Name: 阿尔茨海默病患者的经颅脉冲刺激 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2025-04-04T12:30:00.000+00:00
Duration: 6 min 8 s
Description: 了解经颅脉冲刺激（TPS）在阿尔茨海默病患者中的安全应用方法。本研究展示该非侵入性神经调控疗法可显著改善认知与情绪功能，为不同病程阶段的患者提供有效的辅助治疗方案。

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我们感谢患者的配合与参与。Veronika Hirsch 和 Michaela Wessler（医学技术助理）在技术协助和数据收集方面提供了帮助。

所有接受TPS治疗患者的分析是经区域医学协会伦理委员会（Ärztekammer Nordrhein，编号：2021026）批准的本地注册研究的一部分。此外，所有患者均签署了治疗的书面知情同意书。共有11例患者接受了TPS治疗（9名男性，2名女性，年龄范围为59至77岁，平均年龄69.82岁）。在治疗前，所有患者均接受了详细的知情同意程序，期间他们被充分告知使用NEUROLITH系统进行经颅脉冲刺激（TPS）的潜在益处和风险。
1. 患者选择与准备
<ol>
	<li>开始此刺激治疗前，患者筛选和知情同意至关重要。针对阿尔茨海默病使用CE认证设备。依据阿尔茨海默病临床综合征，通过脑脊液（CSF）生物标志物确认诊断。由神经科医生或精神科医生根据国家或国际指南进行疾病治疗。 
	注意：经颅脉冲刺激（TPS）可在科学研究背景下作为附加治疗提供。由于TPS是作为附加治疗实施的，所有患者在整个治疗期间均继续其常规医疗方案。部分患者在TPS治疗期间使用抗痴呆药物和/或抗精神病药物；然而，这些药物不属于研究方案内容，未在干预过程中进行调整或标准化。</li>
	<li>TPS的排除标准如下：存在与阿尔茨海默病无关的显著颅内病理情况时禁止治疗，包括血管性脑病、治疗区域内的血栓形成、Fazekas 3级、肿瘤、血管畸形、颅内金属植入物以及根据波士顿标准定义的脑淀粉样血管病（CAA）。其他禁忌症包括既往或当前接受抗体治疗、凝血功能障碍或口服抗凝治疗、首次治疗前六周内使用过皮质类固醇、癫痫（多次发作或单次发作但存在明确癫痫灶）、未获批准用于TPS治疗的起搏器、反复晕厥、严重影响日常生活的重度情感行为障碍（如攻击性行为或精神病性症状）、妊娠，以及可能导致无法依从研究方案的其他医学状况。&#160;在诊断与排除标准评估中，应包括磁共振成像（MRI）、脑电图（EEG）、脑脊液分析、实验室检测以及详细的认知和情感行为评估。</li>
</ol>
2. 神经心理学测试
<ol>
	<li>在首次刺激前（基线）和末次刺激后（刺激后）进行神经心理学测试。本研究采用阿尔茨海默病评估量表（ADAS）。</li>
	<li>开始ADAS测试前，准备测试环境，确保环境安静、舒适且无干扰。由经过培训的临床医生或神经心理学家按照结构化流程进行评估，以考察特定的认知领域。</li>
	<li>ADAS包含两个主要部分：认知分量表（ADAS-Cog）和非认知分量表。使用最常用的ADAS-Cog，通过一系列任务评估记忆、语言、定向力和运用能力，具体如下：
	<ol>
		<li>词语回忆：向患者呈现一组词语，要求其立即回忆，并在延迟一段时间后再次回忆。</li>
		<li>物体与手指命名：向患者展示一系列物体，要求其正确说出名称。</li>
		<li>执行指令：要求患者根据口头指示完成特定动作，以评估理解能力和运用能力。</li>
		<li>视觉结构能力：要求患者临摹几何图形，以评估视空间技能。</li>
		<li>观念性运用：要求患者演示常用物品的使用方法（如铅笔或梳子）。</li>
		<li>定向力：询问患者当前的日期、星期和所处地点。</li>
		<li>词语再认：要求患者从一组干扰词中识别先前呈现过的词语。</li>
		<li>语言能力：通过结构化对话和句子构建，评估患者的语言流畅性和理解能力。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>使用非认知分量表评估行为症状，如情绪变化、淡漠或激越。</li>
	<li>为保证一致性，要求施测临床医生严格遵循ADAS手册中规定的操作说明。根据表现对每项任务评分，分数越高表示功能损害越严重。</li>
	<li>在末次刺激结束后，使用测试的平行版本重复进行ADAS评估，以确保结果反映的是认知功能的真实变化，而非练习效应。</li>
</ol>
3. 装置与环境的准备
<ol>
	<li>打开设备。找到设备背面的主电源开关并将其打开。</li>
	<li>按下前面板上的待机按钮。设备初始化大约需要 5 分钟。</li>
	<li>安置患者。确保患者舒适地坐着，必要时提供颈部支撑。让患者佩戴带有检测镜片的识别眼镜，并使用胶带或绑带将眼镜固定在患者头部，以保持其位置稳定。</li>
	<li>设置摄像头。调整摄像头位置，确保患者头部完全位于画面范围内。该摄像头对追踪和校准至关重要。</li>
</ol>
4. 高压测试（日常维护）
<ol>
	<li>执行高压测试（HV-Test）。每24小时进行一次该测试。按照屏幕上的指示，按下手持式应用器上的触发按钮以完成测试。</li>
</ol>
5. 手柄准备
<ol>
	<li>通过在手柄的膜上滴加一滴硅油来准备手柄。</li>
	<li>将预填充耦合膜（间隔件）连接到手柄上，确保其固定牢固以实现最佳性能。</li>
</ol>
新患者的校准
<ol>
	<li>加载患者的 MRI 数据。对于新患者，确保已具备所需的 MRI 扫描图像（从额头到后脑勺、从一侧耳朵到另一侧耳朵的头部 T1 加权高分辨率图像）。</li>
	<li>将包含 MRI 数据的外部存储设备（U 盘或光盘）插入系统的 USB 接口。</li>
	<li>创建患者档案。在系统中选择 新建患者，并输入所需信息。在系统中创建新患者档案时，部分信息会从 MRI 光盘的元数据中自动导入，其余信息需手动输入。
	<ol>
		<li>将光盘插入系统后，患者的姓名和出生日期将从 MRI 光盘的元数据中自动读取。在系统中手动输入治疗方案。选择系统中已预设的阿尔茨海默病（AD）治疗协议。该协议包含以下参数：频率为 4 Hz，能量密度为 0.2 mJ/mm2，每次治疗 6,000 次脉冲。该协议可直接使用，也可根据临床医生的判断进行调整。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>加载 MRI 数据并验证图像质量。为评估 MRI 数据质量，需在系统内手动浏览 MRI 图像的各个切片。确保所有解剖结构清晰明确，检查是否存在运动伪影或图像失真。确认 T1 加权图像的整体分辨率足以支持精确的神经导航。根据需要调整图像选择，然后进入校准步骤。</li>
	<li>进行图像校准时，使用校准笔按照以下路径完成三点校准： 
	路径 1：从前额至后脑勺。 
	路径 2：从一侧耳朵到另一侧耳朵。 
	路径 3：在头顶进行环形或之字形移动。</li>
	<li>校准过程中，确保检测镜头始终朝向摄像头。</li>
	<li>通过旋转屏幕上的三维头部模型，检查其与患者头部的贴合情况，确认接触点对齐准确。</li>
</ol>
7. 治疗区域设置（可选）
<ol>
	<li>根据患者的具体需求确定治疗区域。本研究采用预设的阿尔茨海默病治疗方案，包括双侧额叶、双侧顶叶和楔前叶。此外，在初始方案基础上增加双侧颞皮层。利用MRI图像和大脑特定的解剖标志来确定需要刺激的区域。</li>
	<li>在显示屏上调整治疗区域的大小、形状和数量。调整感兴趣区域（ROI）的过程完全通过触摸屏控制完成。
	<ol>
		<li>首先在系统主界面中进入“治疗计划”模块。在该模块中选择ROI调整选项，以启用对治疗区域的编辑。进入调整模式后，系统将在屏幕上显示一个默认的ROI。</li>
		<li>为将ROI定位至目标解剖区域（如额叶、顶叶、楔前叶或颞皮层），请使用触摸屏上的方向箭头按钮。这些按钮可使ROI在各个方向（上、下、左、右）进行微调，以精确对准目标脑区。</li>
		<li>完成ROI定位后，使用专用的屏幕控件调整其尺寸（大小、深度和形状）： 
		深度调整（按钮A）：点击深度按钮，并根据治疗需求调节ROI的穿透深度。 
		宽度调整（按钮B）：使用宽度调整按钮扩大或缩小ROI的水平尺寸。 
		高度调整（按钮C）：点击高度调整控件，修改ROI的垂直尺寸。完成后保存设置。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
8. 实施治疗
<ol>
	<li>依次在患者头皮上涂抹足量的超声耦合剂，以实现最佳的能量传导。</li>
	<li>开始治疗。在设备上选择治疗模式，并确认预装膜已正确安装。通过预装膜是否准确卡入治疗手柄来验证其安装是否到位。治疗过程中，患者可选择性使用听力保护装置。</li>
	<li>将治疗手柄垂直于患者头皮持握，确保其在头皮表面均匀移动。图2展示了在经颅脉冲刺激（TPS）过程中患者与NEUROLITH设备之间的理想对位方式。图3显示了感兴趣区域（ROI）示例以及患者MRI图像上被刺激组织的建模情况。图4展示了刺激过程中手持设备的示意图。</li>
	<li>监测刺激过程。对每个区域进行治疗，直至显示屏上目标区域变为绿色，表示已实现充分覆盖。在持续移动手柄的同时，应确保检测镜头始终处于摄像头视野范围内，以保证连续追踪。 
	注意：若治疗过程中识别眼镜发生轻微移位，治疗仍可继续；但若眼镜被取下，则需重新校准。</li>
	<li>结束治疗。按下设备上的停止 按钮以结束治疗。当累计达到6000次脉冲时，治疗会话结束。</li>
</ol>
9. 治疗后处理步骤
<ol>
	<li>清洁设备。使用经批准的擦拭巾清洁手柄和可拆卸膜（避免使用含酒精的清洁剂）。</li>
	<li>患者护理：轻柔清洁头皮区域，以去除残留的超声耦合凝胶。如有必要，用毛巾或吹风机将患者的头发吹干。治疗后，建议患者在治疗室附近停留10-15分钟，以防出现延迟性或轻微不良反应，如头晕、头痛或头皮不适，尽管无需进行主动监测。鼓励患者保持水分摄入，以促进整体恢复与健康。建议患者当天避免剧烈体力活动，尤其是当其感到疲劳或治疗后出现轻微不适时。</li>
	<li>治疗数据存储：保存所有治疗数据，包括已定义的治疗区域，并为后续治疗会话进行调整。治疗过程中任何观察结果或患者反馈均应予以记录。</li>
</ol>

<ol><li>Koch, G., et al. The emerging field of non-invasive brain stimulation in Alzheimer's disease. Brain. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aKoch%2C+G+%22Epub+ahead+of+print%22">Epub ahead of print</a>. , (2024).</li>
<li>Menardi, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Toward+noninvasive+brain+stimulation+2.0+in+Alzheimer%27s+disease%5BTitle%5D)+AND+%22Ageing+Res+Rev%22%5BJournal%5D)">Toward noninvasive brain stimulation 2.0 in Alzheimer's disease.</a> Ageing Res Rev. 75, 101555(2022).</li>
<li>Beisteiner, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Transcranial+pulse+stimulation+with+ultrasound+in+Alzheimer%27s+disease-a+new+navigated+focal+brain+therapy%5BTitle%5D)+AND+%22Adv+Sci%22%5BJournal%5D)">Transcranial pulse stimulation with ultrasound in Alzheimer's disease-a new navigated focal brain therapy.</a> Adv Sci. 7 (3), 1902583(2019).</li>
<li>Matt, E., Dörl, G., Beisteiner, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Transcranial+pulse+stimulation+%28TPS%29+improves+depression+in+AD+patients+on+state-of-the-art+treatment%5BTitle%5D)+AND+%22Alzheimer%27s+Dement%22%5BJournal%5D)">Transcranial pulse stimulation (TPS) improves depression in AD patients on state-of-the-art treatment.</a> Alzheimer's Dement. 8 (1), e12245(2022).</li>
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<li>Guo, J., Hai, H., Ma, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Application+of+extracorporeal+shock+wave+therapy+in+nervous+system+diseases%3A+A+review%5BTitle%5D)+AND+%22Front+Neurol%22%5BJournal%5D)">Application of extracorporeal shock wave therapy in nervous system diseases: A review.</a> Front Neurol. 13, 963849(2022).</li>
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<li>Chen, X., You, J., Ma, H., Zhou, M., Huang, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Transcranial+pulse+stimulation+in+Alzheimer%27s+disease%5BTitle%5D)+AND+%22CNS+Neurosci+Ther%22%5BJournal%5D)">Transcranial pulse stimulation in Alzheimer's disease.</a> CNS Neurosci Ther. 30 (2), e14372(2024).</li>
<li>Website of Manufacturer. , Available from: 
 <a target="_blank" href="https://www.storzmedical.com/en/physics-and-technology">https://www.storzmedical.com/en/physics-and-technology</a> (2025).</li>
<li>Popescu, T., Pernet, C., Beisteiner, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Transcranial+ultrasound+pulse+stimulation+reduces+cortical+atrophy+in+Alzheimer%27s+patients%3A+a+follow-up+study%5BTitle%5D)+AND+%22Alzheimer%27s+Dement%22%5BJournal%5D)">Transcranial ultrasound pulse stimulation reduces cortical atrophy in Alzheimer's patients: a follow-up study.</a> Alzheimer's Dement. 7 (1), e12121(2021).</li>
<li>Dörl, G., Matt, E., Beisteiner, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Functional+specificity+of+TPS+brain+stimulation+effects+in+patients+with+Alzheimer%27s+disease%3A+A+follow-up+fMRI+analysis%5BTitle%5D)+AND+%22Neurol+Ther%22%5BJournal%5D)">Functional specificity of TPS brain stimulation effects in patients with Alzheimer's disease: A follow-up fMRI analysis.</a> Neurol Ther. 11 (3), 1391-1398 (2022).</li>
<li>d'Agostino, M. C., Craig, K., Tibalt, E., Respizzi, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Shock+wave+as+biological+therapeutic+tool%3A+From+mechanical+stimulation+to+recovery+and+healing%2C+through+mechanotransduction%5BTitle%5D)+AND+%22Int+J+Surg%22%5BJournal%5D)">Shock wave as biological therapeutic tool: From mechanical stimulation to recovery and healing, through mechanotransduction.</a> Int J Surg. 24, 147-153 (2015).</li>
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<li>Sarica, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Human+studies+of+transcranial+ultrasound+neuromodulation%3A+A+systematic+review+of+effectiveness+and+safety%5BTitle%5D)+AND+%22Brain+Stimul%22%5BJournal%5D)">Human studies of transcranial ultrasound neuromodulation: A systematic review of effectiveness and safety.</a> Brain Stimul. 15 (3), 737-746 (2022).</li>
</ol>

作者Lars Wojtecki此前曾获得德国研究基金会、Hilde-Ulrichs帕金森病研究基金会、德国帕金森基金会、德国联邦教育与研究部（BMBF）/ERA-NET NEURON项目、德国研究基金会（DFG）研究小组（FOR1328）、德国帕金森协会（DPV）、杜塞尔多夫海因里希·海涅大学医学院研究委员会、UCB、Medtronic、UCB、Teva、Allergan、Merz、Abbvie、Roche、Bial、Merck、Novartis、Desitin和Spectrum提供的资助或机构支持。作者Lars Wojtecki持有BioNTech SE公司的股票。作者Lars Wojtecki担任以下公司的顾问：TEVA、UCB Schwarz、Desitin、Medtronic、Abbott/Abbvie、MEDA、Boehringer I、Storz Medical、Kyowa Kirin、Guidepoint、Merck、Merz、Synergia、BIAL、Zambon、Sapio Life、STADA、Inomed和Vertanical。作者Celine Cont担任Storz Medical公司的顾问。其余作者声明，本研究在实施过程中不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系。

总体而言，TPS 是阿尔茨海默病的一种潜在治疗方法。从实际操作角度来看，该刺激过程在设计上对操作者友好。在治疗开始时即可定义感兴趣区域，并在治疗过程中通过颜色编码标记实时显示已施加的脉冲数量，这些功能显著简化了用户界面的操作。感兴趣区域的设定也可根据需要自由选择和调整。受刺激的区域能够以模拟数据形式清晰地可视化呈现，但制造商仍需进一步开发，以显示在较低能量水平下设备所影响的更深层区域。
TPS方案中的关键步骤包括将刺激装置精确放置在目标脑区上方，确保脉冲波的强度和频率正确，并密切监测患者的反应。 troubleshooting可能包括确保手柄与头皮之间接触良好，以防止能量损失或刺激不足。如果观察到不适或副作用，则可能需要调整强度或重新定位。
已发表的非对照研究数据显示，患者在临床上表现出认知功能的改善5,3，以及大脑多个区域皮层厚度的增加10和磁共振网络连接性的改变11。情绪改善方面也有报道5,4。&#160;与其他非侵入性脑刺激方法相比，TPS 具有若干显著优势。首先，它将机械性冲击波与精确的神经导航技术相结合，可靶向作用于受累的大脑区域。与通常仅刺激表层皮质的经颅磁刺激（TMS）不同，TPS 具有更深的穿透深度，因此特别适用于阿尔茨海默病等累及深层脑结构的神经退行性疾病。此外，TPS 似乎具有良好的安全性，仅在 4% 的治疗疗程中报告了轻微且短暂的不良反应，表明其可能成为中重度阿尔茨海默病患者耐受性更佳的治疗选择5。
为了深入研究 TPS 治疗的作用机制并对其潜在风险因素进行详细分析，尚需开展更多的基础性研究。
在该研究团队近期发表的一项研究中，分析了阿尔茨海默病患者在接受经颅脉冲刺激（transcranial pulse stimulation, TPS）前后的大脑网络活动17。结果表明，TPS 能够调节大脑的节律振荡和功能连接，可能有助于改善阿尔茨海默病患者的认知功能。其中一种被提出的机制是，TPS 后增强的伽马振荡可能促进脑内类淋巴系统的清除作用。这种对类淋巴清除功能的潜在影响，有待在今后的研究中进一步验证。此外，还需开展更多机制性研究，以阐明 TPS 如何影响大脑网络的生理活动，以及其神经保护效应是否能够延缓或阻止阿尔茨海默病的进展。
探索经颅脉冲刺激（TPS）对健康和病变大脑作用的临床前动物研究，对于深入理解其潜在机制至关重要。需要注意的是，不同的非侵入性脑刺激（NiBS）技术通过不同的机制发挥作用1。因此，必须研究超声治疗18和冲击波治疗6在组织层面所描述的作用是否以及如何在TPS治疗中发挥作用。先前研究已指出TPS可能影响机械转导过程，并具有诱导血管、细胞和分子水平变化的潜力，这些都需要进行系统深入的研究。此外，对神经炎症过程的调控，特别是血脑屏障动态变化的调控，是未来研究中一个引人关注的方向。理解这些效应将有助于阐明其潜在机制，并为优化TPS在治疗中的应用提供重要依据。同时，这也将推动探索TPS治疗在其他神经退行性疾病管理中的潜在应用价值。
经颅脉冲刺激（TPS）作为一种治疗手段展现出良好的应用前景；然而，仍需解决若干局限性。为准确界定TPS的特异性效应，必须开展包含安慰剂对照组的受控临床试验。一个重大挑战是不同个体对刺激的反应存在高度变异性，这种差异可能受到阿尔茨海默病（AD）病程阶段及合并症存在与否等因素的影响4。此外，长期治疗的最佳方案尚未明确。目前的方法包括每月进行一次单次加强刺激，或在一年内重复进行12次治疗周期，但尚无证据表明其中一种方案优于另一种。未来的临床研究应优先确定最佳刺激参数，评估患者个体化因素（例如AD病程阶段）对治疗效果的影响，并深入探究TPS治疗的长期效应及其可持续性。

非侵入性脑刺激（NiBS）技术已成为痴呆症研究中日益受到关注的焦点，为缓解神经退行性疾病相关的认知和功能缺陷提供了潜在的治疗策略。越来越多的证据表明，NiBS可在阿尔茨海默病（AD）患者的不同疾病阶段增强认知功能或延缓认知衰退1,2。在这些技术中，经颅脉冲刺激（TPS）尤为突出，因其不仅可在大脑皮层表面，还能在更深层脑区实现高度聚焦且精确定位的脑刺激3,4。与TPS相关的不良反应罕见，程度轻微，且具有短暂性3,5。
最初在骨科和心脏病学领域开发的治疗性超声波疗法和体外冲击波疗法（ESWT）已被证明可促进组织愈合并改善血流。在骨科中，ESWT 特别用于治疗肌腱病和骨愈合障碍等肌肉骨骼疾病；而在心脏病学中，其对血管健康的影响也得到了研究6,7。TPS 已被应用于神经科学领域，特别是在阿尔茨海默病研究中，显示出改善认知衰退和功能障碍的潜力8,3,4。该技术利用冲击波缓解阿尔茨海默病患者的症状，本教程工作组的初步数据已证实了这一点5。冲击波与超声波的不同之处在于，前者不涉及高频交变负荷9。如图1所示，所产生的冲击波波形清晰地展示了 TPS 过程中单一的压力脉冲以及随后振幅的衰减，同时还显示了超声波所特有的较高频率振幅特征。由于高频交变应力的作用，超声波的能量会被组织吸收，从而可能导致组织升温——而这一现象在冲击波治疗中并未观察到。在其他应用中使用的是高能冲击波，而在 TPS 中引入组织的能量为低能量9。关于阿尔茨海默病的潜在疗效，最初报告显示，患者在阿尔茨海默病登记联盟（Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease, CERAD）评估中有所改善3，多个脑区的皮层厚度增加10，以及脑磁共振网络连接性的改变11。
目前，TPS的作用机制正在研究中，相关研究聚焦于这种非侵入性技术如何在细胞水平上调节大脑活动，可能触发机械转导过程，从而增强神经可塑性并改善认知功能3,4。在冲击波治疗中，物理能量作用于局部组织区域并诱导机械转导12，刺激生长因子13,14和一氧化氮的释放15。这些效应反过来可以增强血液循环并促进新生血管形成16。
经颅脉冲刺激（TPS）的目标是提供一种安全的附加疗法，可能有助于改善症状。刺激的脑区可包括双侧额叶皮层、双侧顶叶外侧皮层、扩展的楔前叶皮层以及双侧颞叶皮层。常规治疗方案通常以每周三次、持续两周、共六次治疗会话作为第一治疗周期，每次给予6,000次脉冲刺激。
该操作被认为是安全的，因为约有4%的疗程中报告了不良事件，其特征为中等程度的主观严重性，且为一过性，与器械相关的不良事件（ADEs）之间无明确的因果关系5。
尽管这些初步结果令人鼓舞，但研究人员和临床医生必须评估TPS是否适用于其特定的应用场景。需要考虑的因素包括阿尔茨海默病的疾病阶段、患者对其他治疗的反应，以及是否具备可在专家指导下安全实施TPS的设施。对于处于阿尔茨海默病早期至中期的个体，TPS可能在副作用极小的情况下提供潜在的认知益处，但目前尚不被视为独立的治疗方法。相反，它可能作为现有疗法（如药物干预或认知训练）的补充手段。迄今为止，仍缺乏随机对照试验的结果。然而，在受控使用和科学探索的前提下，TPS可能具有作为阿尔茨海默病患者附加治疗的潜力。

<table><tbody><tr><td>消毒湿巾：mikrozid universal wipes</td><td>sch&amp;uuml;lke</td><td>GTIN: 4032651957774</td><td>每次治疗后用于清洁手柄，以确保卫生</td></tr><tr><td>干毛巾：Wisch-/Pflegetuch Kolibri</td><td>IGEFA Handelsgesellschaft mbH &amp;amp; Co. KG</td><td>PZN: 10417600</td><td>在清除超声耦合凝胶后，用于擦干患者皮肤</td></tr><tr><td>手柄</td><td>Storz Medical</td><td>HW 030816.01 (114)</td><td>治疗过程中用于握持设备</td></tr><tr><td>NEUROLITH</td><td>Storz Medical</td><td>SN: 19880_0015</td><td>配备TPS的NEUROLITH系统为通过CE认证的设备</td></tr><tr><td>患者座椅</td><td></td><td></td><td>可调节座椅，便于在治疗期间为患者提供最佳体位</td></tr><tr><td>硅油</td><td>Storz Medical</td><td>13330</td><td>在将预填充耦合膜（间隔件）安装到手柄前，涂抹于手柄膜表面</td></tr><tr><td>超声耦合凝胶：Sonosid Ultrasound Gel</td><td>Asid Bonz GmbH</td><td>PZN: 5362311</td><td>涂抹于头皮，以确保声脉冲有效穿过颅骨</td></tr><tr><td>清洗手套：Esemtan wash mitts</td><td>sch&amp;uuml;lke</td><td>GTIN: 4032651297016</td><td>用于治疗后清除患者身上的超声耦合凝胶</td></tr></tbody></table>

阿尔茨海默病患者的经颅脉冲刺激

Transcranial Pulse Stimulation for Alzheimer's Patients

经颅脉冲刺激（Transcranial pulse stimulation, TPS）是一种用于治疗阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的非侵入性神经调控疗法，已获得欧洲合格评定（Conformité Européenne, CE）认证。初步的试点研究已显示出其在改善认知功能方面的良好效果。本文重点介绍使用磁共振成像（MRI）引导并结合神经导航的TPS设备治疗AD患者的操作流程，详细描述了应遵循的实验方案，包括必要的操作步骤和设备参数设置。同时简要概述了迄今为止已发表的代表性临床结果。除认知功能和情绪状态的显著临床改善外，本文还报告了不良事件（AE）及可能的器械相关不良事件（ADE），以提供安全性数据。最后，对这一方法进行了批判性讨论。未来应开展随机对照试验，以排除任何安慰剂效应的影响。目前尚缺乏针对更多患者的大样本长期研究。尽管仍存在这些未解决的问题，但在受控且科学指导的环境下，TPS作为阿尔茨海默病患者的辅助治疗手段具有潜在应用价值。

经颅脉冲刺激可缓解阿尔茨海默病患者的症状，该结论由本教程工作组发表的11例患者（9名男性，2名女性，年龄范围59–77岁，平均年龄69.82岁）的非对照性初步数据证实1。刺激区域包括双侧额叶皮层、双侧外侧顶叶皮层和扩展的楔前叶皮层。本方案中新增了双侧颞叶皮层作为刺激区域。治疗初始周期为2周内进行6次治疗，每次给予6,000个脉冲。
刺激期间的治疗方案包括 4 Hz、0.20 mJ/mm2 和 6000 次脉冲。11 名患者中有 3 名（27%）在总共 75 次治疗中发生了 3 次不良事件（4%）。这些不良事件包括下颌疼痛（NRS 4/10）、恶心（NRS 7/10）和嗜睡（NRS 10/10）。然而，这些症状均未持续超过 24 小时，且并非所有事件均可直接归因于刺激所致的器械相关不良事件（ADEs）。
与基线相比，刺激后 ADAS 总分显示出显著差异，评分从 30.2 改善至 25.8（p = 0.01），ADAS-Cog 评分也显著改善，从 25.8 提高到 23.3（p = 0.04；图 5）。尽管部分患者仅表现出轻微改善，但其中一位患者的最佳改善幅度达到 40%，使得 ADAS 总分整体平均改善了 15.76%，ADAS-Cog 评分平均改善了 8.65%（图 6）。此外，在 ADAS 测试的自评抑郁症状子量表中检测到抑郁症状的显著差异。单尾 t 检验显示，通过 ADAS 测试的自评子量表所测量的抑郁症状显著减少。刺激前平均得分为 0.7（标准差 = 1.1），刺激后下降至 0.2（标准差 = 0.4；t (8) = 1.859，p &lt; 0.01）。
在为期两周的治疗前后，患者完成了主观评分量表。该量表允许患者在0到10的数字评分量表上报告其症状严重程度及任何感知到的不良事件，数值越高表示症状越严重。根据数字评分量表（NRS）测量，症状严重程度的平均主观改善从5.7降至3.4（p = 0.023）。
<img alt="冲击波与超声波压力-时间图；用于物理学研究的波形比较示意图。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/67176/67176fig01.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图1"> 
图1：刺激过程中的冲击波。 该图在图像左侧展示了经皮电刺激（TPS）的压力振幅，并与右侧超声波的振幅进行对比。在TPS过程中，首先产生一个单一的压力脉冲，随后振幅迅速趋于平缓。相比之下，超声波的振幅不会再次变平，而是保持稳定，从而随时间产生持续的高频振荡。本图已根据文献9修改。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/67176/67176fig01large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
<img alt="神经外科导航系统设置、MRI引导、3D模型、手术规划、精确定位跟踪。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/67176/67176fig02.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图2"> 
图2：MRI导航系统。 该图像展示了在治疗计划系统（TPS）期间患者与NEUROLITH设备之间的理想对位状态。3D摄像头与护目镜上的检测透镜以及手柄上的检测透镜相接触。只有在确保该信号传输的情况下，系统才能正确识别手柄的空间位置，并实现屏幕上刺激位置的无干扰显示。本图已根据文献9修改。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/67176/67176fig02large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="MRI脑部扫描图像、解剖结构、横断面、神经学研究、诊断成像、轴向视图。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/67176/67176fig03.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="Figure 3"> 
图3：感兴趣区域及刺激区域。 该图像展示了在患者MRI上划定的感兴趣区域（ROI）以及组织刺激建模的示例。不同颜色进一步区分了在楔前叶以及额叶和顶叶区域各部位所应用的脉冲数量，颜色顺序依次为绿色、青色、蓝色和紫色。其中紫色表示刺激强度过高，应予以避免。刺激区域是根据导航系统模拟数据所呈现的主要到达区域，但这并非实际施加的脑激活测量结果。在Kempen方案中还额外加入了颞叶刺激，尽管该区域未被预定义为ROI。左图：轴向视图，中图：矢状视图，右图：冠状视图。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/67176/67176fig03large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="脑成像与治疗，经颅磁刺激设备，显示器上的MRI扫描图像，神经治疗设置。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/67176/67176fig04.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图4"> 
图4：手持设备。 本图展示了在刺激过程中使用的手持设备。关键的准备步骤包括在患者头皮上涂抹足量的超声耦合剂，以确保能量的最佳传输，并确认预填充膜已牢固且正确地安装。治疗期间，手柄应垂直于头皮，并在整个表面均匀移动，以维持稳定的刺激。本图经9修改。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/67176/67176fig04large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
<img alt="ADAS 评分箱线图比较，基线与刺激后，统计分析，认知评估。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/67176/67176fig05.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="Figure 5"> 
图 5：首次刺激前的阿尔茨海默病评估量表（ADAS）评分。 患者组在首次刺激前（深蓝色）和末次刺激后（浅蓝色）的阿尔茨海默病评估量表（ADAS）评分均值。较低的评分表示更好的认知表现。箱线图显示了患者数据的分布情况。（A）ADAS 总分。线条表示组内中位数（基线 = 24.5，刺激后 = 22.5），十字表示平均得分（M 基线 = 30.2（SD 11.55），M 刺激后 = 25.8（SD 10.71），*p = 0.01）。（B）ADAS 认知分量表（cog）评分。线条表示组内中位数（基线 = 22.5，刺激后 = 21），十字表示平均得分（M 基线 = 25.8（SD 10.77），M 刺激后 = 23.3（SD 10.27），*p = 0.04）。本图经修改自5。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/67176/67176fig05large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
<img alt="基线与刺激后 ADAS 评分对比；折线图；认知评分分析。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/67176/67176fig06.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="Figure 6"> 
图6：患者在ADAS中的个体测试结果。 阿尔茨海默病评估量表（ADAS）中患者在首次刺激前（基线）和末次刺激后（刺激后）的个体测试结果。评分越低表示表现越好。每条线代表一名患者。（A）每位患者在ADAS总分中的个体评分。最佳改善为15分（ID 3）。（B）每位患者在ADAS认知子量表（ADAS cog score）中的个体评分。最佳改善为14分（ID 3和ID 4）。该图已根据文献5修改。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/67176/67176fig06large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>

本文详细描述了对阿尔茨海默病患者进行经颅脉冲刺激的治疗步骤，讨论了其适应症、方法学及未来应用前景。

经颅脉冲刺激（transcranial pulse stimulation, TPS）是一种具有欧洲合格评定（Conformité Européenne, CE）标志的非侵入性神经调控疗法，用于治疗……

我们的研究探索了相对新颖的TPS方法的应用。这是一种利用冲击波的非侵入性神经调节疗法，旨在收集关于其在不同阿尔茨海默病阶段的安全性和效应的真实世界数据。我们的研究证明，TPS是安全的，并可能成为阿尔茨海默病患者有前景的辅助疗法，即使在中重度病例中也显示出显著的认知和情绪改善。我们的方案还针对病情严重的患者，表明这些患者也能从经颅磁刺激（TPS）中获益。这强调了TPS在疾病各个阶段的潜在疗效，尽管我们的样本量较小，且需要设立对照组。未来的研究将聚焦于分析为期一年的长期数据，以评估TPS的持续效果。此外，我们正在建立一个德国登记系统，以系统性地评估治疗安全性，并考虑调整刺激方案和靶向区域。首先，按下前面板上的待机按钮，以启动 TPS 设备。根据需要，为患者提供适当的支撑，使其舒适地就位。让患者佩戴带有检测镜片的识别眼镜，并使用胶带或绑带固定。设置并调整摄像头，确保患者头部完全可见，以便进行追踪和校准。按照屏幕上的指示完成高压测试，当提示时按下手持施用器上的触发按钮。准备手柄时，将一滴硅油涂抹在手柄膜上。将预装的耦合膜连接到手柄上并固定，以确保最佳性能。通过将包含患者所需 MRI 数据的外部存储设备插入系统的 USB 接口，加载相应的 MRI 数据。创建患者档案时，选择“新建患者”，并输入患者信息。患者的姓名和出生日期将自动从MRICD的元数据中获取。选择预配置的阿尔茨海默病治疗方案后，将能量水平设为0.2毫焦每平方毫米，频率设为4赫兹，脉冲数设为每次6,000次。滚动查看已加载的 MRI 图像，确认所有解剖结构清晰且边界分明，无任何运动伪影。使用校准笔进行三点校准，依次从前额移动至头部后方，从一侧耳部移动至另一侧耳部，并在头顶区域执行环形或之字形运动。确保检测镜头始终对摄像机可见。通过旋转屏幕上的3D头部模型以验证接触点，确认其与患者头部正确对齐。根据患者的具体需求确定治疗区域。利用MRI图像和大脑的特定解剖标志来确定需要刺激的区域。在显示屏上调整处理区域的大小、形状和数量。然后使用屏幕上的控件调节区域的尺寸：按钮 A 用于调整深度，按钮 B 用于调整宽度，按钮 C 用于调整高度。完成设置后保存。在设备上选择治疗模式，并确认已正确安装预填充的膜。在患者的头皮上涂抹超声耦合凝胶，以确保能量的有效传输。将手柄垂直于头皮，并均匀地在表面移动。监测刺激过程，对每个区域进行治疗，直至显示屏上的目标区域变为绿色，表示已达到适当的覆盖范围。使用经批准的非酒精擦拭巾清洁设备，擦拭手柄和可拆卸膜。然后根据需要轻轻清洁患者的头皮并擦干头发。建议患者在附近停留10至15分钟，以检查是否出现延迟性不良反应。保持水分摄入，并避免当天进行剧烈体力活动。经颅脉冲刺激显著改善了阿尔茨海默病症状，表现为ADAS总分从30.2下降至25.8，ADAS认知（cog）评分从25.8下降至23.3。个体患者数据显示，ADAS总分平均改善15.76%，ADAS认知评分平均改善8.65%，不同患者改善程度有所差异。

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从一名被诊断为阿尔茨海默病并佩戴伽马疗法刺激装置的患者开始。该设备由一个眼罩和耳机组成。使用控制器启动设备，以提供听觉和视觉刺激。视觉组件以伽马频率发出闪烁的光，而听觉组件则产生同步的声音脉冲。伽马振荡是由神经元同步放电产生的脑电波，对认知和记忆至关重要。在阿尔茨海默病（AD）中，这些振荡受到破坏，导致认知功能下降。感觉诱发的伽马振荡会激活中间神经元，这些中间神经元间歇性地抑制兴奋性锥体神经元，从而促进神经元的同步放电。这种同步作用通过增加突触后末端兴奋性AMPA受体的密度来增强突触连接，这对于记忆保持至关重要。这种刺激还能增强脑部血流量，改善氧气和营养物质的供应，从而支持更佳的认知功能。此外，该刺激可激活小胶质细胞和星形胶质细胞，促进β-淀粉样蛋白的清除，从而延缓阿尔茨海默病（AD）的进展。...

用于治疗阿尔茨海默病的诱发伽马振荡

来源：Pope, P. A. 利用小脑经颅直流电刺激调节认知功能。J. Vis. Exp.

经颅直流电刺激小脑以调节人类认知功能

小脑部位的经颅直流电刺激（tDCS）可对前额叶皮层产生远端效应，从而调节认知与行为表现。这一现象通过两种不同复杂程度的信息处理任务得以验证：仅在任务难度较高时，阴极 tDCS...

利用小脑经颅直流电刺激调节认知功能

经颅交流电刺激（tACS）是一种用于无创研究脑振荡的有前景的工具，但其效应尚未完全明确。本文介绍了一种安全且可靠的实验装置，可实现经颅交流电刺激与功能性磁共振成像的同步应用，有助于加深对脑部振荡功能及tACS效应的理解。...

同步经颅交流电刺激与功能磁共振成像

本文介绍了一种通过经颅直流电刺激（tDCS）作用于背外侧前额叶和后顶叶皮层以增强记忆的方案，这两个区域是海马-皮层网络中的核心皮层节点。该方案已在健康受试者研究中得到充分验证，亦可应用于衰老与痴呆相关研究。...

经颅直流电刺激（tDCS）用于记忆增强

本文描述了一项初步研究的实验方案，旨在探讨不同频率（1 Hz/20 Hz/40...

一项关于重复经颅磁刺激对恒河猴脑脊液中Aβ和Tau蛋白水平影响的初步研究

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麻醉小鼠颅外刺激电极的放置及脑血流与颅内电场的测量

短潜伏期传入抑制（SAI）是一种用于探究感觉运动整合的经颅磁刺激方案。本文介绍了如何利用SAI研究感觉运动行为期间运动皮层中的感觉运动汇聚环路。...

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本研究的目的是描述一种基于家庭的远程监督经颅直流电刺激（RS-tDCS）给药方案，该方案保留了临床实践中的标准操作流程，包括安全性、可重复性和耐受性。纳入的受试者将为幻肢痛（PLP）患者。...

使用家庭自主操作、远程监护下的经颅直流电刺激治疗幻肢痛

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随机、三盲、平行对照经颅直流电刺激治疗卒中后认知康复的临床试验

本方案建立了一种将高分辨率经颅交流电刺激（HD-tACS）与脑电图（EEG）相结合的实用方法，以研究在认知任务期间刺激对神经振荡的影响，并以工作记忆中的θ频段刺激为例进行说明。...

经颅交流电刺激与脑电图的联合应用

了解经颅脉冲刺激（TPS）在阿尔茨海默病患者中的安全应用方法。本研究展示该非侵入性神经调控疗法可显著改善认知与情绪功能，为不同病程阶段的患者提供有效的辅助治疗方案。

阿尔茨海默病患者的经颅脉冲刺激

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