Name: 闭环神经刺激用于重度抑郁症的生物标志物驱动型个性化治疗 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-07-07T12:40:00.000+00:00
Duration: 5 min 19 s
Description: 了解闭环个性化深部脑刺激治疗重度抑郁症的方法。本研究建立识别个体神经生物标志物的方案，仅在症状加重时进行刺激，实现动态精准干预，改善神经精神疾病的治疗效果。

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本工作由加州大学旧金山分校精神病学系的雷与达格玛·多尔比家族基金资助（KKS、ANK、NS、JF、VRR、KWS、EFC、ADK），美国国立卫生研究院资助项目编号K23NS110962（KWS），以及脑与行为研究基金会NARSAD青年研究者奖 &amp;#38; 行为研究基金会（KWS）以及1907年开拓者奖（KWS）。

本方案已通过加州大学旧金山分校机构审查委员会的审查和批准。
1. 患者居家记录的设备设置
<ol>
	<li>与设备公司的代表合作，设置四个用于采集的配置通道，每个植入电极各取两个通道。 
	注意：每个通道记录双极信号。配置的通道可使用相邻（如 1-2、3-4）或交错（如 1-3、2-4）的电极触点。当植入电极间距为 10 mm 时，通常使用相邻触点；当植入电极间距为 3.5 mm 时，可使用相邻或交错触点。具体选择需根据电极植入位置相对于解剖靶点的重建图像以及信号幅度进行判断。若相邻触点产生的信号幅度较低，则优先选用交错触点。每个触点在蒙太奇中仅能使用一次。</li>
	<li>确保患者在植入带有皮层和/或深部电极的装置后已从手术中完全恢复（参见24 有关植入技术的更多信息）。</li>
	<li>将遥测棒连接至程控仪（临床医生平板），并让患者将遥测棒置于神经刺激器（INS）上方，或将其固定于特制系帽（定制产品，不属于设备系统组成部分；参见 图1).</li>
	<li>使用程控仪登录患者数据管理系统（PDMS；https://pdms.neuropace.com/login.php），导航至相应患者，然后选择 编程 然后 更换ECoG采集. 设置 捕获窗口 使用下拉菜单选择，将四个已配置通道的时间设置为最长240秒。 
	注意：设备采样率为 250 Hz。</li>
	<li>在相同的设置页面上，设置 预留空间 针对磁铁预约，使用下拉菜单选择将磁铁触发类型的保存数量设为两个，其他所有触发类型的保存数量设为零。这允许优先保存两次由磁铁刷过触发的记录。 
	注意：可启用定时存储功能，以在设定的时间自动且非优先地保存神经记录数据。这些记录数据不会用于生物标志物的确定，但可能对其他用途具有价值。</li>
	<li>通过选择将新编程的设置与患者的 INS 同步 综述 &amp; 项目 按钮，确认表格中显示的更改，并选择 确认编程 按钮 
	注意： 检测 和 刺激 应同时设置为 已禁用.</li>
</ol>
2. 患者居家记录期间的症状采集
<ol>
	<li>准备基于网络的患者症状报告调查问卷（例如 REDCap）25），包括VAS-D、VAS-A、VAS-E的滑动条，以及HAMD-6各问题的选择应答。确保记录调查开始与完成的时间。</li>
	<li>向患者提供由 REDCap 生成的唯一 URL，以访问症状调查问卷 通过 短信或电子邮件</li>
</ol>
3. 同时进行家庭症状报告与神经记录的操作步骤
<ol>
	<li>指导患者设置设备，包括远程监护仪（患者用笔记本电脑）、 wand、磁铁以及用于完成问卷的设备（如智能手机、平板电脑或计算机）图1）。步骤 3.2–3.8 由患者自行完成。 
	注意：大多数患者能很快掌握此操作流程。在设备植入后患者仍住院期间，进行面对面的培训有助于患者熟悉各组件。患者回家后，可通过视频通话指导其进行居家记录，以此作为有效的复习和巩固。</li>
	<li>打开远程监护仪，使用遥控棒对设备进行询问，并下载自上次询问以来发生的皮层脑电图（ECoG）记录至远程监护仪。</li>
	<li>用磁铁在 INS 上方划过以触发磁记录。 
	注意：磁卡刷过会触发记录，记录时间比例为刷过前:刷过后 = 2:1。以编程设置为240秒的ECoG采集为例，这意味着刷卡前160秒和刷卡后80秒的数据将被保存。</li>
	<li>启动计时器。使用唯一网址完成症状问卷调查。</li>
	<li>4分钟时间到达或患者完成问卷后（以较晚发生者为准），将磁铁再次 swipe 过 INS 以触发另一次记录。</li>
	<li>至少80秒后，使用读取笔再次读取设备，将两次磁条刷取的数据传输至远程监护仪。 
	注意：由于惯性导航系统（INS）的机载内存有限（根据配置不同，最多可存储53通道·分钟的数据）13因此，最好立即将这些ECoG记录传输至远程监控设备，以避免被后续记录覆盖。</li>
	<li>每天至少完成步骤 3.1–3.6 两次。</li>
	<li>每天至少一次，将远程监测仪连接到互联网 通过 以太网并选择 转移数据 和 同步 在远程监控器上将数据发送至云端。</li>
</ol>
<img alt="用于认知研究分析的经颅磁刺激装置与脑部 MRI 扫描图像。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65177/65177fig01.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图 1"> 
图 1：家庭记录使用的患者设备。 远程监测器、连接至帽子的探棒、磁体以及安装有 REDCap 问卷调查程序的智能手机。嵌入图像显示右侧眶额皮层（蓝色）和右侧扣带皮层下部（橙色）电极植入位置，叠加于术前磁共振成像（MRI）的1 mm各向同性T1加权白质抑制序列上。所示冠状切面位于最深电极接触点的平面，因此其他电极接触点可能未完全居于该切面中心（因为电极轨迹并不完全位于冠状面内）。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65177/65177fig01large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
4. 确定个性化生物标志物
<ol>
	<li>创建一个自报症状调查响应的数据框（例如 JOVE.PR03_Symptoms.pkl）。</li>
	<li>通过将ECoG活动与一组Morlet小波（40个核函数，12个周期，对数间距分布在1-120 Hz之间）进行卷积，计算ECoG记录每个通道的频谱功率谱型，生成一个新的数据框（例如 JOVE.PR03_NeuralPower.pkl）。</li>
	<li>利用NeuralPower数据框中的trial_id字段，将ECoG记录与症状报告前后5分钟时间窗口内发生的症状报告相关联。</li>
	<li>识别症状状态（图2）
	<ol>
		<li>使用Python 3.10，在新环境中安装requirements.txt文件（补充文件夹1）中列出的依赖项。可通过执行pip install -r requirements.txt完成。</li>
		<li>使用Jupyter Notebook打开JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb（补充文件夹1）。</li>
		<li>确认内核已设置为安装requirements.txt的环境，并运行JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb。 
		注意：JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb使用余弦相似性度量计算患者调查评分之间的统计相似性，该值范围为0（无相似性）至1（完全相同），并通过聚合所有可能的居家患者症状报告对之间的相似性值构建症状状态图。每个症状状态的频谱功率特征通过聚合与各推断出的症状状态相关的频谱功率谱型来计算；此过程得到与每个症状状态相关的频谱功率谱型分布（图3）。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>在识别出超过两种症状状态的情况下，对最严重症状状态和最轻微症状状态对应的频谱功率分布进行统计比较。</li>
	<li>采用基于聚类的置换t检验，识别严重症状状态的频谱功率显著高于最轻微症状状态的频谱频率。能够区分症状状态的连续频谱频率范围被视为单一候选生物标志物。</li>
</ol>
<img alt="症状状态分析：高维调查图、社区检测、表型映射图。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65177/65177fig02.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="Figure 2"> 
图 2：测量症状状态的方法学示意图，展示一个代表性示例的结果。 获取患者自报的调查问卷，并将各项症状评分归一化至 0 到 1 的范围（颜色越深表示症状严重程度越低，颜色越亮表示症状严重程度越高）。(1) 每份完成的问卷代表患者症状在某一时间点的快照，并在高维空间中表示为一个点（黑色）。(2) 时间点通过症状调查图连接起来，反映问卷报告之间的余弦相似性（点之间的连线）。(3) 图的社区检测根据图连接模式将每个时间点分配到一个社区或症状状态（彩色的点和线）。(4) 根据状态分配对症状严重程度评分进行平均，从而为每种状态提供一个通用的症状表型。(5) 每种状态的发生情况可随时间以光栅图形式追踪（垂直线表示被分配到某一状态的症状报告）。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65177/65177fig02large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
5. 编程设备检测器设置
<ol>
	<li>使用编程器登录 PDMS，选择正确的患者、编程和变化检测。</li>
	<li>根据所选的个性化生物标志物，选择用于检测活动的正确通道。
	<ol>
		<li>首次创建模式时，首先通过点击下方显示的其中一个 ECoG，从该 ECoG 中选择一个通道，并高亮一个时间段。</li>
		<li>基于已有模式创建新模式时，点击模式，然后选择更改通道按钮来更换通道。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>对于检测，选择节律性活动，这表示使用带通检测器。</li>
	<li>点击更多控制和高级设置。选择所需的最低频率和最高频率。确保设置如下：带通：开启；线长：关闭；面积：关闭；反相逻辑：非反相。</li>
	<li>为检测器设置最小幅度和最短持续时间。初始设置建议为最小幅度 0.8%，最短持续时间 0.64 秒（相当于带通阈值为 5，检测分析窗口大小为 1280 毫秒）。 
	注意：最小幅度是指被检测活动必须超过的总信号幅度的百分比。只有高于此阈值的幅度可用于检测。最短持续时间是指高幅度信号必须持续的时间长度。该参数通过固定时长的时间窗计数进行追踪。具体而言，在 y 个 128 毫秒的时间窗中，必须有 x 个满足条件，其中 x 为带通阈值，y 为[检测分析窗口大小/128]，如技术参数中所示。一次事件（即检测器触发）必须完全结束后，才能触发下一次事件。某些设置可能过于敏感，导致系统持续处于同一事件中，从而阻止后续触发。</li>
	<li>完成所有检测器设置后，点击完成以关闭所有编程窗口。 
	注意：可编程多个检测器；检测可基于这些检测器之间的“与”或“或”逻辑触发。建议先使用一个检测器了解其行为，再引入第二个检测器。</li>
	<li>将编程棒置于患者 INS 上方，选择查看与编程，并点击确认消息以初始化该检测器设置。</li>
</ol>
6. 滴定装置检测器设置
<ol>
	<li>在设备上完成设备检测器的编程和初始化后，进行测试记录，以评估是否需要调整检测器的灵敏度，从而达到期望的触发频率。可通过实时ECoG或查询报告实现。检测器灵敏度的调整需根据患者的症状报告、副作用及治疗效果进行经验性确定。在治疗过程中可能需要多次调整。每日可采用30分钟刺激作为保守的起始点，以评估临床疗效，同时延长电池使用寿命。</li>
	<li>实时ECoG
	<ol>
		<li>将编程棒置于患者颅内神经刺激器（INS）上方，在编程器上选择实时ECoG。</li>
		<li>在实时记录期间，统计记录持续时间内发生的检测次数，以评估检测器的触发频率。 
		注意：某些检测器可能具有状态依赖性，特别是设置为低频的检测器（例如，在睡眠或嗜睡期间更活跃）。因此，实时记录在估计检测器触发频率方面存在局限性。此外，实时记录可能受到电磁干扰（例如，线路噪声）或编程棒位置不佳的影响。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>查询报告
	<ol>
		<li>设置检测器后数分钟至数小时内，将编程棒置于患者INS上方，以查询设备。</li>
		<li>在PDMS系统中，进入活动页面，选择事件列表，然后点击记录时间点的初始查询。底部表格列出了所有检测事件及其发生时间。该文件可导出为PDF格式，并用于定量分析。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>根据单位时间内记录的检测次数与期望的刺激密度，必要时调整检测器的持续时间和幅度参数。每次修改后，务必点击审核并编程，以在患者的INS上初始化这些设置。</li>
</ol>
7. 编程设备刺激参数设置
<ol>
	<li>使用程控仪登录 PDMS 系统，选择正确的患者、程控和更改刺激参数。</li>
	<li>选择期望的电极触点或机壳（INS）作为阳极和阴极。设置所需的刺激电流、脉宽、持续时间和频率。 
	注意：最多可设置五种刺激疗法；每种疗法包含两个刺激脉冲串，可设置为相同或不同参数。根据事件持续时间的长短，一次检测器触发可能导致不同数量的刺激疗法输出。建议仅设置疗法 1，并将两个脉冲串参数设为一致，以确保每次检测器触发时输出的刺激持续时间保持恒定。在此配置下，检测器触发后输出的总刺激时间等于刺激1 脉冲串1与刺激1 脉冲串2持续时间之和。若设置了多种疗法并予以输出，在单次事件中最多可输出五种疗法。必须退出当前事件并重新触发新事件，才能继续输出后续刺激。</li>
	<li>如需限制每日总刺激量，请为每日疗法限制和疗法限制重置时间选择适当数值。 
	注意：疗法限制重置时间的时区设定为患者所属的主要医疗中心。若患者已搬迁，该时区可能与其当前居住地的时区不同。</li>
	<li>具体而言，若不希望在夜间进行刺激，请设置每日疗法限制和疗法限制重置时间，使得检测器在重置时间至患者就寝时间之间达到疗法限制。</li>
	<li>将程控磁铁置于患者植入神经刺激器（INS）上方，选择查看并程控，并逐项确认提示信息，以初始化刺激参数设置。</li>
</ol>

Deep Brain Stimulation for Treatment of Major Depression

<ol><li>Kaiser, R. H., Andrews-Hanna, J. R., Wager, T. D., Pizzagalli, D. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Large-scale+network+dysfunction+in+major+depressive+disorder%3A+A+meta-analysis+of+resting-state+functional+connectivity%5BTitle%5D)+AND+%22JAMA+Psychiatry%22%5BJournal%5D)">Large-scale network dysfunction in major depressive disorder: A meta-analysis of resting-state functional connectivity.</a> JAMA Psychiatry. 72 (6), 603-611 (2015).</li>
<li>Goldstein-Piekarski, A. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mapping+neural+circuit+biotypes+to+symptoms+and+behavioral+dimensions+of+depression+and+anxiety%5BTitle%5D)+AND+%22Biological+Psychiatry%22%5BJournal%5D)">Mapping neural circuit biotypes to symptoms and behavioral dimensions of depression and anxiety.</a> Biological Psychiatry. 91 (6), 561-571 (2022).</li>
<li>Williams, L. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Precision+psychiatry%3A+a+neural+circuit+taxonomy+for+depression+and+anxiety%5BTitle%5D)+AND+%22The+Lancet+Psychiatry%22%5BJournal%5D)">Precision psychiatry: a neural circuit taxonomy for depression and anxiety.</a> The Lancet Psychiatry. 3 (5), 472-480 (2016).</li>
<li>Ionescu, D. F., Rosenbaum, J. F., Alpert, J. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pharmacological+approaches+to+the+challenge+of+treatment-resistant+depression%5BTitle%5D)+AND+%22Dialogues+in+Clinical+Neuroscience%22%5BJournal%5D)">Pharmacological approaches to the challenge of treatment-resistant depression.</a> Dialogues in Clinical Neuroscience. 17 (2), 111-126 (2015).</li>
<li>Mayberg, H. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Deep+brain+stimulation+for+treatment-resistant+depression%5BTitle%5D)+AND+%22Neuron%22%5BJournal%5D)">Deep brain stimulation for treatment-resistant depression.</a> Neuron. 45 (5), 651-660 (2005).</li>
<li>Kennedy, S. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Deep+brain+stimulation+for+treatment-resistant+depression%3A+follow-up+after+3+to+6+years%5BTitle%5D)+AND+%22The+American+Journal+of+Psychiatry%22%5BJournal%5D)">Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years.</a> The American Journal of Psychiatry. 168 (5), 502-510 (2011).</li>
<li>Holtzheimer, P. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Subcallosal+cingulate+deep+brain+stimulation+for+treatment-resistant+depression%3A+a+multisite%2C+randomised%2C+sham-controlled+trial%5BTitle%5D)+AND+%22The+Lancet+Psychiatry%22%5BJournal%5D)">Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial.</a> The Lancet Psychiatry. 4 (11), 839-849 (2017).</li>
<li>Dougherty, D. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+randomized+sham-controlled+trial+of+deep+brain+stimulation+of+the+ventral+capsule%2Fventral+striatum+for+chronic+treatment-resistant+depression%5BTitle%5D)+AND+%22Biological+Psychiatry%22%5BJournal%5D)">A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression.</a> Biological Psychiatry. 78 (4), 240-248 (2015).</li>
<li>Morishita, T., Fayad, S. M., Higuchi, M., Nestor, K. A., Foote, K. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Deep+brain+stimulation+for+treatment-resistant+depression%3A+systematic+review+of+clinical+outcomes%5BTitle%5D)+AND+%22Neurotherapeutics%22%5BJournal%5D)">Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: systematic review of clinical outcomes.</a> Neurotherapeutics. 11 (3), 475-484 (2014).</li>
<li>Lo, M. -C., Widge, A. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Closed-loop+neuromodulation+systems%3A+next-generation+treatments+for+psychiatric+illness%5BTitle%5D)+AND+%22International+Review+of+Psychiatry%22%5BJournal%5D)">Closed-loop neuromodulation systems: next-generation treatments for psychiatric illness.</a> International Review of Psychiatry. 29 (2), 191-204 (2017).</li>
<li>Hoang, K. B., Cassar, I. R., Grill, W. M., Turner, D. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Biomarkers+and+stimulation+algorithms+for+adaptive+brain+stimulation%5BTitle%5D)+AND+%22Frontiers+in+Neuroscience%22%5BJournal%5D)">Biomarkers and stimulation algorithms for adaptive brain stimulation.</a> Frontiers in Neuroscience. 11, 564(2017).</li>
<li>Little, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Adaptive+deep+brain+stimulation+in+advanced+Parkinson+disease%5BTitle%5D)+AND+%22Annals+of+Neurology%22%5BJournal%5D)">Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease.</a> Annals of Neurology. 74 (3), 449-457 (2013).</li>
<li>Jarosiewicz, B., Morrell, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+RNS+system%3A+brain-responsive+neurostimulation+for+the+treatment+of+epilepsy%5BTitle%5D)+AND+%22Expert+Review+of+Medical+Devices%22%5BJournal%5D)">The RNS system: brain-responsive neurostimulation for the treatment of epilepsy.</a> Expert Review of Medical Devices. 18 (2), 129-138 (2021).</li>
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<li>Krauss, J. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Technology+of+deep+brain+stimulation%3A+current+status+and+future+directions%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Reviews+Neurology%22%5BJournal%5D)">Technology of deep brain stimulation: current status and future directions.</a> Nature Reviews Neurology. 17 (2), 75-87 (2021).</li>
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</ol>

ADK 担任 Eisai、Evecxia Therapeutics、Ferring Pharmaceuticals、Galderma、Harmony Biosciences、Idorsia、Jazz Pharmaceuticals、Janssen Pharmaceuticals、Merck、Neurocrine Biosciences、Pernix Pharma、Sage Therapeutics、Takeda Pharmaceutical Company、Big Health、Millennium Pharmaceuticals、Otsuka Pharmaceutical 和 Neurawell Therapeutics 的顾问。ADK 收到来自 Janssen Pharmaceuticals、Jazz Pharmaceuticals、Axsome Therapeutics（编号 AXS-05-301）和 Reveal Biosensors 的资助。KWS 担任 Nesos 公司顾问委员会成员。UCSF 和 EFC 拥有与脑刺激治疗神经精神障碍相关的专利。其他作者声明不存在竞争利益。

脑深部电刺激已成为治疗帕金森病、原发性震颤、肌张力障碍和癫痫的成熟疗法，并正在多种其他神经精神疾病中进行积极研究26,27,28,29。目前绝大多数脑深部电刺激以开环模式进行，即持续给予刺激。对于阵发性症状而言，持续刺激可能导致不良反应或降低治疗效果30。尽管治疗性刺激通常会随着抑郁症状缓解而改善情绪，但已有报道称持续刺激可能引发轻躁狂发作31。此外，持续刺激期间还可能出现失眠31。因此，若采用闭环刺激模式，使治疗刺激与症状出现同步，可能带来更大的临床获益。本文所述方案详细介绍了用于治疗重度抑郁症（MDD）的闭环神经刺激的编程与调节方法。
实现闭环神经刺激的一个关键步骤是确定合适的症状生...

重度抑郁症（MDD）是一种神经精神疾病，其特征是脑网络水平上的异常活动和连接1。该疾病的临床表现多种多样，因人而异，随时间波动，并可能源于不同的神经环路2,3。约30%的MDD患者对标准治疗方案无效4，凸显了开发新治疗方法的迫切需求。
脑深部电刺激（DBS）是一种神经调节形式，通过向大脑特定靶区输送电流，以调节神经活动。在治疗重度抑郁症（MDD）方面，DBS 在某些应用中取得了显著成功5,6，但在更大规模的研究中却未能重复出相同效果7,8。上述所有研究均采用开环刺激模式9，即以固定参数持续施加假定具有治疗作用的刺激。相比之下，闭环刺激则根据与症状状态相关的预设生物标志物或神经活动模式来触发刺激10。闭环刺激主要有两种实现方式：反应性刺激和适应性刺激11。当达到预设条件时，反应性刺激会以恒定参数（如频率、幅度、脉宽）释放一连串刺激脉冲。而在适应性刺激中，刺激参数会根据算法，随所测量的生物标志物动态调整，这种调整可能包含多个固定点或自动连续调节。适应性刺激可以是连续的，也可以是间歇性的。在控制帕金森病症状方面，适应性刺激已显示出优于开环刺激的疗效12。用于癫痫的反应性神经刺激已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准13，而针对MDD的反应性刺激14，以及针对抽动秽语综合征15和原发性震颤16的适应性刺激的早期研究也显示出治疗潜力。
为了实现闭环刺激，必须选择并追踪一种生理信号，以确定何时应给予刺激。这种反馈机制是开环刺激与闭环刺激之间的关键区别，通过选择生物标志物来实现。本方案提供了一种根据个体所经历的症状组合来确定个性化生物标志物的流程。未来跨患者的荟萃分析将揭示是否存在跨个体的共同生物标志物，或由于重度抑郁症（MDD）症状表现及潜在神经环路的异质性，是否必须采用个性化的策略17,18。使用能够同时感知神经活动并传递电刺激的脑深部刺激（DBS）设备，可实现此类生物标志物的发现以及后续闭环神经调控的实施。该方法的前提是神经活动与特定症状状态之间存在紧密的时间关联，因此可能并不适用于所有适应证或症状。
尽管帕金森病和原发性震颤等疾病的症状可以通过外周传感器进行测量（例如震颤、肌强直），但重度抑郁症（MDD）的症状通常由患者自行报告，或由临床医生通过标准化问题和观察进行评估。在需要积累足够数据以计算个性化生物标志物的背景下，临床医生的评估并不具备可行性，因此通常采用患者通过量表进行症状自评的方式。此类量表包括抑郁视觉模拟量表（VAS-D）、焦虑视觉模拟量表（VAS-A）和精力视觉模拟量表（VAS-E）19，以及汉密尔顿抑郁量表的六项问题版本（HAMD-6）20。同步记录神经活动并完成这些自报告症状评分，可获得配对数据集，用于分析神经信号的频谱特征与高症状状态之间的关联性或预测关系。
计算方法（例如状态空间建模）可用于揭示症状状态与神经特征之间的关系。图论方法在表征状态空间21方面具有优势，因为它们通过显式建模测量值之间的时间邻近性，能够在不同时间尺度上发现状态22。症状状态空间模型可识别出患者症状具有共同表型特征的时间段，并可能精确定位症状的亚状态——在这些亚状态中，患者抑郁症状在特定维度上的评分会因环境或情境的不同而有所差异。闭环方法依赖于基于大脑底层活动来检测症状状态。机器学习分类是最终步骤，有助于识别出一组从脑活动信号中提取的统计特征，这些特征能够最优地区分两种或多种症状状态14。这种两阶段方法可解释患者症状随时间变化的变异性，并将症状变化的系统性模式与大脑活动联系起来。
本方案采用 NeuroPace 反应性神经刺激系统（RNS）13,23。确定最佳刺激位点和参数的方法不在本方案的范围之内。然而，在设计闭环神经刺激方案时，必须考虑所用设备的刺激能力。本方案所用设备的刺激为电流控制，通过阳极和阴极之间进行。可选择一个或多个电极触点或外壳（可植入式神经刺激器 [INS]）作为阳极或阴极。刺激频率（1–333.3 Hz）、幅度（0–12 mA）、脉宽（每相 40–1000 µs）和持续时间（每次刺激 10–5000 ms）均为预设参数。上述参数可独立设置，最多支持五种刺激疗法；若检测标准持续满足，则这些疗法将按顺序依次递送。无法同时递送多种刺激波形（例如，不能同时施加两种不同频率的刺激）。刺激波形为对称双相矩形波，且不可更改。

<table><tbody><tr><td>深度电极</td><td>Neuropace</td><td>DL-330-3.5</td><td>30 cm 长度，3.5 mm 触点间距</td></tr><tr><td>深度电极</td><td>Neuropace</td><td>DL-330-10</td><td>30 cm 长度，10 mm 触点间距</td></tr><tr><td>深度电极</td><td>Neuropace</td><td>DL-344-3.5</td><td>44 cm 长度，3.5 mm 触点间距</td></tr><tr><td>深度电极</td><td>Neuropace</td><td>DL-344-10</td><td>44 cm 长度，10 mm 触点间距</td></tr><tr><td>带魔术贴的帽子</td><td>自行组装</td><td>NA</td><td>可选</td></tr><tr><td>Jupyter Notebook</td><td>Project Jupyter</td><td>NA</td><td></td></tr><tr><td>磁铁</td><td>Neuropace</td><td>M-01</td><td></td></tr><tr><td>编程器</td><td>Neuropace</td><td>PGM-300</td><td>临床医生平板电脑</td></tr><tr><td>Python 3.10</td><td>Python</td><td>NA</td><td></td></tr><tr><td>远程监护仪</td><td>Neuropace</td><td>5000</td><td>患者笔记本电脑&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>反应性神经刺激系统 (RNS)&amp;nbsp;</td><td>Neuropace</td><td>RNS-320</td><td></td></tr><tr><td>感应棒</td><td>Neuropace</td><td>W-02</td><td></td></tr></tbody></table>

基于生物标志物驱动的闭环神经刺激治疗重度抑郁症的个体化方案

Closed-Loop Neurostimulation for Biomarker-Driven, Personalized Treatment of Major Depressive Disorder

深部脑刺激通过向特定脑区输送电刺激以达到治疗效果。在重度抑郁障碍（MDD）的治疗背景下，迄今为止大多数研究采用的是持续性或开环刺激模式，结果虽具潜力但存在不一致现象。导致这种不一致结果的因素之一可能与刺激施加的时机有关。相较于持续刺激，针对个体化、响应性地在症状严重状态时进行特异性刺激，可能更有效地减轻症状，并避免因适应性导致的治疗效果下降。此外，每日总刺激时间更短，有利于降低设备能耗。本方案描述了一种利用长期植入式神经刺激装置，为难治性MDD患者实现闭环刺激的实验工作流程。该范式的关键在于确定与高症状状态相关的个体化神经生物标志物，并对装置检测器进行编程，使刺激能够由该症状状态的读出信号触发。所述操作步骤包括：如何获取与患者症状报告同步的神经记录数据，如何利用这些数据通过状态空间模型方法区分低症状与高症状状态及其相应的神经特征，以及如何进一步对装置进行编程和调优以实施闭环刺激治疗。

此处收集和展示的数据来自一名患者，该患者在右侧眶额皮层（OFC）和右侧扣带下区（SGC）植入了四通道电极图1）。为记录眶额皮层（OFC）的信号，使用中心间距为10 mm的电极，以覆盖内侧和外侧区域；而为记录扣带皮层上部（SGC）的信号，使用间距为3.5 mm的电极，以实现更集中空间范围的覆盖。通过相邻电极触点设置四个双极记录通道：OFC1-OFC2、OFC3-OFC4、SGC1-SGC2 和 SGC3-SGC4。选择这些触点有助于明确信号记录的解剖位置，且其脑皮层电图（ECoG）信号振幅足够高，可清晰分辨频谱功率。术后恢复后，患者在其长期植入的神经刺激装置上自主触发家庭ECoG记录，同时完成症状调查报告。 通过 REDCap（图1），该量表评估了症状学的多个方面。在数周的过程中，这产生了一个足以描绘出不同症状状态的数据集（图2）。状态空间分析揭示了四种症状状态。根据对基于热图的平均症状评分分布的手动检查（<strong class="xfig...

与持续的开环刺激相比，通过患者特异性的神经生物标志物（该标志物指示高症状状态）来触发深部脑刺激，可能更有效地控制重度抑郁症的症状。本方案提供了一套工作流程，用于识别患者特异性的神经生物游戏副本，并基于所识别的生物标志物控制治疗性刺激的递送。

深部脑刺激涉及向特定脑区输送电刺激以获得治疗效果。在重度……

我们正在评估闭环个性化深部脑刺激治疗重度抑郁症的治疗益处。本方案概述了如何识别与症状严重程度相关的个性化神经生物标志物，并据此编程植入式神经刺激器，利用该生物标志物来实施刺激。以往用于抑郁症的深部脑刺激应用采用的是持续刺激模式，即无论症状状态如何，刺激始终开启。本方案描述了闭环刺激的使用方法，其中仅在症状严重程度较高时进行刺激。持续开展生物标志物的研究以实现对闭环刺激的控制，将有助于我们针对不同症状的独特时间进程进行精准干预。

closed-loop-neurostimulation-for-biomarker-driven-personalized

Research

科研

JoVE Journal

Neuroscience

神经科学

闭环神经刺激用于重度抑郁症的生物标志物驱动型个性化治疗

来源： Sellers, K. K. 等闭环神经刺激用于生物标志物驱动的重度抑郁症个体化治疗 视频实验杂志...

用于抑郁症个性化治疗的神经刺激系统设置与症状采集

本文介绍了一种使用深部经颅磁刺激（dTMS）系统治疗重度抑郁症的操作方案，详细阐述了其方法学流程。...

使用Brainsway H1线圈通过重复性深部经颅磁刺激治疗临床抑郁症

迷走神经刺激（VNS）已被证明可作为难治性抑郁症（TRD）的辅助治疗手段，具有抗抑郁和抗自杀效应，并能改善生活质量。本方案提供了管理与调节迷走神经刺激器的逐步操作指南，以实现对难治性抑郁症的高效治疗。...

迷走神经刺激作为难治性抑郁症治疗中的辅助性神经刺激工具

本方案描述了重复经颅磁刺激（rTMS）的应用，其中在基于功能性磁共振成像的神经导航系统辅助下，将背外侧前额叶皮层（DLPFC）中与膝下前扣带回皮层（sgACC）功能呈最强负相关的亚区确定为刺激靶点。...

基于fMRI定位方法的个体化rTMS抑郁症治疗

本方案介绍了针对难治性重度抑郁症的重复经颅磁刺激治疗的精准且以患者为中心的应用指南。内容详细阐述了精确线圈定位、可调节刺激剂量、严格的安全措施，以及在急性期和维持治疗期间最大限度提高舒适性、可重复性和长期临床疗效的策略。...

用于抑郁症的传统重复经颅磁刺激：逐步操作方案

本方案描述了机器人辅助的fMRI引导个性化经颅磁刺激治疗难治性抑郁症的工作流程。采用本方案进行临床实施是可行的，开放标签研究结果支持该方法在真实世界中的有效性。...

机器人递送的fMRI引导个性化经颅磁刺激治疗难治性抑郁症

我们利用闭环果蝇-机器接口来研究神经控制中的普遍原理。...

一种用于研究脑机接口闭环性能的实验平台

本视频展示了一种收获支持前脑功能的两种最重要高血管化结构的方法。这两种结构分别是大脑表面（浅层）血管系统及其相关脑膜（MAV），以及脉络丛，它们对于脑血流和脑脊液（CSF）稳态至关重要。...

大鼠脑表面血管系统及相关脑膜和脉络丛的解剖可视化描述

GABA能突触前抑制是脊髓中一种强大的抑制机制，在脊髓神经网络对运动和感觉信号的整合中具有重要作用。可通过记录背根电位（DRP）来测量初级传入纤维去极化的基础过程。本文介绍了一种在小鼠中进行体内DRP记录的方法。...

通过背根电位记录法测量小鼠脊髓初级传入抑制 在体 内

闭环协议在现代电生理学中正日益普及。我们介绍一种简单、通用且成本低廉的方法，用于在皮层锥体神经元中执行复杂的电生理学实验方案 体外使用台式计算机和数字采集板。...

实时电生理学：利用闭环协议探究神经元动态及其更广泛应用

了解闭环个性化深部脑刺激治疗重度抑郁症的方法。本研究建立识别个体神经生物标志物的方案，仅在症状加重时进行刺激，实现动态精准干预，改善神经精神疾病的治疗效果。

基于生物标志物驱动的闭环神经刺激治疗重度抑郁症的个体化方案

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