乳胶手套，Sempermed supreme</td><td>Semperit Technische Produkte Ges.m.b.H., 维也纳, 奥地利</td><td>7 号：822751701</td><td>不同尺码</td></tr><tr><td>听诊器&amp;nbsp;</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr><tr><td>三通旋塞阀，Discofix</td><td>B. Braun Melsungen AG,&amp;nbsp; Melsungen, 德国</td><td>16494C</td><td></td></tr><tr><td>3.5 号导丝&amp;nbsp;</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr><tr><td>SunMed Greenlinen 喉镜刀片 No 2&amp;nbsp;</td><td>KaWe Medical, Asperg, 德国</td><td></td><td></td></tr><tr><td>手术刀片，15 号</td><td>Swann Morton LTD, 谢菲尔德, 英格兰</td><td>205</td><td></td></tr><tr><td>手术镊</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr><tr><td>手术剪</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr><tr><td>无菌手术海绵</td><td>M&amp;ouml;lnlycke Health Care, G&amp;ouml;teborg, 瑞典</td><td>C0130-3025</td><td></td></tr><tr><td>手术擦拭巾</td><td>M&amp;ouml;lnlycke Health Care, G&amp;ouml;teborg, 瑞典</td><td>159860-00</td><td></td></tr><tr><td>外科胶带 Micropore 2.5 cm x 9.1 m&amp;nbsp;</td><td>3M Norge AS, Lillestr&amp;oslash;m, 挪威</td><td>153.5</td><td></td></tr><tr><td>缝线，Monsoft 单丝尼龙 3-0</td><td>Covidien LP (前 Nellcor Puritan Bennett Inc.), Boulder, CO, 美国</td><td>SN653</td><td></td></tr><tr><td>缝线，Polysorb 编织可吸收缝线</td><td>Covidien LP (前 Nellcor Puritan Bennett Inc.), Boulder, CO, 美国</td><td>GL884</td><td></td></tr><tr><td>注射器 0.01-1 mL Omnifix F Luer Solo</td><td>B. Braun Melsungen AG,&amp;nbsp; Melsungen, 德国</td><td>9161406V</td><td>用于酸碱血样采集。用肝素冲洗</td></tr><tr><td>注射器 10 mL Omnifix Luer Solo</td><td>B. Braun Melsungen AG,&amp;nbsp; Melsungen, 德国</td><td>4616103V</td><td></td></tr><tr><td>注射器 2.5 mL BD Plastipak</td><td>Beckton Dickinson S.A., 马德里, 西班牙</td><td>300185</td><td>用于采血。用肝素化 NaCl 冲洗</td></tr><tr><td>注射器 20 mL Omnifix Luer Loc Solo</td><td>B. Braun Melsungen AG,&amp;nbsp; Melsungen, 德国</td><td>4617207V</td><td></td></tr><tr><td>注射器 20 mL Omnifix Luer Solo</td><td>B. Braun Melsungen AG,&amp;nbsp; Melsungen, 德国</td><td>4616200V</td><td></td></tr><tr><td>注射器 5 mL Omnifix Luer Solo</td><td>B. Braun Melsungen AG,&amp;nbsp; Melsungen, 德国</td><td>4616057V</td><td></td></tr><tr><td>注射器 50 mL Omnifix Luer Lock Solo</td><td>B. Braun Melsungen AG,&amp;nbsp; Melsungen, 德国</td><td>4617509F</td><td></td></tr><tr><td>注射器 50 mL Omnifix Luer Solo</td><td>B. Braun Melsungen AG,&amp;nbsp; Melsungen, 德国</td><td>4616502F</td><td></td></tr><tr><td>手术台铺巾，asap drytop</td><td>Asap Norway AS, Skien, 挪威</td><td>83010705</td><td></td></tr><tr><td>胶带 Tensoplast 2.5 cm x 4.5 m&amp;nbsp;</td><td>BSN Medical, Essity Medical Solutions, Charlotte, NC, 美国</td><td>66005305, 72067-00</td><td></td></tr><tr><td>计时器</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr><tr><td>毛巾</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr><tr><td>透明静脉固定敷料</td><td>Mediplast AB, Malm&amp;ouml;, 瑞典</td><td>60902106</td><td></td></tr><tr><td>超声耦合剂</td><td>Optimu Medical Solutions Ltd. 利兹, 英国</td><td>1157</td><td></td></tr><tr><td>超声设备，LOGIQ e</td><td>GE Healthcare, GE Medical Systems, WI, 美国</td><td>5417728-100</td><td></td></tr><tr><td>无菌通用铺巾</td><td>OneMed Group Oy, 赫尔辛基, 芬兰</td><td>1415-01</td><td></td></tr><tr><td>Vacuette K3E K3EEDTA 2mL</td><td>Greiner Bio-One GmbH, Kremsm&amp;uuml;nster, 奥地利</td><td>454222</td><td></td></tr><tr><td>Venflon Pro Safety 22 G 0.9 mm x 25 mm</td><td>Becton Dickinson Infusion Therapy, 赫尔辛堡, 瑞典</td><td>393222</td><td></td></tr><tr><td>专为仔猪吻部设计的紧密贴合通气面罩</td><td>任意品牌</td><td></td><td>通常为锥形</td></tr><tr><td>体重秤</td><td>任意品牌</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

一种用于研究心脏骤停、复苏及自主循环恢复后心脏损伤与血流动力学变化的新生仔猪围产期窒息模型

A Piglet Perinatal Asphyxia Model to Study Cardiac Injury and Hemodynamics after Cardiac Arrest, Resuscitation, and the Return of Spontaneous Circulation

新生仔猪已被广泛用作围产期窒息的转化研究模型。2007年，我们在一个已建立的仔猪窒息模型基础上引入了心脏骤停，从而能够研究严重窒息对关键结局指标的影响，包括自主循环恢复（ROSC）所需时间，以及不同心肺复苏方案中胸外按压的效果。由于仔猪与人类新生儿在解剖和生理上的相似性，仔猪是心肺复苏及血流动力学监测研究中的良好模型。事实上，该心脏骤停模型已通过复苏方案、病理生理学、生物标志物以及新型血流动力学监测方法的研究，为临床指南的制定提供了证据支持。值得注意的是，研究中偶然发现相当一部分仔猪在心脏骤停期间出现无脉性电活动（PEA），这一发现可能进一步提高该模型的适用性（即可用于研究超出围产期范围的病理生理过程）。然而，该模型的建立在技术上具有挑战性，需要多种技能、专职人员以及对各项操作（包括手术方案和镇静剂/镇痛剂的使用）进行精细平衡，以确保合理的存活率。本文详细描述了该实验方案，并总结了多年来对方案进行调整的经验。

在仔猪完成仪器连接并稳定后，使用数据采集与分析软件持续收集心电图（ECG）和血压（BP）测量值。窒息期间的血流动力学变化可在软件中清晰观察到（图5）。在窒息过程中，血压逐渐下降，直至心脏停搏时血压降至0。恢复自主循环（ROSC）后，血压上升，经过一段时间后再次恢复正常。血压和心电图数据可用于多种类型的分析，例如，心肺复苏（CPR）期间冠状动脉灌注压的计算，以及窒息前、窒息期间和/或窒息后血压与心电图节律及形态的变化分析。
采用阻抗心动图（一种无创心输出量测量方法）持续监测心脏每搏输出量和心脏指数21。为研究心脏损伤，检测心肌氧化应激和无氧代谢的相关标志物19。此外，还可测定血浆中的心肌酶，包括心肌肌钙蛋白T（结果尚未发表）。
缺氧改变了仔猪的生理状态。图6展示了心率（图6A）、平均动脉压（MAP，图6B）、pH值（图6C）、pCO2（图6D）、碱剩余（图6E）和乳酸（图6F）在整个实验过程中变化的一个示例。如预期所示，在缺氧期间，MAP、pH值和碱剩余下降，而pCO2和乳酸升高（混合性呼吸性和代谢性酸中毒）。接近实验结束时，各项指标逐渐恢复正常。
既往实验使用气管切开的仔猪11,13,15,16,19（即气道无泄漏）。为减少手术应激，自2019年起的实验中，仔猪采用经气管插入无套囊气管导管（ETT）的方式。在这些实验中21，观察到自主循环恢复（ROSC）率明显降低。因此，在近期实验中，我们比较了使用无套囊与有套囊ETT时的ROSC率。使用无套囊ETT时，19只仔猪中有7只实现ROSC；而使用有套囊ETT时，5只仔猪全部实现ROSC（p = 0.012）（未发表结果）。该发现支持在此模型中维持无泄漏气道的重要性。
<img alt="显示膜电位波动和心率变异性分析的电生理学图谱" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64788/64788fig05.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图 5"> 
图 5：使用数据采集与分析软件进行连续数据采样。 连续数据采样在数据采集与分析软件中的显示示例。（A）整个实验的血压（BP）。（B）逐搏的血压（BP）和心电图（ECG）复合波形。不同实验阶段在图（A）中标注：1）窒息开始，2）心脏停搏与心肺复苏（CPR），3）自主循环恢复（ROSC）。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64788/64788fig05large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="箱线图，生理数据分析，心率，平均动脉压，pH，二氧化碳分压，乳酸，心脏事件研究" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64788/64788fig06.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图6"> 
图6实验过程中心血管和代谢变量的变化。 展示实验过程中不同变量的变化情况。所示的六个时间点如下：缺氧开始前（基线）、缺氧10分钟、心脏骤停、自主循环恢复（ROSC）、ROSC后120分钟，以及研究结束时（ROSC后570分钟）。A心率（HR），B平均动脉压（MAP），（CpH，（D二氧化碳分压2 (pCO₂)2), (E) 碱剩余，以及（F乳酸 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64788/64788fig06large.jpg" target="_blank">请点击此处以查看此图的放大版本。</a>

该仔猪模型涉及外科手术操作、窒息至心脏骤停、复苏以及复苏后观察。该模型允许对每只动物进行多次采样，并通过连续有创动脉血压、心电图和无创心输出量监测，提供关于围产期窒息和新生儿心肺复苏中血流动力学及心脏病理生理学的知识。

新生仔猪已被广泛用作围产期窒息的转化研究模型。2007年，我们改进了一个已建立的仔猪窒息模型……

该方案具有重要意义，因为它能够实现对围产期窒息和心脏骤停发生前、发生期间及发生后的血流动力学和生理变化进行研究。由于该模型包含了心脏骤停，因此使我们能够研究与新生儿心肺复苏相关的各种因素及其对生理和血流动力学的影响。该模型为研究窒息新生儿提供了宝贵的信息。这些观察结果揭示了包括无脉电活动在内的心脏骤停的病理生理学机制，从而将其适用性扩展到其他患者群体。该模型在技术上具有挑战性，实验应在具备大型、长期研究经验的机构中进行，最好具备大型亚颗粒相关经验。必须详细研究该方案。与我一同演示此操作的是来自奥斯陆大学研究机构的手术室护士隆瑙格·索尔伯格、安妮·李·索莱瓦格和塞拉·塞巴斯蒂安。在开始手术干预之前，准备好所有必要设备，并用生理盐水填充所有导管。在病例登记表（CRF）上记录手术开始时间。使用含5毫克/毫升显色氯己定的溶液，配合3至5块手术纱布对麻醉后的仔猪皮肤进行消毒，并覆盖粘贴式手术洞巾。在仔猪颈部右侧做一处长2.5厘米的皮肤切口，使用眼睑拉钩将切口两侧的皮肤牵开。 接下来，借助动脉钳分离并暴露颈内静脉，并在颈静脉下方穿过两到三根3-0尼龙缝合线，以保持其稳定。一手持其中一根缝线，另一手持中心静脉导管，将导管插入后撤出针芯。用1 mL生理盐水冲洗，以确认导管位置正确。现在将之前用于固定静脉的一根缝线，在导管位于静脉内的位置处，围绕静脉和导管进行结扎。使用可吸收的4-0缝线缝合皮肤，并将静脉用芬太尼和平衡碳水化合物电解质溶液连接至中心静脉导管。使用手术刀，在仔猪颈部左侧做一切口，长度为2.5厘米，位置略较右侧先前切口偏内侧。然后使用眼睑拉钩将切口两侧的皮肤向两侧牵开。借助动脉钳，分离并暴露胸锁乳突肌内侧的颈总动脉。将两根尼龙3-0缝线置于颈总动脉下方，以固定并稳定该血管。一手持缝线，另一手持中心动脉导管，插入中心动脉导管后撤出穿刺针。随后将固定动脉的缝线之一在导管进入动脉的部位结扎，使缝线环绕动脉及导管。通过注入1 mL生理盐水冲洗导管以确认其位置正确后，使用可吸收的4-0缝线将导管翼固定于皮肤，并缝合皮肤切口。接下来，将仔猪连接至有创动脉血压监测系统。用透明敷料覆盖导管，并开始数据采集。中心动脉导管置入到位后，在病例报告表（CRF）上记录手术结束时间。在病例报告表（CRF）上记录仔猪窒息开始的时间及其生理指标。在开始窒息前立即采集仔猪的血样，并停止静脉输注芬太尼。开始窒息时，将机械呼吸机的氧气调节至100%，并将呼吸机通气频率每分钟减少10次通气。在将呼吸机的氧气管切换为窒息气体时，需确保仔猪的血氧饱和度下降，以确认窒息造模成功。持续窒息10分钟后，再将呼吸机频率每分钟降低10次通气。此后，从该时间点开始，每10分钟以及之后每隔5分钟监测一次，直至心脏停搏。持续监测仔猪的酸碱状态，并沿CRF记录其生理指标。持续窒息直至心脏停搏。每10分钟将呼吸机频率降低10次通气/分钟，窒息30分钟后使用动脉钳夹闭气管导管（ETT）。当平均动脉压降至20毫米汞柱以下时，开始持续听诊心脏。听诊心脏，并在心音变得听不见时通知团队。随后，如有必要，移除气管导管夹，并根据方案设定合适的吸入氧浓度及呼吸机参数。同时，将呼吸机的窒息气体管路切换回氧气出口。最后，在准备心肺复苏的同时，采集对应心脏骤停时间点的血样。如果采用国际复苏联络委员会推荐的3:1心肺复苏方案，则在心脏骤停后对仔猪进行30秒的机械通气。然后开始胸外按压，目标按压与通气比率为3:1。采用双拇指环抱双手法按压胸部，按压深度为胸廓前后径的三分之一，并确保胸廓充分回弹。目标是产生大于20毫米汞柱的收缩压。胸外按压30秒后，静脉注射肾上腺素，并在心肺复苏期间每3分钟重复一次，最多使用4剂。每次注射肾上腺素后，用1毫升生理盐水冲洗导管。通过观察动脉血压波形和心电图判断自主循环是否恢复（ROSC），并结合心脏听诊加以确认。持续进行复苏抢救直至恢复自主循环（ROSC）或最长持续15分钟。若复苏成功，应在病例报告表（CRF）中记录ROSC时间、心肺复苏（CPR）持续时间（秒）以及肾上腺素给药次数。若15分钟内复苏未成功，则停止抢救，并记录死亡时间。最后，在恢复自主循环（ROSC）后，应尽快采集血样并开始连续记录CRF，并按照文稿中的描述继续记录9.5小时。仔猪的血压从窒息开始后逐渐下降，在心脏停搏时降至零。在实现ROSC后血压一度上升，随后经过一段时间逐渐恢复正常。窒息期间仔猪生理学的变化通过心率、平均动脉压、pH值、二氧化碳分压、碱剩余和乳酸的变化明显体现出来。正如预期，窒息期间平均动脉压、pH值和碱剩余下降，而二氧化碳分压和乳酸升高，提示混合性呼吸性和代谢性酸中毒。然而，在实验接近结束时，这些指标趋于恢复正常。在心肺复苏期间保持良好的通气，以及全程正确采集数据，是本方案中尤为关键的部分。该新生儿模型通过关于辅助氧疗和复苏方案的研究，为指南的制定提供了依据。此外，还对病理生理学、生物标志物以及血流动力学监测的新方法进行了研究。

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了解仔猪围产期窒息模型，用于研究心脏骤停、复苏和自主循环恢复后的心脏损伤和血流动力学变化。该模型支持连续监测动脉血压和心电图，为新生儿心肺复苏研究提供重要数据。

一种用于研究心脏骤停、复苏及自主循环恢复后心脏损伤与血流动力学变化的新生仔猪围产期窒息模型

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