Name: 氨甲环酸治疗消耗性狨猴综合征的改良及支持措施 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2024-07-12T14:10:00.000+00:00
Duration: 3 min 7 s
Description: 了解使用氨甲环酸治疗狨猴消耗性综合征的改良方案，通过皮下注射和口服给药降低动物生理负担与护理工作量。该方法安全有效，副作用少于类固醇疗法。

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本研究部分得到了日本医疗研究开发机构（AMED）疾病研究综合神经技术脑图谱项目（Brain/MINDS）的资助（项目编号 JP23dm0207001）。

本研究经日本理化学研究所（RIKEN，埼玉县）动物实验委员会批准（批准号：W2023-2-041），并严格遵循该机构关于动物实验的指导方针进行。本研究共使用了六只雌性狨猴（2至6岁）。
1. 治疗启动的标准
<ol>
	<li>当出现以下任一标准时开始治疗：i) 体重 &#60; 300 g，或每月体重下降 > &#62;20 g；ii) 低白蛋白血症（血清白蛋白 &#60; 3.8 g/dL）；iii) 贫血（红细胞压积 &#60; 35%）；iv) 无 Clostridium difficile、肠致病性 Escherichia coli 或肠道原虫感染的慢性腹泻；v) 肌肉量明显减少。 
	注意：由于脱水及伴随白尾综合征（WMS）出现的血液浓缩，患病动物的血清白蛋白和红细胞压积值可能人为升高。</li>
</ol>
2. 口服给药
<ol>
	<li>将 0.1 mL 铁制剂（参见材料表）与一块海绵蛋糕混合。</li>
	<li>将混合物喂给处理过的狨猴。 
	注意：确保处理过的狨猴已完全吞下混合物。</li>
</ol>
3. 皮下注射给药
<ol>
	<li>用手轻轻抓住家庭笼内患有WMS的狨猴的尾巴。</li>
	<li>用另一只手从背部固定动物的上半身。</li>
	<li>将动物转移至治疗室。</li>
	<li>让动物依附在助手的胸部或手臂上。</li>
	<li>用酒精棉片清洁动物背部的注射区域。</li>
	<li>使用26 G针头，每周5次，在背部皮下注射0.1 mL氨甲环酸（5%溶液，参见材料表）。</li>
	<li>使用26 G针头，每周3次，在皮下注射5.0 mL乳酸林格液（参见材料表）并加入0.1 mL维生素制剂（参见材料表）。 
	注意：每次注射应在不同部位进行，且每针注射时间应控制在1分钟内。</li>
</ol>
4. 氨基酸制剂的静脉给药
<ol>
	<li>用手轻轻抓住家庭笼舍中患有WMS的狨猴的尾巴。</li>
	<li>用另一只手从背部固定动物的上半身。</li>
	<li>将动物转移至治疗室。</li>
	<li>让助手用一只手握住动物双臂的基部以固定其上半身，同时用另一只手握住动物双后肢的基部以固定下半身。请助手将用于固定动物下半身的拇指置于动物膝盖前方，以防止其膝关节弯曲。</li>
	<li>用酒精棉片清洁动物的小腿部位。</li>
	<li>使用27 G蝶形针头，每周三次通过隐静脉将2.0 mL氨基酸制剂（参见材料表）缓慢静脉注射。 
	注意：注射速度必须尽可能缓慢，持续时间最长可达2分钟。</li>
	<li>注射后，请助手用吸水棉按压注射部位，直至出血停止。</li>
</ol>
5. 体重测量
<ol>
	<li>给药后（静脉注射和/或皮下注射），每周使用带动物的运输箱称重一次，以监测体重变化。 
	注意：应尽量在相近的时间称重狨猴，因为食物的摄入会影响体重。</li>
</ol>
6. 全血细胞计数（CBC）分析和血清生化检测
<ol>
	<li>用手轻轻抓住家庭笼舍中患有WMS的狨猴的尾巴。</li>
	<li>用另一只手从背部固定动物的上半身。</li>
	<li>将动物转移至治疗室。</li>
	<li>让助手用一只手握住双臂基部以固定动物上半身，用另一只手握住任一后肢基部以固定下半身。</li>
	<li>请操作者握住未被固定的那只后肢。</li>
	<li>用酒精棉片清洁动物的腹股沟区域。</li>
	<li>每月使用26 G针头从股静脉采集0.4 mL血液。</li>
	<li>取0.05 mL血样用于全血细胞计数（CBC）分析，包括红细胞压积。</li>
	<li>将剩余血样在室温下静置1小时，然后以1,800 × g 离心20分钟。</li>
	<li>取血清进行生化检测，包括白蛋白。 
	注意：可通过减少血清生化检测的检测项目来降低所需血样体积。应根据每只狨猴的具体状况调整采血量。</li>
</ol>

An Efficient Modified Method for Treating Wasting Marmoset Syndrome

<ol><li>Baxter, V. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Serum+albumin+and+body+weight+as+biomarkers+for+the+antemortem+identification+of+bone+and+gastrointestinal+disease+in+the+common+marmoset%5BTitle%5D)+AND+%22PLoS+ONE%22%5BJournal%5D)">Serum albumin and body weight as biomarkers for the antemortem identification of bone and gastrointestinal disease in the common marmoset.</a> PLoS ONE. 8 (12), e82747(2013).</li>
<li>Brack, M., Rothe, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Chronic+tubulointerstitial+nephritis+and+wasting+disease+in+marmosets+%28Callithrix+jacchus%29%5BTitle%5D)+AND+%22Vet+Pathol%22%5BJournal%5D)">Chronic tubulointerstitial nephritis and wasting disease in marmosets (Callithrix jacchus).</a> Vet Pathol. 18, Suppl 6 45-54 (1981).</li>
<li>Chalifoux, L. V., Bronson, R. T., Escajadillo, A., McKenna, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((An+analysis+of+the+association+of+gastroenteric+lesions+with+chronic+wasting+syndrome+of+marmosets%5BTitle%5D)+AND+%22Vet+Pathol+Suppl%22%5BJournal%5D)">An analysis of the association of gastroenteric lesions with chronic wasting syndrome of marmosets.</a> Vet Pathol Suppl. 7, 141-162 (1982).</li>
<li>Logan, A. C., Khan, K. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Clinical+pathologic+changes+in+two+marmosets+with+wasting+syndrome%5BTitle%5D)+AND+%22Toxicol+Pathol%22%5BJournal%5D)">Clinical pathologic changes in two marmosets with wasting syndrome.</a> Toxicol Pathol. 24 (6), 707-709 (1996).</li>
<li>Ludlage, E., Mansfield, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Clinical+care+and+diseases+of+the+common+marmoset+%28Callithrix+jacchus%29%5BTitle%5D)+AND+%22Comp+Med%22%5BJournal%5D)">Clinical care and diseases of the common marmoset (Callithrix jacchus).</a> Comp Med. 53 (4), 369-382 (2003).</li>
<li>Ross, C. N., Davis, K., Dobek, G., Tardif, S. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Aging+phenotypes+of+common+marmosets+%28Callithrix+jacchus%29%5BTitle%5D)+AND+%22J+Aging+Res%22%5BJournal%5D)">Aging phenotypes of common marmosets (Callithrix jacchus).</a> J Aging Res. 2012, 567143(2012).</li>
<li>Yoshimoto, T., Niimi, K., Takahashi, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Curative+effects+of+tranexamic+acid+with+supportive+measures+on+wasting+marmoset+syndrome%5BTitle%5D)+AND+%22Comp+Med%22%5BJournal%5D)">Curative effects of tranexamic acid with supportive measures on wasting marmoset syndrome.</a> Comp Med. 66 (6), 1-6 (2016).</li>
<li>Niimi, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Measurement+of+the+%CE%B11-proteinase+inhibitor+%28%CE%B11-antitrypsin%29+of+common+marmoset+and+intestinal+protein+loss+in+wasting+syndrome%5BTitle%5D)+AND+%22Biosci+Rep%22%5BJournal%5D)">Measurement of the α1-proteinase inhibitor (α1-antitrypsin) of common marmoset and intestinal protein loss in wasting syndrome.</a> Biosci Rep. 39 (7), 20190562(2019).</li>
<li>Otovic, P., Smith, S., Hutchinson, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+use+of+glucocorticoids+in+marmoset+wasting+syndrome%5BTitle%5D)+AND+%22J+Med+Primatol%22%5BJournal%5D)">The use of glucocorticoids in marmoset wasting syndrome.</a> J Med Primatol. 44 (2), 53-59 (2015).</li>
<li>Turner, P. V., Brabb, T., Pekow, C., Vasbinder, M. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Administration+of+substances+to+laboratory+animals%3A+routes+of+administration+and+factors+to+consider%5BTitle%5D)+AND+%22J+Am+Assoc+Lab+Anim+Sci%22%5BJournal%5D)">Administration of substances to laboratory animals: routes of administration and factors to consider.</a> J Am Assoc Lab Anim Sci. 50 (5), 600-613 (2011).</li>
<li>Lewis, S. M., Hotchkiss, C. E., Ullrey, D. E. Chapter 13. Nutrition and nutritional diseases. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aLewis%2C+SM+%22The+Laboratory+Primates%22">The Laboratory Primates</a>. Wolfe-Coote, S. , 181-208 (2005).</li>
</ol>

作者声明无利益冲突。

2016年，我们报道了氨甲环酸联合支持性措施是治疗白肌病（WMS）的有效方法，这是首次报道无需使用糖皮质激素即可治疗WMS的研究。在人类医学中，糖皮质激素被认为是治疗炎症性肠病（IBD）最有效的手段。然而，泼尼松龙作为最常用的糖皮质激素之一，因其不良反应而不适用于WMS的治疗。尽管已有文献报道使用布地奈德（一种糖皮质激素）治疗WMS9，但该疗法在急性型WMS动物中疗效相对有限。氨甲环酸是一种纤溶酶抑制剂，具有抗炎作用，在我们最初的方法中未观察到明显副作用。然而，尽管原始治疗方案确实有效，但对动物和护理人员均造成了较重负担。
在本研究中，对WMS的改良治疗方法进行了实施，旨在减轻动物的生理负担和护理人员的工作量。在改良方法中，氨甲环酸的给药途径由腹腔注射改为皮下注射，从而降低了对腹腔器官造成损伤的风险。本方案中未对氨甲环酸溶液进行稀释，以减少污染风险并缩短配制时间。在原始方法中，静脉注射3.0 mL氨基酸制剂。然而，由于推荐以5.0 mL/kg剂量进行快速推注10，该体积相对较大。因此，在改良方法中减少了注射体积。
本方案中使用的维生素制剂包含维生素B和维生素C。在原始方法中，0.5 mL维生素制剂含有2.5 mg盐酸硫胺素，是实验室饲养的断奶后非人灵长类动物所需量的2.5倍11。在本方法中，给予0.1 mL维生素制剂，其中含有1.0 mg盐酸硫胺素。在改进的方法中，铁制剂和氨甲环酸溶液的给药频率有所降低，这有助于减轻动物及护理人员的负担。
如代表性结果部分所述，改进后的方法具有显著的治疗效果。平均治疗周期为 37.8 ± 25.34 天，短于原始方法的 56 天。由于狨猴对精神压力较为敏感，过长的治疗时间反而会对动物产生不利影响，例如食欲下降。因此，建议饲养人员不仅依据各项参数的数值，还应结合动物的行为表现，综合判断终止治疗的时机。

消耗性狨猴综合征（WMS）是一种仅见于圈养普通狨猴群体的严重疾病。其主要症状包括体重减轻、肌肉量减少、贫血、低白蛋白血症以及慢性肠炎1,2,3,4。一些研究报道，在被实施安乐死的圈养狨猴中，有60.5%存在慢性肠炎的证据5，而31–44%的死亡病例与该疾病相关6。由于该病发病率较高，亟需有效的治疗方法。
2016年，我们报道了氨甲环酸联合支持性措施是治疗白质消瘦综合征（WMS）的有效方法7。此外，接受该治疗后，患WMS的狨猴肠道蛋白质丢失情况显著减轻8。尽管原始治疗方案确实有效，但其包含较大量的静脉注射、较高剂量的维生素制剂以及每日束缚操作。由于狨猴对抓取和束缚操作较为敏感，这些操作应尽可能减少。因此，我们旨在通过一些改进措施减轻动物的负担。
本文中，我们将提供以下改进方法：每周5次皮下注射未稀释的氨甲环酸（替代每周7次腹腔注射5倍稀释的氨甲环酸溶液），静脉注射用氨基酸制剂每次2.0 mL（替代3.0 mL），皮下注射用维生素制剂每次0.1 mL（替代0.5 mL），以及每周5次口服铁剂制剂（替代每周7次）。

<table><tbody><tr><td>1.0 mL 注射器</td><td>Terumo Corporation, Tokyo, Japan</td><td>SS-01T</td><td>用于皮下注射氨甲环酸</td></tr><tr><td>10 mL 注射器</td><td>Terumo Corporation, Tokyo, Japan</td><td>SS-10SZ</td><td>用于静脉输注氨基酸制剂</td></tr><tr><td>26 G 针头</td><td>Terumo Corporation, Tokyo, Japan</td><td>NN-2613S</td><td>用于皮下注射</td></tr><tr><td>27 G 蝶翼型针头 D 型</td><td>Terumo Corporation, Tokyo, Japan</td><td>SV-27DL</td><td>用于静脉输注氨基酸制剂</td></tr><tr><td>5 mL 注射器</td><td>Terumo Corporation, Tokyo, Japan</td><td>SS-05SZ</td><td>用于皮下注射乳酸林格液和维生素制剂</td></tr><tr><td>Aminoleban 注射液</td><td>Otsuka Pharma Factory Inc., Tokyo, Japan</td><td>1942</td><td>用于皮下注射乳酸林格液和维生素制剂</td></tr><tr><td>C-PARA</td><td>Takata Pharma Co., Ltd., Saitama, Japan</td><td>120-31960-0</td><td>维生素制剂</td></tr><tr><td>FCV 液体</td><td>Minerva Corporation, Saitama, Japan</td><td></td><td>铁制剂</td></tr><tr><td>Lactec 注射液</td><td>Otsuka Pharma Factory Inc., Tokyo, Japan</td><td>0714</td><td>乳酸林格液&amp;rsquo;s lactate&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Vasolamin 注射液</td><td>Meiji Seika Pharma Co., Ltd., Tokyo, Japan</td><td>DBASOS</td><td>氨甲环酸</td></tr></tbody></table>

使用氨甲环酸和支持性措施改良狨猴消耗综合征的治疗方法

Modification of the Treatment Methods for Wasting Marmoset Syndrome with Tranexamic Acid and Supportive Measures

消瘦狨猴综合征（WMS）是圈养普通狨猴（Callithrix jacchus）群体中一种严重的疾病，具有较高的死亡率。WMS 的具体病因尚不明确，且目前有效的治疗方法较少。此前，我们曾报道过使用氨甲环酸联合支持性治疗作为WMS的有效疗法。在本研究中，我们描述了一种改良方法：每周皮下注射5%氨甲环酸0.1 mL，共五次；每周静脉注射氨基酸制剂2.0 mL，共三次；每周皮下注射乳酸林格液5.0 mL联合维生素制剂0.1 mL，共三次；以及每周口服铁制剂0.1 mL，共五次。我们还介绍了如何通过隐静脉进行静脉给药，并说明了动物固定技巧，以及口服和皮下给药的详细操作方法。该改良方法的疗效与原始WMS治疗方法相当。

改良的治疗方法使患有 WMS 的狨猴的血细胞比容（图 1A）、血清白蛋白（图 1B）和体重（图 1C）均有所升高。治疗前后在血细胞比容（P &lt; 0.05，Wilcoxon 配对符号秩检验）、血清白蛋白（P &lt; 0.05，Wilcoxon 配对符号秩检验）和体重（P &lt; 0.05，Wilcoxon 配对符号秩检验）方面均存在显著差异。
还观察了治疗对动物外观的影响。图2展示了患WMS的狨猴的外观。治疗前可见消瘦、弓背、毛发粗糙（图2A）以及脱发（图2B）；而治疗后未见异常外观（图2C,D）。
<img alt="治疗前后血液参数变化图；Htc、Alb、BW趋势；统计分析。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66768/66768fig01.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="Figure 1"> 
图1：接受改良治疗的绒猴治疗前后血细胞比容、血清白蛋白和体重的变化。 （A）血细胞比容值，（B）血清白蛋白值，以及（C）体重。虚线表示判定标准值。缩写：Htc = 血细胞比容；Alb = 血清白蛋白；BW = 体重。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66768/66768fig01large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的高清版本。</a>
<img alt="狨猴治疗前后对比；动物实验结果；图像A和C显示身体，B和D显示尾巴。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66768/66768fig02.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="Figure 2"> 
图2：患萎缩性狨猴综合征（WMS）狨猴的典型表型。（A）治疗前动物外观：可见消瘦、背部拱起及毛发粗糙。（B）治疗前动物尾巴：可见脱毛。（C）治疗后动物外观。（D）治疗后动物尾巴。缩写：WMS = wasting marmoset syndrome。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66768/66768fig02large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的高清版本。</a>

本文介绍了使用氨甲环酸治疗瘦弱狨猴综合征（WMS，也称为类似炎症性肠病（IBD）的疾病）的改良方法，并阐述了如何通过口服、皮下和静脉途径给予治疗药物。

狨猴消耗综合征（wasting marmoset syndrome, WMS）是一种在圈养普通狨猴（Callithrix jacchus）群体中发生的严重疾病，与高死亡率相关。

我们最初的绒猴消耗综合征治疗方案确实有效，但给绒猴及其护理人员带来了较重的负担。在本研究中，我们对方案进行了改进，以减轻动物的生理负担和护理人员的工作量。与类固醇疗法相比，我们采用氨甲环酸的治疗方案具有多项优势。它不会引起明显的副作用，也不会导致耐受性。此外，皮下给药比腹腔注射更安全，因为不存在损伤腹腔器官的风险。我们最优先的研究目标之一是确定消耗性狨猴综合征的发生机制。阐明该综合征的发病机制将有助于预防该病并找到治疗方法。我们希望减少患有瘦小狨猴综合征的狨猴数量。首先，将所需的铁剂配方经口给予患有瘦小狨猴综合征的狨猴。为此，将 0.1 毫升的铁剂制剂与一块海绵蛋糕混合，将混合物喂给处理过的狨猴。进行皮下给药时，让动物抓住助手的胸部或手臂。用酒精棉片清洁动物背部区域。然后使用26号针头，将0.1毫升5%氨甲环酸溶液皮下注射到动物背部。接着，使用26号针头，将5.0毫升乳酸林格液与0.1毫升维生素制剂混合后皮下注射。进行氨基酸制剂静脉注射时，助手应握住动物双臂根部以固定其上半身。助手另一只手应握住动物双下肢根部以固定下半身，同时将拇指置于动物膝盖前方，防止其弯曲。用酒精棉片清洁动物的小腿部位。使用27号蝶形针通过隐静脉静脉内注射2.0毫升氨基酸制剂。接受治疗前，患有WMS的狨猴表现出僵直、弓背、毛发粗糙和脱毛等症状；然而，治疗后未见异常表现。

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