Name: 一项使用脑成像生物标志物进行颅脑电刺激治疗纤维肌痛疼痛和身体功能的随机、假对照试验 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2024-01-05T14:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 33 s
Description: 了解颅脑电刺激治疗纤维肌痛疼痛和身体功能的随机假对照试验方法。本研究利用静息态功能连接磁共振成像评估慢性疼痛机制，为开发非侵入性非药物疗法及可靠的神经影像生物标志物提供重要依据。

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作者谨此感谢视觉与神经认知康复中心的研究人员提供的支持，包括 Bruce Crosson 博士和 Lisa Krishnamurthy 博士，他们对本研究工作提出了宝贵意见。作者还感谢&#160;Grace Ingham 在拍摄过程中提供的 invaluable 帮助。本研究部分由美国退伍军人事务部康复研究与发展服务职业发展奖 IK2 RX003227（Anna Woodbury）和中心资助项目 5I50RX002358 支持。资助方在研究设计、数据收集、管理、分析、解释或报告方面无任何作用。

Assessing the Efficacy of Cranial Electrical Stimulation in Fibromyalgia

作者声明，他们不存在任何已知的可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。本文表达的观点仅为作者的观点，并不一定反映退伍军人事务部或美国政府的立场或政策。

本研究的方法不仅为纤维肌痛提供了一种高效治疗手段的可能性，还为从患者首次出现疼痛症状谱时即改善纤维肌痛的诊断流程创造了机会。通过使用主动颅电刺激（CES）和假性CES，并依据序列号和独立密钥确定每台设备的类型，实现了在研究结束前对受试者和研究人员的双盲，从而在评估实施过程中保护了内部效度，并更清晰地呈现了该设备及其刺激方式的临床疗效81。引入功能性连接神经影像学指标的分析，有助于减轻对受试者主观报告的依赖，从而更准确地判断治疗手段的真实有效性。家用疼痛管理设备的灵活性提高了使用的便捷性和可及性，降低了受试者的负担，这对于通常在进行日常或基本活动时即经历显著疼痛的人群尤为有益。进一步减轻身体疼痛和体力消耗，可能有助于进一步提升纤维肌痛及慢性疼痛治疗的整体疗效。
为了确保所采用的方法顺利实施，过程中需要进行若干修改。在进行rs-fcMRI扫描数据采集期间，部分受试者因感到不适或疼痛而难以继续平躺在扫描仪中。这些困难导致他们不得不暂时离开扫描仪，稍后再返回完成扫描，或在扫描过程中移动过多，从而产生无法补救的运动伪影。为弥补此过程中可能出现的不可用数据，九名受试者接受了两次T1加权（T1w）解剖扫描，其中质量更清晰的一次最终用于分析。使用MRIQC工具检测其他未进行额外扫描的MRI数据部分中是否存在过度头部运动。根据0.8 mm的帧间位移阈值，确定有四名受试者的至少一个扫描会话存在过度运动，这些会话的数据被排除在分析之外。在使用CONN工具箱进行功能连接分析时，研究人员需排查分析过程中出现的错误。例如，四名受试者在中期或后期扫描的一级分析结果中均未生成基于种子点的功能连接（SBC）图谱，且即使在数据已完成预处理和去噪后，仍缺少一级设计矩阵。经排查发现，在此前某一版本的CONN项目中，仅采集并处理了这些受试者的基线扫描数据。虽然其后的中期和后期扫描数据被后续导入，但CONN仍为这些会话创建了相应的条件/变量，而当时这些受试者尚无对应数据，因此CONN忽略了新导入的数据。解决方案是对这些受试者从预处理阶段重新运行分析，并确保覆盖此前已存在的预处理数据。
除了考虑方法学上的调整外，研究人员还意识到本研究在方法学上存在一定的局限性。有可能出现的情况是，研究设备并未始终保留在其被分配的组别中（真实经颅电刺激组与假刺激组）。尽管这种情况不太可能发生，但在某些时候设备可能开始或停止了治疗的输送，从而不准确地扭曲了研究结果。这一局限性将由设备公司自身来解决，该公司会在设备返还至机构后对设备进行检测，以确保其始终如一地按照最初设定的方式进行或不进行经颅电刺激治疗。治疗方法的另一个局限性在于，设备使用记录在很大程度上依赖于参与者自我报告的准确性和理解能力。设备虽可记录总的使用时长，但存在参与者开启设备却未实际使用，或在使用日期、时间等方面误报的可能性。&#160;设备日志可能受到应答偏倚的影响，这意味着所报告的治疗实施情况可能不准确82。针对这一问题，或许可以通过建立更为频繁且结构化的与每位参与者的沟通计划来加以改善，以便持续提醒参与者记录日志，并明确记录的时间和方法。这也促使人们进一步思考设备本身的设计原理、工作方式，以及如何在提供刺激的同时，改进其记录功能。
本研究探讨的方法有望对纤维肌痛研究和慢性疼痛评估领域产生重大影响。就现有的纤维肌痛治疗方式而言，耳部经颅微电流刺激（auricular CES）作为一种非药物性、非侵入性的疼痛管理手段，具有良好的可及性，能够弥补当前治疗方法中的重要空白。如果其有效性得以证实，CES 可为应对目前阿片类镇痛药管理不当的问题提供一种潜在的非药物替代方案，并可能减轻因侵入性干预和诊断措施所导致的额外疼痛。本研究的神经影像学目标在方法的应用层面也具有重要而新颖的意义。此前，尚无任何实验室或放射性检测结果被验证为纤维肌痛的标志物，这导致了诊断尝试中的诸多困难2。通过考察功能连接性及其与纤维肌痛特异性脑活动之间的关系，有望彻底改变现有的诊断流程以及治疗方案的制定，从而提升这两个系统的效能。更快速、可靠的诊断也将为患者带来改善生活质量的可能性。当患者无法获得明确答案，且其疼痛程度不被他人理解时，其痛苦会进一步加剧。客观的疼痛评估手段可帮助临床医生更准确地理解患者的状况及其所需的支持方式。
本研究中采用的技术为探索更优的纤维肌痛及其他疾病诊断与治疗方法开辟了道路。纤维肌痛远非唯一依赖患者自我报告和主观评估指标的慢性疼痛状态83。如果研究人员持续关注脑活动在理解和治疗慢性疼痛中的重要性，本研究中使用的神经影像技术可在诊断和干预领域产生广泛的应用。耳部经颅电刺激（Auricular CES）本身若被证实有效，并成为更常见且易于获取的治疗选择，将有望为迫切需要疼痛管理的人群提供广泛的帮助。目前数据分析仍在进行中，因此关于遵循所述方法的有效性尚有待进一步了解。最终，研究结果将持续提供信息，并为未来应如何应对纤维肌痛及类似的慢性疼痛状态提出论据。

在众多慢性疼痛状态中，纤维肌痛是最难以诊断、临床评估和治疗的疾病之一。纤维肌痛是一种致残性的慢性疼痛综合征，表现为慢性广泛性疼痛、身体功能下降、疲劳、心理情绪障碍和睡眠障碍，以及多种躯体主诉，影响约2%-3%的美洲普通人群（美国约800万人）1。该疾病的诊断在很大程度上依赖于患者对自身症状特征和疼痛体验的理解；若临床医生和患者均未能充分认识该疾病，则治疗手段的疗效将大打折扣2。为了更好地服务所有患者，亟需更清晰地界定纤维肌痛的病因与影响，并建立可靠的临床生物标志物，以指导纤维肌痛的诊断和治疗&#160;。
即使在确诊之后，治疗过程中的困难仍会不断增加。总体而言，慢性疼痛所影响的人数超过心脏病、糖尿病和癌症患者人数的总和。由于其评估具有主观性，成为阿片类药物滥用流行的主要驱动因素，尤其是在难以区分未充分治疗的躯体疼痛与物质使用障碍及寻药行为的情况下尤为突出3。2020年，美国发生了91,799起药物过量致死事件（较2019年增长30%），其中阿片类药物被确定为死亡的主要原因（占2020年所有药物过量死亡病例的74.8%）4。因此，迫切需要采用非药物治疗手段来干预慢性疼痛和纤维肌痛，以减缓阿片类药物滥用的流行趋势，这一点在退伍军人群体中尤为重要，因为该人群的自杀风险和阿片类药物使用障碍风险更高5。因此，非药物治疗和补充疗法常被用作一线治疗手段6。
寻找新型且有效的纤维肌痛干预措施已促使许多研究人员和临床医生转向非侵入性脑刺激方法，包括颅部刺激。尽管导致该疾病发生的病理生理机制尚未完全明确，但现有证据支持纤维肌痛是一种自主神经系统功能障碍以及中枢（即大脑和脊髓）疼痛处理机制异常的疾病7,8。对大脑特定区域进行刺激可能改善这些区域的疼痛处理功能。重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）已被证实与疼痛减轻相关，但也可能引起刺激部位头皮不适、头痛，并且在治疗机构之外难以获取9。非侵入性迷走神经刺激（nVNS）可通过颈部或耳部皮肤表面刺激实现神经调节，具有治疗慢性疼痛的潜力，而侵入性迷走神经刺激（VNS）已被证明可改善慢性疼痛症状10。然而，无论是侵入性还是非侵入性VNS，在现有文献中针对纤维肌痛治疗的应用均尚未得到充分探索，也未被充分验证11,12,13,14。
颅脑电刺激（CES）是一种非药物、非侵入性的脑刺激治疗方法，通过置于耳垂上的经皮电极施加脉冲式交流微电流（小于0.5 mA）15。该疗法具有极高的可及性，患者可在家中使用便携式设备进行治疗。与其他颅脑刺激方法相比，其非侵入性以及患者可在家中自行操作的便利性，使CES成为广泛用于纤维肌痛治疗及疼痛自我管理的潜在有效选择。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其用于失眠、抑郁、焦虑和疼痛的治疗15。
本研究通过比较主动颅电刺激（CES）（使用真实研究设备进行）与假性颅电刺激（sham CES）（使用假性研究设备进行）的效果，评估CES作为纤维肌痛治疗方式的疗效。已有部分初步证据支持将CES用于治疗纤维肌痛等疼痛性疾病16,17。一项2001年的研究将60名参与者随机分组，接受为期3周、每日60分钟的主动或假性CES治疗，结果显示压痛点评分改善28%，总体疼痛评分改善27%，且未观察到安慰剂效应18。然而，CES尚未在退伍军人人群中进行评估，也未在男性纤维肌痛患者中得到充分研究。美国退伍军人事务部（VA）资助并于2018年发表的一项系统综述指出，由于多数试验样本量小、持续时间短，且因盲法不充分而存在较高偏倚风险，目前证据不足以证明CES对纤维肌痛具有临床重要意义的疗效。但该综述同时指出，CES不会引起严重不良反应，并有低强度证据表明其对焦虑和抑郁患者可能带来轻度益处19。因此，针对这种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准、风险较低的设备，尤其是在纤维肌痛治疗中的应用，仍需进一步研究。
为了全面评估疗效，研究人员将体能状况与神经生物标志物及疼痛体验一并进行评估。治疗慢性疼痛状态的目的是改善身体功能。纤维肌痛始终与对身体功能及患者自身身体能力感知的负面影响相关20。以往研究采用简单的体能评估方法来测定耐力和活动能力，例如6分钟步行测试（6MWT）20,21、五次坐-站测试（5TSTS）20，以及在日常活动背景下对负重能力和力量的各种测量指标22。为了兼顾标准化测量，同时减少在MRI扫描前所需进行的剧烈活动量，研究团队采用30秒坐-站椅测试作为耐力和活动能力的评估指标，并结合二头肌弯举和手部握力测试来评估力量23。这些评估中所涉及的动作在日常活动中极为常见，因此能够清晰地反映个体在治疗前后日常生活中的实际身体功能状态。
尽管已有主观疼痛评估和身体功能疗效测量，但颅电刺激（CES）的作用机制尚未完全明确。先前的神经影像学研究试图通过探索CES对大脑网络连接性的直接影响来增进理解。Feusner等24发现，双侧额区、顶区及后部中线区域在0.5 Hz、100 µA刺激下，CES与皮层去激活相关，并推测刺激频率相较于电流强度，对皮层去激活的影响可能更为显著。该研究团队发现，CES对默认模式网络（DMN）的部分但非全部节点具有显著影响。作者认为，基于这些数据，CES可能影响静息态功能连接。纤维肌痛及其他慢性疼痛状态已被证实会影响与疼痛和感知相关脑区的内在脑连接25,26，因此，能够调节功能连接的治疗方法可能兼具益处与疗效。为进一步阐明CES的治疗作用机制，尚需进一步研究每日治疗的长期效应与临床改善之间的关系，以及脑内去激活程度与先前观察到的脑电图频率降低之间的关联27。
静息态功能连接磁共振成像（rs-fcMRI）是一种神经影像学方法，可用于观察这些功能连接的变化。纵向静息态fMRI使临床医生和研究人员能够建立静息态功能连接的基线，并随时间追踪经颅电刺激（CES）治疗干预后连接性的改变。此外，该技术还有助于确定功能连接的变化与疼痛感知差异之间的相关性。早期针对纤维肌痛的神经影像学研究采用正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）来检查大脑，但这两种技术在此应用中均存在局限性：SPECT的空间分辨率低于PET，而PET具有侵入性，这对患有慢性疼痛的患者而言并不理想。功能磁共振成像（fMRI）的空间分辨率高于SPECT，但它主要检测大脑对患者特定行为或刺激感知的响应活动28。而静息态功能连接磁共振成像（rs-fcMRI）则能够描绘大脑不同区域之间的功能连接网络，有望揭示纤维肌痛发生的脑区位置及其病理机制，并为确定最佳治疗方案提供依据28。
评估非药物治疗在纤维肌痛等疼痛病症中的疗效至关重要，这不仅与当前阿片类药物滥用流行形势密切相关，也涉及慢性疼痛作为自杀风险因素的研究29,30，而在退伍军人群体中，自杀风险显著升高。此外，目前尚缺乏可用于疼痛评估的充分临床生物标志物，这一知识空白已得到公认。采用多种时间点的行为测量结合神经影像学方法来评估治疗反应，是一种针对纤维肌痛评估的新型研究策略，经耳穴颅电刺激（auricular CES）作为治疗手段的应用亦属此类创新方法。
该方案旨在通过研究经颅电刺激（CES）对疼痛和身体功能结局的影响，并评估神经影像学作为预测和反映CES治疗临床结局的生物标志物的工具，从而弥补纤维肌痛研究领域的空白31。

<table><tbody><tr><td>3T Siemens MAGNETOM Prisma 扫描仪</td><td>西门子医疗</td><td>N/A</td><td>来自埃默里的网站： &quot;西门子Magnetom Prisma 3T全身磁共振系统配备有先进的梯度系统，其最大梯度强度（每轴）为80 mT/m，爬升速率为200 T/m/sec&lt;br/&gt; 64 个独立的射频接收通道，可支持 204 个接收器连接&lt;br/&gt; 2通道射频发射器。提供多种线圈，包括：64通道头/颈线圈，其中52个通道用于头部区域成像&lt;br/&gt; 仅含32通道的头部线圈&lt;br/&gt; 20通道头/颈部线圈，其中头部使用16通道&lt;br/&gt; 脊柱阵列线圈&lt;br/&gt; 柔性胸线圈&lt;br/&gt; 用于四肢成像的大线圈和小线圈</td></tr><tr><td>Alpha-Stim AID 套件</td><td>Electromedical Products International Inc.</td><td>SKU: 500KIT</td><td>共订购了50台设备用于研究目的。&lt;br/&gt; 来自该站点： &quot;在美国境内购买此设备需凭持证医疗专业人员的处方或医嘱。该设备仅获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于焦虑、失眠和疼痛；在美国境外还获批用于抑郁症。&quot;</td></tr><tr><td>CONN工具箱 v21a16（RRID:SCR_009550）&amp;nbsp;</td><td>Whitfield-Gabrieli 和 Nieto-Castanon</td><td>版本 v21a16（RRID:SCR_009550）</td><td>CONN 是一款基于 SPM 的开源跨平台软件，用于功能连接磁共振成像（fcMRI）的计算、显示与分析。CONN 可用于分析静息态数据（rsfMRI）以及任务相关设计。&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>DSI Studio&amp;nbsp;(RRID:SCR_009557)&amp;nbsp;</td><td>Fang-Cheng (Frank) Yeh</td><td>RRID:SCR_009557</td><td>DSI Studio 是一种用于描绘脑连接并将其发现与神经心理障碍相关联的纤维束成像软件工具。该软件整合了多种扩散 MRI 方法，包括扩散张量成像（DTI）、广义 q 采样成像（GQI）、q 空间微分同胚重建（QSDR）、扩散 MRI 连接组学以及广义确定性纤维追踪技术。</td></tr><tr><td>fMRIPrep 20.2.5（RRID:SCR_016216）&amp;nbsp;</td><td>NiPreps（神经影像预处理工具）</td><td>版本 20.2.5. (RRID:SCR_016216)</td><td>一种功能磁共振成像（fMRI）数据预处理流程，旨在提供一个易于使用、具备先进水平的分析界面，能够稳健应对扫描采集协议的差异，同时仅需最少的用户输入，并提供易于解读且全面的错误与输出报告。该流程可执行基本处理步骤（如配准、标准化、去扭曲、噪声成分提取、分割、去颅骨等），生成的结果可直接用于多种组水平分析，包括基于任务或静息态的fMRI分析、图论指标分析，以及基于表面或体积的统计分析。</td></tr><tr><td>MRIQC&amp;nbsp;</td><td>NiPreps（神经影像预处理工具）</td><td></td><td>MRIQC 从结构 MRI（T1w 和 T2w）和功能 MRI（磁共振成像）数据中提取无参考的 IQM（图像质量度量）。（未直接用于分析）</td></tr><tr><td>Sammons Preston Jamar 液压式握力计</td><td>Alpha Med Inc.</td><td>SKU SAMP5030J1</td><td>适用于手部创伤和功能障碍患者握力的常规筛查及初期和持续评估。&lt;br/&gt; 设备配有携带/存储箱、校准证书及完整操作说明。保修期为一整年，保修范围不包括校准。不含乳胶。</td></tr><tr><td>SPRI 5磅乙烯基涂层哑铃</td><td>SPRI | 亚马逊</td><td>N/A</td><td>颜色：（E）深蓝色｜5磅。在亚马逊上显示：哑铃手握式重量套装，2个装 - 乙烯基涂层健身 &amp;amp; Fitness 哑铃，适用于家庭健身房设备锻炼、力量训练，男女适用的自由重量（1-10 磅，12、15、18、20 磅），https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td></tr><tr><td>SPRI 8磅乙烯基涂层哑铃</td><td>SPRI | 亚马逊</td><td>N/A</td><td>颜色：（H）黑色 | 8磅。在亚马逊上显示：哑铃手握式重量套装，2个装 - 乙烯基涂层健身 &amp;amp; Fitness 哑铃，适用于家庭健身房设备锻炼、力量训练，男女适用的自由重量（1-10 磅，12、15、18、20 磅），https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td></tr></tbody></table>

一项采用脑成像生物标志物的经颅电刺激治疗纤维肌痛疼痛与身体功能的随机、假刺激对照试验

A Randomized, Sham-Controlled Trial of Cranial Electrical Stimulation for Fibromyalgia Pain and Physical Function, Using Brain Imaging Biomarkers

纤维肌痛是一种慢性疼痛综合征，表现为多种广泛症状，包括身体功能下降、疲劳、认知障碍及其他躯体不适。现有疗法在症状治疗方面往往效果有限，疼痛控制不佳常导致患者使用阿片类药物试图进行管理。颅脑电刺激（CES）是一种有前景的非药物治疗疼痛的方法，通过经皮电极施加脉冲电流刺激，调节&#160;大脑功能。然而，CES在缓解纤维肌痛症状中的神经机制及其应用仍需进一步探索。
共有50名来自亚特兰大退伍军人事务医疗系统（VAHCS）且被诊断为纤维肌痛的参与者入组，并被按区组随机分配至安慰剂联合标准治疗组或主动经颅电刺激（CES）联合标准治疗组。在治疗开始前收集基线评估数据。两种干预措施均持续12周，在治疗开始后的第6周和第12周对参与者进行评估。主要结局指标是考察应用经颅电刺激（CES）是否可改善疼痛和功能。此外，在第6周和第12周时间点获取基线及随访期的静息态功能连接磁共振成像（rs-fcMRI）数据，以评估神经连接生物标志物的临床应用价值以及与治疗效应相关的潜在神经关联机制。
这是一项随机、安慰剂对照试验，旨在确定经颅电刺激（CES）在改善纤维肌痛患者的疼痛和功能方面的疗效，并进一步开发静息态功能连接磁共振成像（rs-fcMRI）作为临床工具，用于评估慢性疼痛及其镇痛反应的神经相关机制。

在招募结果方面，主要通过邮寄招募信件并根据亚特兰大退伍军人医疗保健系统的相关规定进行后续电话联系来招募参与者。研究团队共招募了50名参与者，证明所采用的招募方法在实现招募目标方面的有效性（见图2）。采用新的纤维肌痛临床诊断标准，使研究团队能够准确筛选出不符合纤维肌痛诊断标准的个体32。仅通过询问潜在参与者是否被诊断为纤维肌痛，其准确性不如额外的筛查程序，可能导致基线访视或研究参与的安排不当。48名参与者被随机分配至干预组和假刺激组；其中2名参与者因未满足研究的入组检测标准而被排除。
<img alt="显示试验参与者流程的CONSORT流程图：招募、分配、随访、假手术组和干预组。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65790/65790fig2.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图2"> 
图2：招募流程图。本研究招募、随机分组及干预分配的报告与流程图。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/65790fig2large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
样本量计算使用了三个结局指标：DVPRS（临床疼痛）、30秒坐立测试（功能）和DMN-SMN功能连接性（静息态功能磁共振成像，rs-fcMRI）。所有功效计算均基于初步数据。采用DVPRS评估的临床疼痛变化作为主要关注结局指标。选择30秒坐立测试（30sCST）作为代表性功能结局指标，因其表现出组间变化最小。DMN-SMN功能连接性被选为次要关注结局指标，作为临床疼痛及治疗反应的神经影像学生物标志物。样本量分析设定显著性水平为1%，统计功效为80%（两样本、单侧检验）。
本分析所选取的种子点基于初步数据以及关于纤维肌痛、疼痛和经颅电刺激（CES）的文献16,24,26,63,64,65,66,67,68,69。根据初步数据，治疗组左脑初级感觉运动皮层（L-S1M1）与左脑后扣带皮层（L-PCC）连接性在治疗后的平均变化值（标准差）为 0.041 (0.079)，标准治疗组为 -0.026 (0.049)；组间差异的效应量为 1.03（见表216,21,26,62,63,64,70,71,72,73）。假设组间差异效应量为初步研究中观察到的 1.03，在双侧 t 检验、显著性水平为 0.01 的条件下，每组需要 20 名受试者，才能达到 80% 的检验效能，以检测 CES 组与标准治疗组在 L-S1M1 至 L-PCC 连接性治疗后变化上的差异。尽管前期耳部神经调节研究中观察到 12 名受试者中有 17% 的脱落率（所有受试者均完成了随访 MRI 检查，但其中 2 人在 8 周和 12 周时失访），为保守估计样本量，本研究假设脱落率为 20%。考虑到治疗后访视时预计有 20% 的脱落率，每组需招募 20/0.8 = 25 名受试者。
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>默认模式网络种子点 (x,y,z) </td>
			<td>感觉运动网络种子点 (x,y,z) </td>
			<td>突显网络种子点 (x,y,z) </td>
		</tr>
		<tr>
			<td>内侧前额叶皮层62,67</td>
			<td>右侧壳核64,71</td>
			<td>右侧背外侧前额叶皮层62</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>右侧后扣带皮层70</td>
			<td>左侧初级运动皮层70</td>
			<td>左侧前岛叶62</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>左侧后扣带皮层16,67</td>
			<td>右侧初级运动皮层70</td>
			<td>右侧前岛叶62</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>楔前叶71</td>
			<td>右侧初级体感皮层-手区16,72</td>
			<td>左侧后岛叶64</td>
		</tr>
		<tr>
			<td></td>
			<td>左侧初级体感皮层-手区16,72</td>
			<td>右侧后岛叶63</td>
		</tr>
		<tr>
			<td></td>
			<td>丘脑21</td>
			<td>背侧前扣带皮层72,73</td>
		</tr>
		<tr>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>右侧颞顶交界区62</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>
表2： 用于分析的种子点。根据先验假设选择用于分析的DMN、SMN和SN种子点。每个种子点均附有先前文献的参考文献，支持其在疼痛综合征中的检测。
根据既往针对纤维肌痛症平民患者经颅电刺激（CES）的研究，共需50名受试者（n = 25 假刺激组，n = 25 真刺激组），以达到80%的检验效能，用于检测两组间疼痛评分的差异17（见表3）。本研究的样本量计算通过sealedenvelope.com完成，并基于初步数据进行。
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td></td>
			<td colspan="2">对照</td>
			<td colspan="2">干预</td>
			<td rowspan="2">每组样本量</td>
		</tr>
		<tr>
			<td></td>
			<td>平均变化</td>
			<td>标准差</td>
			<td>平均变化</td>
			<td>标准差</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>临床疼痛（DVPRS）</td>
			<td>0.375 </td>
			<td>1.493 </td>
			<td>-1.833 </td>
			<td>2.229 </td>
			<td>10 </td>
		</tr>
		<tr>
			<td>功能（30sCST）</td>
			<td>-0.250 </td>
			<td>1.500 </td>
			<td>3.000 </td>
			<td>4.980 </td>
			<td>14 </td>
		</tr>
		<tr>
			<td>静息态功能磁共振成像（S1M1 到 PCC）</td>
			<td>-0.026 </td>
			<td>0.049 </td>
			<td>0.041 </td>
			<td>0.079 </td>
			<td>20 </td>
		</tr>
	</tbody>
</table>
表3： 样本量计算。与研究样本量相关的计算。
使用全宽半高（FWHM）为8 mm的高斯核进行空间卷积，对导入的fMRIPrep功能数据进行平滑处理（见图3），图中显示了fMRIPrep归一化至MNI152NLin2009cAsym模板空间的功能输出（左侧），以及CONN Toolbox处理后的平滑功能图像（右侧）。该平滑处理可提高信噪比，进而增强对血氧水平依赖（BOLD）信号的检测能力。
<img alt="MRI脑部扫描对比，横断面，显示结构差异，诊断成像。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65790/65790fig03.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图3"> 
图3：单个受试者在MNI空间中未平滑的功能图像（左）与其经8 mm FWHM平滑后的对应图像（右）的比较。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/65790fig03large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
随后，数据通过标准去噪流程进行去噪处理74，包括回归去除潜在的混杂效应，这些效应由白质时间序列（5个CompCor噪声成分）、脑脊液（CSF）时间序列（5个CompCor噪声成分）、头动参数及其一阶导数（12个因子）75、异常扫描点（少于295个因子）48以及每个功能扫描中的线性趋势（2个因子），随后对BOLD时间序列进行0.008 Hz至0.09 Hz的带通频率滤波76。白质和脑脊液中的CompCor49,77噪声成分通过计算每个受试者腐蚀后分割掩模内BOLD信号的平均值，以及与BOLD平均信号、头动参数和异常扫描正交的最大主成分来估计（见图4）。根据该去噪策略中包含的噪声项数量，估计所有受试者去噪后BOLD信号的有效自由度范围为33至240.6（平均173.4）。去噪处理有效降低了数据中的生理噪声及其他无关噪声，从而避免可能产生的混杂效应。
<img alt="去噪前后功能连接（FC）分布图；FC与质量控制的关系；统计分析。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65790/65790fig4.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图4"> 
图4：质量检查。来自CONN工具箱的质量检查图，显示去噪对功能连接（FC）、全局信号均值和最大头动的影响。 注：(A) 最上方的图显示单个受试者单次扫描会话的数据，(B,C) 图B和C为组水平去噪的结果。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/65790fig4large_v2.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
采用一般线性模型（General Linear Model, GLM）进行组水平分析78。对每个独立体素分别估计一个独立的GLM，以该体素的一级连接性测量值作为因变量（每名受试者一个独立样本，每个任务或实验条件一个测量值，如适用），以组别或其他受试者水平的标识符作为自变量。体素水平的假设通过多变量参数统计方法进行评估，采用受试者间的随机效应和多个测量值之间的样本协方差估计。推断在单个簇水平（连续体素的集合）进行。簇水平的推断基于高斯随机场理论的参数统计62,79。结果通过结合簇形成体素水平阈值（p < 0.005）和簇大小家族-wise误差校正阈值（p < 0.0016）进行阈值化处理80。经过上述步骤，可获得基于感兴趣区域（ROI）的CES条件与假刺激条件之间的组水平功能连接值。这些结果可通过CONN工具箱中的结果浏览器图形用户界面（GUI）以多种方式进行可视化。要查看示例性的组水平结果的体积分显示图，其中红色区域表示与ROI具有更强正向连接性的脑区，蓝色区域表示与ROI具有更强负向连接性的脑区，请参见图5。
<img alt="大脑连接图，重点关注后扣带回、前扣带回和楔前叶区域。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65790/65790fig05.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图5"> 
图5后扣带回种子点的体积显示。 图像显示 与假刺激条件相比，真实刺激条件下前扣带回（红色）的正连接性增强，以及楔前叶（蓝色）的负连接性增强，pFWEc &lt; 0.05。该图表示部分组水平数据（n = 34）。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/65790fig05large.jpg" target="_blank">请点击此处以查看此图的放大版本。</a>
补充文件 1：CES 设备订购说明 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/Supplementary_File_1_(CES_Device_Order_Instructions).docx" target="_blank">请点击此处下载该文件。</a>
补充文件 2：CES 设备日志 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/Supplementary_File_2_(CES_Device_Log).docx" target="_blank">请点击此处下载该文件。</a>
补充文件 3：fMRIPrep 标准模板 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/Supplementary_File_3_(fMRIPrep_Boilerplate)-Final.pdf" target="_blank">请点击此处下载该文件。</a>
补充文件 4：CES CONN 操作说明 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/Supplementary_File_4_(CES_CONN_Instructions).pdf" target="_blank">请点击此处下载该文件。</a>
补充文件 5：CES R 代码绘图 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/Supplementary_File_5_(CES_R_Code_Plots).docx" target="_blank">请点击此处下载该文件。</a>
补充文件 6：R 代码 CES 涡度相关质量控制方差分析 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/Supplementary_File_6_(R%20Code_CES%20eddy-qc%20Anova).docx" target="_blank">请点击此处下载该文件。</a>
补充图1：CONN工作簿。(A) 二阶协变量。(B) 实验条件。(C) 去噪处理。(D) 结果。(E) 结构数据。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/Supplementary_Figure_1.pdf" target="_blank">请点击此处下载该图。</a>

本研究是一项随机、安慰剂对照试验，旨在确定经颅电刺激（CES）在改善纤维肌痛患者的疼痛和功能方面的有效性，并进一步开发静息态功能连接磁共振成像（rs-fcMRI）作为临床工具，用于评估慢性疼痛及其镇痛反应的神经相关机制。

纤维肌痛是一种慢性疼痛综合征，其症状表现多样，包括身体功能下降、疲劳、认知障碍……

我们在疼痛研究中致力于解决两个主要问题。第一个问题是需要开发出可有效用于慢性疼痛患者的非侵入性、非药物疗法。第二个问题是开发可靠的生物标志物，例如我们正在使用的神经影像学技术，以评估纤维肌痛疼痛程度及治疗反应。多种开源神经科学软件包的开发和获取使得神经源性数据分析得以高效进行。其中许多工具，例如 fMRIPrep，可帮助不熟悉神经影像学实践的研究人员完成关键的预处理步骤。为了保持盲法，我们无法像在临床环境中那样使用该设备根据效应进行滴定。刺激强度通常低于感知阈值，但我们可能在研究的治疗组中对个体剂量不足，从而导致效应量较小以及组间差异减小。颅脑电刺激是一种非侵入性、低风险的技术，且操作简便，参与者可在家中自行实施。我们还可以从每台科研设备中提取使用频率数据，以准确评估治疗依从性；同时，静息态功能连接磁共振成像使我们能够评估治疗可能引起的脑部变化。我们预期，本研究将利用神经影像学作为工具，进一步指导生物标志物的开发。这有助于更深入地理解疼痛的神经基础，我们希望这些技术最终能够用于指导疼痛患者个体的临床诊断与决策。在招募研究参与者时，应遵守机构关于分发研究招募材料及采用批准方法的相关规定。通过电话筛选有参与意向的人员，确保其符合所有纳入和排除标准。根据屏幕上显示的入排标准，决定是否纳入受试者；若符合任何一项排除标准，则排除该个体。在每次基线访视前，为每位受试者准备好颅脑电刺激（cranial electrical stimulation, CES）设备。为此，请先按下顶部按钮约两秒钟，直到屏幕亮起，以开启设备。确认设备正常工作后，再次按下按钮约两秒钟，直到屏幕变黑，以关闭设备。确保每个包装盒内均包含设备、备用电池、挂绳、小型溶液涂抹器以及耳夹。然后将一个设备外壳放入每个待分发给参与者的袋子中，并确保每个袋子还包含一瓶导电溶液、一个用于填充小型溶液涂抹器的备用瓶盖，以及额外的耳夹电极贴片。在预定时间前往磁共振成像（MRI）扫描仪所在地点与参与者会面，携带两份知情同意书、装有CES设备的袋子及其他材料、资格筛查文件和一份问卷包。在继续对符合条件的参与者进行下一步操作之前，需先与每位签署同意书的参与者完成入组资格筛查文件的填写。向他们解释设备的使用方法时，先将设备从外壳中取出，并演示如何打开和关闭设备。展示如何将耳夹导线连接到侧面。接着，演示如何通过向上拉起连接耳夹的粘合部分，取下电极贴片上的旧电极垫。然后，将新垫片上的孔与夹子中心凸起部分对齐，并用力按压使其固定。接着，捏压夹子的绿色尖端以打开夹子。演示如何将耳垂置于夹子尖端之间，并轻轻合上夹子，将其固定在耳垂上。让受试者尝试操作一次。向他们演示如何从小溶液瓶上取下塑料瓶盖，并将替换瓶盖拧到大溶液瓶的瓶口上。然后向上推动小喷嘴，将其滑入小涂药器中，再挤压大瓶以填充小涂药器。告知受试者，仅需向每个耳夹电极垫添加约1-2滴溶液。指导受试者每日使用设备的时机。向受试者提供一份空白设备使用记录表，并要求其在每次使用时记录必要的细节信息。接下来，让参与者完成三项简短的身体功能测试。首先，指导参与者从坐位完全站起，然后再完全坐回椅子上，同时保持背部紧贴椅背。要求参与者在30秒内尽可能多次重复此动作。然后让受试者使用哑铃在每侧手臂上进行30秒的弯举，先从右臂开始，再转向左臂。之后，让受试者用每侧手臂在测力计上完成三次握力测试。要求其尽可能用力挤压测力计，然后松开。接下来让参与者使用笔填写问卷包，并检查问卷包以确保所有问题均已回答。将参与者带至磁共振成像（MRI）扫描仪后，与MRI技术人员共同核对筛查表，并确保参与者已取下所有金属饰品。在实施MRI扫描方案之前，协助MRI技术人员帮助参与者舒适地进入扫描仪。使用3T MRI扫描仪和32通道相控阵头线圈，采用梯度回波EPI序列采集BOLD静息态fMRI数据。对于解剖学T1加权MP-RAGE序列，设置重复时间（RepetitionTime）为2,530毫秒，回波时间（EchoTime）为3毫秒，翻转角（FlipAngle）为7度，层厚（SliceThickness）为0.8毫米，相位分辨率（PhaseResolution）为1毫米。在3T MRI扫描仪上采用扩散谱成像方案采集DWI扫描数据。以3,000秒/平方毫米的最大b值、平面内分辨率为2毫米×2毫米、层厚为2毫米的参数，共采集128个扩散采样方向。同时采集fMRI数据和生理数据。将MRI数据从扫描仪位置安全传输至安全地点，用于预处理和分析。使用两条独立的流程分析本研究的 MRI 数据：一条用于分析受试者之间的功能连接性，另一条用于分析白质纤维束成像。在完成各流程的设置、预处理和去噪步骤后，设定簇和体素阈值以观察功能连接性模式。利用相关性示踪成像技术确定与实验组相关的白质完整性纵向变化。识别与CES治疗相关的追踪纤维束及其关联脑区。

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Research

科研

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Medicine

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一项使用脑成像生物标志物进行颅脑电刺激治疗纤维肌痛疼痛和身体功能的随机、假对照试验

经颅直流电刺激（tDCS）是一种调节皮层兴奋性的成熟技术1,2。由于其对皮层可塑性具有影响，且操作简便、安全性高，该技术已被用作神经科学领域的研究工具。tDCS 显示出令人鼓舞效果的一个应用领域是缓解疼痛...

经颅直流电刺激中的电极定位与 montage

经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性脑刺激技术，在多种神经系统疾病中已显示出初步的治疗效果。这些治疗效应的主要机制是调节皮层兴奋性。因此，对皮层兴奋性进行在线监测将有助于指导刺激参数的设定，并优化其治疗效果。本文综述了一种新型设备的应用，该设备能够同时实现tDCS与脑电图（EEG）的实时同步监测。...

经颅直流电刺激期间同步脑电图监测

本文概述了以磁共振成像引导的重复经颅磁刺激作用于背内侧前额叶皮层，作为重度抑郁症实验性治疗方法的操作步骤。...

MRI引导的背内侧前额叶皮层重复经颅磁刺激治疗难治性重度抑郁症

我们通过将一个25毫米的8字形线圈放置在双耳连线距头顶1厘米处，并将线圈倾斜45°，对大鼠脑的单侧半球施加重复经颅磁刺激（rTMS）。对于持续超过20分钟的rTMS，使用了自制的水冷系统。...

大鼠脑单侧半球重复经颅磁刺激

本研究提供了一种更新的家庭用经颅直流电刺激（tDCS）方案，该方案使受试者能够使用操作简便的设备在家中接受tDCS的有益作用，并通过设置对使用情况和剂量进行控制，从而提高了长期居家使用的可行性。...

家庭用经颅直流电刺激设备开发：健康受试者与纤维肌痛患者家庭使用更新版实验方案

本方案描述了在功能磁共振成像（fMRI）期间进行局灶性经颅直流电刺激（tDCS）时，采用神经导航电极定位的方法。...

在功能磁共振成像期间施用的神经导航聚焦经颅直流电刺激

本研究提出了一种新型经颅直流电刺激（tDCS）方案，并结合认知刺激以治疗卒中后偏侧空间忽略。来自一名初步患者的初始数据证实了该操作的可行性，并提示其潜在疗效，为未来开展平行、三盲、对照的临床试验奠定了基础。...

随机、三盲、平行对照经颅直流电刺激治疗卒中后认知康复的临床试验

程序性电刺激可用于评估心脏的传导特性，并通过不同的起搏方案诱导和终止心律失常。利用经静脉导管，在小鼠中实施程序性电刺激方案后，可获取心内电图记录，以识别致心律失常的基质。...

小鼠程序性电刺激

采用Langendorff模式的离体心脏灌流结合31P核磁共振波谱法，将生物化学与生理学整合于同一实验中。该方案可在连续监测心脏生理功能的同时，动态测定心肌高能磷酸化合物的含量及其转换速率。若操作正确，此技术是评估心脏能量代谢的有力手段。...

使用31P 核磁共振波谱法评估离体小鼠心脏功能与能量代谢

本文描述了一种针对小鼠前 compartment 肌肉的神经肌肉电刺激（NMES）的啮齿类动物模型，该方法是一种安全且经济的临床手段。该模型的优势在于可对一种 readily available...

一种通过神经肌肉电刺激实现肌肉训练的小鼠模型

了解颅脑电刺激治疗纤维肌痛疼痛和身体功能的随机假对照试验方法。本研究利用静息态功能连接磁共振成像评估慢性疼痛机制，为开发非侵入性非药物疗法及可靠的神经影像生物标志物提供重要依据。

一项采用脑成像生物标志物的经颅电刺激治疗纤维肌痛疼痛与身体功能的随机、假刺激对照试验

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