Name: 利用人类新皮层神经解算器揭示神经治疗对脑电图影响的神经机制的方案 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2026-05-19T13:50:00.000+00:00
Duration: 7 min 47 s
Description: 探索利用人类新皮层神经解算器（HNN）进行生物物理建模，揭示神经治疗对脑电图生物标志物影响的神经机制。该方案通过优化模型参数拟合电流源波形，实现多尺度神经活动可视化与量化，为中枢神经系统疾病研究提供可验证的预测目标。

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本方案中用于生成所示结果的所有代码均可在以下网址获取：https://github.com/ntolley/hnn_jove。本研究得到了布朗大学生物医学创新与转化奖以及美国国立卫生研究院（NIH； <a href="https://www.nih.gov/">https://www.nih.gov</a>；资助编号 U24NS129945 和 P50MH109429）以及美国国家科学基金会（NSF；https://www.nsf.gov；资助编号 2424101）。资助方在研究设计、数据收集与分析、发表决定或稿件撰写过程中均未发挥任何作用。本研究使用的计算资源由布朗大学计算与可视化中心（CCV）通过NIH S10仪器资助项目S10OD036341（脑科学高性能计算集群）提供支持。

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N.T. 和 S.R.J. 是一项关于本研究中所述神经回路模型参数推断方法的待审专利申请的共同发明人。其余作者声明无利益冲突。

对脑电图生物标志物进行计算神经建模，可能有助于深入理解中枢神经系统药物如何重构神经回路，并对治疗效应背后的生物学过程提供预测。本文所展示的工作流程表明，如何将一种常用的脑电图生物标志物——听觉事件相关电位（ERPs），结合使用HNN进行的生物物理建模，作为探究药物影响神经活动机制的窗口。通过将宏观尺度的脑电图测量结果与潜在的细胞和回路水平过程相联系，该方案为机制性解释提供了结构化且基于假设的分析框架。重要的是，该方法不仅限于事件相关电位，还可扩展用于研究其他局部脑电图信号，包括低频神经振荡40,63和瞬态谱事件7,47,64，从而拓宽其在电生理生物标志物和实验范式中的适用范围。
与其他用于脑电图（EEG）神经建模的框架相比，HNN 在模型复杂性与计算效率之间实现了良好平衡，特别有利于进行迭代式假设检验。例如，《The Virtual Brain》能够模拟生成时空脑电图信号的大尺度脑网络34,65。然而，为了实现全脑建模，神经活动通常采用简化的数学表达形式，这省略了诸如锥体神经元形态等详细的细胞特征，限制了模型参数与药物作用细胞机制之间的直接关联能力。相反，具有高度形态学和生理学细节的大规模模型虽能以较高的生物学真实性模拟脑电图信号66,67,68,69，但其计算成本显著，通常需要数小时的计算时间才能模拟几秒钟的神经活动。这种巨大的计算负担可能限制其可及性，并减缓假设生成与验证所需的迭代过程。HNN 处于中间位置（图 2），能够在保持足够生物学细节的同时模拟局部新皮层回路，从而生成细胞层面和回路层面的预测，且仍具备较高的计算效率（即模拟耗时在数秒量级），因此非常适合整合到实验工作流程中。
尽管具有上述优势，在应用脑电图（EEG）和生物物理神经建模来研究脑部疾病及药物作用机制时，仍需考虑若干局限性。产生EEG信号的生物物理细胞与环路特性并不能涵盖药物干预所影响的全部生物学过程。例如，全身性或免疫学反应可能不会直接影响EEG信号，因此在模型输出中可能无法体现。此外，机制性假说通常源于动物研究，而这些研究结果未必能完全外推至人类大脑功能，尤其是在神经精神疾病领域，其临床结局依赖于行为和认知评估70,71。另一个重要挑战在于区分药物的急性与慢性药理效应。虽然急性药物-受体相互作用已有相对明确的特征描述，但长期药物暴露所诱导的适应性变化仍了解甚少，当前的建模框架可能无法充分捕捉这些变化。此外，HNN模型仅代表一个局部的典型新皮层网络，而神经治疗手段及中枢神经系统疾病通常在多个脑区产生广泛分布的作用。尽管可通过改变外源性输入的时间和强度来近似模拟其他脑区的影响，但对这些上游或下游环路的直接实证表征往往有限，这限制了模型结果的解释能力。
参数简并性是所有生物物理神经模型中的一个基本挑战，因为多种参数配置可能产生相似的模型输出。在本方案中，使用基于模拟的推断（SBI）来解决这一问题，通过估计能够生成与实证数据一致的事件相关电位（ERP）波形的参数分布（图10）。该方法能够量化模型参数的不确定性，相较于单一的点估计，为机制性解释提供了更稳健的框架。然而，为了保证计算的可行性，SBI仅应用于与假设药物机制相对应的一组有限参数，而对未估计参数的假设可能会影响最终的网络动力学。通过使用诸如序列化神经后验估计等方法，可将推断扩展到更大的参数空间，该方法通过迭代优化参数估计，实现对高维参数分布的探索52（&#62;10个维度）。除了概率推断外，引入独立的实验约束条件还可进一步降低参数不确定性，并提高模型预测的特异性。由于脑电图（EEG）信号主要反映皮层各层之间的协调活动，因此诸如侵入性层析电生理学等互补技术——包括神经元放电、局部场电位（LFP）和电流源密度（CSD）的测量——可为约束模型解和优化机制性假设提供重要信息。
成功应用本方案取决于对若干关键步骤的仔细执行。在确定ERP生物标志物并安装建模框架后（步骤1–2），主要要求是在工作流程的每个阶段均取得成功结果（图3）。在步骤3–5中，这包括选择和优化假设参数，这些参数可通过手动调节或优化，以实现模拟与实证的治疗前及治疗后ERP之间的良好拟合。如果无法获得满意的拟合效果，应探索并迭代测试其他参数。尽管鉴于HNN先前已成功复现ERP特征，反复失败的可能性较低，但若持续无法拟合，可能表明需要修改默认网络模型或引入更多生物物理细节。步骤6需要仔细配置SBI，包括合理选择参数范围、摘要统计量和训练参数，以确保对参数分布的准确估计。成功完成步骤6后，该方案将同时提供基于模型的预测结果及其相关的不确定性估计。步骤7对于验证这些预测至关重要，但具体的验证策略取决于可用的实验手段。潜在的验证方法包括：使用层析电生理记录评估特定皮层层和细胞的放电活动以及LFP/CSD信号7、进行分层解析的MEG/EEG测量、采用磁共振波谱或正电子发射断层扫描评估神经递质系统，以及利用扩散张量成像评估结构性连接（如丘脑-皮层通路）。
故障排除与自定义调整对于将本方案适配于不同数据集和实验情境至关重要，尤其是在第3–6步中对模型参数进行拟合以匹配实证数据的过程中。在参数优化（第4–5步）过程中，可能出现无法收敛至高相关性（相关系数 Corr &#62; 0.95）的情况，此时可采取多种调整措施。这些措施包括修改优化器的超参数（例如，增加CMA-ES求解器的种群规模以提高鲁棒性，但会增加计算成本）、优化缩放与平滑参数（例如，测试5至60 ms范围内的平滑值），以及扩展外源性驱动参数的取值范围或引入额外的驱动信号，以更准确地捕捉波形特征。在某些情况下，优化后的模拟可能达到较高的整体相关性，但未能复现振幅较低的事件相关电位（ERP）成分（如P1成分）；这一问题可通过设置更严格的损失阈值，或对特定时间窗赋予更高权重，以在优化过程中突出这些特征加以解决。对于基于模拟的推断（SBI，第6步），若后验预测检查（PPCs）失败，则表明模拟波形未能充分复现实证数据（补充图1）。此时应通过扩大参数范围或引入新的参数来修订先验参数分布，并可能需要增加训练数据集的规模。进一步改进还可通过调整摘要统计量或选择其他SBI架构实现。最后，若第7步的验证失败，则默认的HNN网络可能需要修改，以加入更多或不同的回路元件。HNN的模块化设计支持此类扩展：用户可通过图形用户界面（GUI）调整突触连接和细胞特性，也可通过Python接口实现更复杂的结构修改。例如，先前的研究已对默认模型进行改进，以纳入前额叶皮层中更精细的中间神经元连接结构46，从而产生新的可检验预测。HNN的开放框架有助于扩展模型的共享与复用，推动其在不同实验情境下的持续优化与验证。

中枢神经系统（CNS）治疗药物的研发面临独特的挑战，其获批率低于其他疾病领域，凸显了对创新性方法学的迫切需求1，尤其是那些能够揭示治疗对脑动态影响的方法。研究治疗手段对神经活动影响的一种成熟方法是脑电图（EEG）2,3。EEG可提供in vivo条件下脑环路水平动态活动的特征性信号，并具有从啮齿类动物模型向人类临床试验转化的强大潜力，因为生成EEG信号的神经环路在不同物种间具有同源性4,5,6,7,8。在药物研发中，EEG可发挥多种作用，包括提供动物与人类研究之间的转化读数、评估药物安全性、指导化合物筛选、阐明剂量-效应关系、在早期临床阶段验证作用机制，以及实现临床试验的分层和队列富集9,10,11,12,13,14。尽管具有上述优势，EEG信号的解读仍是一项重大挑战，尤其是在试图将观察到的变化与潜在神经机制相联系时。 
在中枢神经系统药物研发中，一种可靠的脑电图生物标志物是事件相关电位（ERP）。ERP反映与感觉刺激同步的脑部活动，已被广泛用于研究神经发育和神经精神障碍，包括抑郁症15,16、精神分裂症17,18、自闭症谱系障碍19,20以及阿尔茨海默病21。ERP还被用于评估治疗对脑环路的影响及剂量范围22,23,24,25，其中向健康反应的正常化可能提示治疗有效性26。然而，ERP及其他脑电图生物标志物（如脑节律振荡）的一个关键局限在于，它们与疾病状态或药物效应之间的关联在很大程度上仅为相关性。尽管统计分析能够识别生物标志物与结局之间的关系，但无法揭示特定神经环路组分产生这些信号的具体机制。因此，特定细胞类型和环路机制的因果性贡献仍不明确。阐明脑电图信号的细胞和环路起源，可将观察到的信号特征与潜在生理机制相联系，从而显著提升其应用价值27,28。在本文中，“生物标志物”一词指治疗干预后脑电图信号的可测量变化，符合美国食品药品监督管理局—美国国立卫生研究院生物标志物、终点及其他工具（FDA–NIH BEST）框架的定义29，而非意味着已正式认证可用于特定临床用途30。
尽管侵入性电生理记录可提供细胞和神经环路水平的详细信息，但这些方法主要局限于动物模型，难以直接应用于人类研究。其他替代方法（如逆向建模技术）可根据脑电图（EEG）信号估计源活动，但往往缺乏对底层神经环路的明确机制性表征。生物物理模拟通过建模神经环路产生可测量EEG信号的物理过程，提供了一种互补的研究框架31,32,33,34（图1）。与纯粹的统计学生物标志物分析或缺乏机制基础的逆向方法相比，生物物理建模能够直接检验神经环路动力学与观测到的电生理信号之间关联的假设。
<img alt="图1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/70618/70618fig1.jpg" /> 
图1．利用生物物理建模开发和验证药理学脑电图（EEG）生物标志物的机制假说。（A）基于不同条件下脑信号差异识别EEG生物标志物。例如，听觉事件相关电位（ERP）在治疗后条件（红色）下较治疗前条件（蓝色）减弱。（B）生物物理建模可用于检验解释EEG生物标志物如何产生以及如何随药物干预而变化的机制假说。研究者提出关于药物诱导神经活动变化的假说，并确定相应的模型参数。（C）默认的人类新皮层神经求解器（HNN）模型可作为检验假说的起点，通过手动调整模型参数或应用自动优化与推断算法进行分析。治疗前与治疗后条件之间参数值的差异对应于基于模型的预测结果。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/70618/70618fig1large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
本方案采用人脑新皮层神经求解器（Human Neocortical Neurosolver, HNN），这是一种开源的生物物理建模框架，用于将治疗相关效应的事件相关电位（ERP）生物标志物与其潜在的细胞和环路层面机制联系起来33（图2）。HNN基于这样一个原理：排列整齐的锥体神经元树突中的同步胞内电流流动产生脑电图（EEG）信号背后的主电流偶极子6,35,36,37。该模型代表了一个典型的新皮层柱，包含分布于皮层第2/3层和第5层的兴奋性锥体神经元和抑制性中间神经元。默认的HNN网络每层包含100个锥体神经元和33个抑制性神经元，构成一个简化但具有生物学基础的皮层环路表征。锥体神经元采用多区室树突结构建模，以捕捉关键的形态学特征38，而由于抑制性神经元对细胞外电流的贡献有限，因此被表示为单区室模型33。突触相互作用包括兴奋性的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，以及抑制性的γ-氨基丁酸A型和γ-氨基丁酸B型（GABAB）受体，所有神经元均包含由霍奇金-赫胥黎（Hodgkin–Huxley）动力学调控的主动离子电导。
<img alt="图 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/70618/70618fig2.jpg" /> 
图 2．HNN 模型示意图。 HNN 模型主要组成部分的可视化图示，包括兴奋性神经元与抑制性神经元之间的局部网络连接，以及称为“近端输入”和“远端输入”的外源性输入通路。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/70618/70618fig2large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
HNN 中的神经活动由代表前馈和反馈通路的外源性输入驱动。前馈“近端”输入对应于来自髓板内丘脑并作用于近端树突的输入，而反馈“远端”输入则代表作用于远端树突的皮层-皮层和非髓板内丘脑输入。这些输入被建模为动作电位序列，可诱发突触电流，并在锥体神经元树突上产生细胞内电流流动。由此产生的群体水平电流偶极子以纳安·米（nanoampere-meters）表示，可直接与方向受限的源定位脑电图（EEG）或脑磁图（MEG）数据进行比较。HNN 的默认参数化基于体感皮层研究的实证数据39,40,41，并已成功应用于听觉42,43,44、视觉45和额叶皮层信号46，其模型推导出的预测结果已在后续实验研究中得到验证7,41,47。
HNN 仿真可应用于药物研发的多个阶段，包括靶点验证、药物作用机制比较、剂量优化以及后续实验的假设生成14,48,49,50。这使得研究人员能够将机制性建模整合到实际科研工作流程中，支持关于神经治疗药物如何影响神经环路的假设生成与验证。在本方案中，我们重点关注听觉事件相关电位（ERPs）中的早期 P1、N1 和 P2 成分，因为这些特征已被充分表征，可为假设驱动的建模提供约束条件51。尽管本研究重点在于药物诱导的变化，但该方法也可拓展至其他神经治疗干预手段，如脑刺激或行为训练，以及中枢神经系统疾病的研究。
HNN 的使用遵循一种迭代建模框架，其中模型结构和参数最初由现有数据限定，随后通过与实证观察结果的比较进行优化。大规模神经网络模型包含大量参数，但仅有一部分——称为感兴趣参数——会被调整以检验特定假设。这些参数并非随意选择，而是基于先前的实验证据和文献描述的神经治疗机制潜在作用方式来确定。在本方案中，以外源性输入的时间和强度、局部抑制性连接以及树突离子通道电导为例，说明可能受神经治疗手段影响的、具有生物学可解释性的变量。
从默认模型开始，用户首先通过手动调节与自动优化相结合的方法，将参数拟合到治疗前的事件相关电位（ERP）数据。手动调节可调整全局缩放和输入参数，以近似实际观测的波形，从而直观理解参数变化对模型输出的影响。随后采用自动优化方法，如协方差矩阵自适应进化策略（CMA-ES）、贝叶斯优化和基于线性近似的约束优化，进一步精调参数值并提升拟合效果。在建立治疗前模型后，针对假设能够解释治疗后变化的参数进行调整，以拟合治疗后的ERP数据。
为解决参数估计中的不确定性问题，采用基于模拟的推断（simulation-based inference, SBI）来估计能够重现观测数据的参数值分布52,53。SBI 考虑了不同参数组合可能产生相似输出的可能性，并可实现对参数不确定性的量化。可通过重叠指数（overlap index, OVL）54,55评估治疗前与治疗后参数分布之间的差异，从而揭示潜在的作用机制。
该方法的一个关键优势在于，将模型拟合到特定数据模态时，能够生成跨越多个神经活动尺度的预测结果，包括单细胞放电、特定脑层的局部场电位（LFPs）以及电流源密度（CSD）。这些预测为使用互补技术进行实验验证提供了目标。如果预测结果未得到实证数据支持，则可通过引入新的约束条件来更新模型，从而形成一个假设生成、检验与优化的迭代循环（图3）。
<img alt="图3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/70618/70618fig3v4.jpg" /> 
图3. 基于HNN开发与测试ERP生物标志物预测的迭代工作流程 工作流程对应于实验方案的步骤。脑电生物标志物的识别及默认HNN模型的初始化以红色表示（步骤1–2）。通过手动调节与优化，将模型参数拟合至治疗前和治疗后的ERP信号（紫色；步骤3–5）。基于模拟推断（SBI）的不确定性量化以绿色表示（步骤6）。随后，检验模型预测结果并与实验数据进行比较，以验证模型或进一步约束模型参数（橙色；步骤7）。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/70618/70618fig3largev2.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
本方案专为在诱发反应范式期间采集的具有方向约束且经过源定位的脑电图（EEG）或脑磁图（MEG）数据而设计。可采用标准预处理和源定位方法（例如最小范数估计 [MNE]-Python56）生成所需的输入数据。以纳安·米（nanoampere-meters）表示的源水平信号可直接与HNN的输出结果进行比较。对于快速感觉反应，源水平和传感器水平的信号通常高度相似，因此源定位建模所得的见解可用于指导对传感器水平EEG数据的解释57,58。

<table><tbody><tr><td>Anaconda Python</td><td>Anaconda, Inc.</td><td>N.A.</td><td>Python 发行版；Python 版本 &amp;ge;3.9 且 &amp;lt;3.14</td></tr><tr><td>计算机工作站</td><td>N.A.</td><td>N.A.</td><td>操作系统：Windows &amp;ge;10、Linux 或 macOS。最低推荐硬件配置：&amp;ge;16 GB 内存，&amp;ge;8 个 CPU 核心</td></tr><tr><td>EEGLAB</td><td>EEGLAB 开发团队</td><td>N.A.</td><td>基于 MATLAB 的可选工具箱，用于 EEG 预处理和事件相关电位（ERP）分析</td></tr><tr><td>FieldTrip</td><td>拉德堡德大学唐德斯脑、认知与行为研究所</td><td>N.A.</td><td>基于 MATLAB 的可选工具箱，用于 EEG/MEG 分析</td></tr><tr><td>人类新皮层神经求解器（HNN-core）</td><td>HNN 开发团队</td><td>N.A.</td><td>生物物理神经建模软件；本研究使用版本 &amp;ge;0.6.0</td></tr><tr><td>MATLAB</td><td>MathWorks</td><td>N.A.</td><td>运行 EEGLAB 和 FieldTrip（如使用）所必需</td></tr><tr><td>MNE-Python</td><td>MNE 开发团队</td><td>N.A.</td><td>用于 EEG 预处理和源定位</td></tr><tr><td>NumPy</td><td>NumPy 开发团队</td><td>N.A.</td><td>用于数值计算和随机数生成</td></tr><tr><td>Pixi（包/环境管理器）</td><td>Prefix.dev</td><td>N.A.</td><td>用于管理相关代码仓库中的依赖项</td></tr><tr><td>PyTorch</td><td>PyTorch 开发团队</td><td>N.A.</td><td>用于训练基于模拟的推断（SBI）神经网络和设置随机种子</td></tr><tr><td>SBI（基于模拟的推断）软件包</td><td>SBI 开发团队</td><td>N.A.</td><td>用于参数推断和不确定性量化的 Python 软件包</td></tr><tr><td>Windows Linux 子系统（WSL2）</td><td>Microsoft Corporation</td><td>N.A.</td><td>仅在基于 Windows 的安装中需要</td></tr></tbody></table>

利用人类新皮层神经求解器揭示神经治疗对脑电图影响的神经机制研究方案

A Protocol For Uncovering Neural Mechanisms Of Neurotherapeutic Effects On Electroencephalography Using The Human Neocortical Neurosolver

脑电图（EEG）和电生理学方法可提供毫秒级分辨率的中枢神经系统疾病生物标志物，广泛用于评估治疗相关效应。然而，对产生这些生物标志物的神经机制理解有限，阻碍了基于这些信号的诊断和治疗方法的发展。人类新皮层神经求解器（Human Neocortical Neurosolver, HNN）是一款开源的生物物理建模软件，可将局部化的脑电图生物标志物与其多尺度神经发生源相联系。本实验方案展示了一种基于假设的工作流程，利用 HNN 通过优化模型参数，使模拟的与实测的电流源波形达到匹配，从而检验神经治疗诱导的脑电图生物标志物的神经机制。随后可对相应的多尺度细胞和环路水平活动进行可视化和量化分析，为后续实证研究中模型预测的验证提供目标。本文提供了一个示例，演示如何研究听觉诱发电位反应中早期事件相关电位成分（P1、N1 和 P2）背后的神经机制，并评估神经环路活动在神经治疗干预后的变化。本方案能够设计模拟实验，生成可检验的预测，将脑电图生物标志物与潜在的神经环路机制联系起来。类似的工作流程也可用于研究疾病机制或其他治疗干预手段。

本部分介绍了一种利用HNN建模软件研究作用机制未知的神经治疗手段的场景。目标是利用治疗前和治疗后的脑电图（EEG）信号，预测该神经治疗手段对神经环路的改变方式。所展示的结果仅为示例，旨在说明如何应用HNN建模来探究神经治疗的作用机制。
建立脑电图事件相关电位生物标志物的机制假说（步骤 1）
在此示例中，采用一种假设的感觉事件相关电位（ERP）范式来研究神经治疗如何改变信号（步骤 1）。图 1A 展示了治疗前的听觉 ERP（蓝色）与假设的治疗后 ERP（红色）（另见 图 9）。治疗前的听觉 ERP 数据来自 Kohl 等人实验记录的源定位结果43，而假设的治疗后 ERP 是通过对治疗前波形应用高斯 taper 窗函数进行缩放生成的。如图所示，与治疗前 ERP 相比，该假设的神经治疗导致 P1、N1 和 P2 成分的幅值显著降低。
请注意，预处理ERP数据来自Kohl等人43的研究，该研究中使用的HNN模拟模型相较于默认的HNN模型，为锥体神经元引入了更为真实的钙通道动力学。因此，Kohl等人43中的模拟结果与本文所示结果略有差异。Kohl等人2020年的模型（以及其他更新的HNN模型）可通过Python API获取（https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/generated/hnn_core.calcium_model.html#hnn_core.calcium_model）。目前，通过图形用户界面（GUI）访问此类扩展模型的功能正在开发中。
接下来，确定代表治疗相关效应的模型参数（即感兴趣参数），这些参数被假定用于解释神经治疗如何降低P1、N1和P2的幅度（步骤1.6–1.8）。候选神经机制（及相应模型参数）的主要类别包括外源性突触输入的时间、局部神经元离子通道电导、局部突触连接性以及外源性突触连接性（图1B）。在此示例中，使用HNN评估每个类别中的候选机制，以分析这些参数的变化如何影响模拟的事件相关电位（ERP）。
关注的参数
<ol>
	<li>第一（丘脑皮层）近端驱动的标准差（即丘脑皮层同步性），代表初始前馈感觉输入同步性的变异性。</li>
	<li>第5层（L5）锥体神经元中的毒蕈碱型钾（Km）通道电导，调控神经元兴奋性，电导增加时兴奋性降低。</li>
	<li>局部GABAB受体强度，对应于中间神经元向局部网络中所有细胞传递的慢抑制性突触。</li>
	<li>反馈（皮层-皮层）远端驱动的电导强度，代表约100毫秒感觉诱发反馈输入在上颗粒层AMPA和NMDA突触上的强度。</li>
</ol>
建立治疗前ERP模型拟合度（步骤3–4）
通过执行步骤3–4来模拟治疗前ERP（最终的治疗前模拟结果如图8C所示）。成功的模拟结果表现为模拟波形与实测波形高度吻合，可通过较高的相关系数和较低的均方根误差（RMSE）进行量化评估。
建立治疗后ERP模型拟合（步骤5）
以预处理ERP模型为起点，通过手动调整和参数优化，判断所关注的参数是否能够重现实测的治疗后ERP。若拟合成功，则表明假设的参数足以解释ERP波形中与治疗相关的改变。
使用SBI进行不确定性量化（步骤6）
由于生物物理模型中固有的参数简并性，使用SBI（步骤6）对治疗前到治疗后的参数变化进行预测时，不确定性量化至关重要。SBI的一个关键前提是实现对治疗前和治疗后ERP的精确拟合（步骤3–5）。如果未能实现精确拟合，SBI生成的后验样本可能无法重现实测波形，从而导致预测结果不可靠。
如果在步骤3至5中无法实现成功的拟合，则在应用SBI之前，需重新调整所选参数及其先验范围。
在此示例中，SBI 仅应用于四个感兴趣的治疗后参数，而所有其他参数均保持固定。尽管将 SBI 应用于更大的参数集可提高鲁棒性，但会显著增加计算成本（见讨论）。
SBI 用于估计能够生成与目标波形高度匹配的模拟事件相关电位（ERP）的完整参数分布。简而言之，SBI 是一种贝叶斯推断方法，通过训练神经网络将模型输出映射到模型参数的分布52,53,55。训练后的网络随后被应用于实测波形，以推断与数据一致的参数分布。该过程需要对参数范围作出先验假设。
在此示例中，对四个感兴趣的参数定义了均匀先验分布：丘脑皮层同步性、锥体神经元树突 Km 电导、局部 GABAB 电导以及皮层间反馈强度。先验边界定义为默认值的标量倍数：丘脑皮层同步性为 0–5×，其余参数为 10−1–101×。
图10A 显示了使用配对图（pairplot）可视化展示的治疗前和治疗后ERP的参数分布结果。对角线面板显示单变量分布，非对角线面板显示双变量关系。机制性预测对应于不同条件下参数分布明显分离的情况。
单变量分布的检验显示，丘脑皮层同步性在治疗前后的可分性最大（重叠率OVL最低，为0.07），且在治疗后增加（图10A(iii)，红色）。这表明HNN框架预测丘脑皮层同步性的调节可能是其潜在的作用机制。
后验预测验证
使用后验预测检验（PPC）验证推断出的参数分布。从后验分布中生成独立的参数样本，并模拟相应的事件相关电位（ERP）。当模拟的波形与实测ERP高度匹配时，表明PPC成功。
如图所示 图10B 和 图10C，治疗前（图10B，蓝色）和治疗后（图10C，红色）波形与基于后验样本生成的模拟结果（黑色）高度吻合，相关系数分别为0.99和0.96（在10个独立样本上取平均）。这些结果表明，所推断的参数分布能够准确重构波形。
在补充图1中提供了一个不成功的后验预测检验（PPC）示例。该示例的结构与图10相同，并使用了相同的经训练的SBI网络；然而，此处采用了一种在训练集中未充分表示的治疗后波形（例如，在N1潜伏期具有正向偏转的ERP波形）。在补充图1C中可观察到失败的PPC，其相关系数较低（例如，Corr &#60; 0.95）。值得注意的是，补充图1A中的后验分布显示出参数分布高度分离。若未进行PPC，这些结果可能被误解释为治疗前与治疗后条件之间存在有意义的差异。此示例强调了在解释后验分布的同时进行PPC的重要性，因为PPC失败的结果不可靠，不应进一步分析。
模型检验与验证（步骤 7）
利用HNN模型，可以直接检查和可视化每个ERP模拟（步骤7.2.2）背后的细胞和环路水平活动，例如放电活动。图11A 和 图11B 展示了从治疗前和治疗后参数分布中采样的模拟ERP，以及相应的细胞特异性放电活动（图11C 和 图11D）。
<img alt="图11" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/70618/70618fig11.jpg" /> 
图11。脑电生物标志物生成背后的细胞水平放电活动。（A）治疗前事件相关电位（蓝色），以及一次后验预测模拟结果（黑色）。（B）治疗后事件相关电位（红色），以及相应的后验预测模拟结果（黑色）。（C）治疗前事件相关电位背后的模拟放电活动。（D）治疗后事件相关电位背后的模拟放电活动。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/70618/70618fig11large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
波形以未平滑的形式可视化，以突出神经元放电时间对电流偶极子的贡献。在实验性脑电图（EEG）信号中，大量神经元群体产生空间平均的信号，因而显得更加平滑。由于HNN模拟的神经元群体较小（200个锥体神经元），需使用平滑处理来近似更大规模的神经活动（>100,000个神经元）。
不同条件下一个显著差异是，治疗后L5锥体神经元的放电活动减少（图11C 和 图11D，红点所示）。请注意，图11 仅显示了后验分布中的一个样本；应分析多个样本以生成可靠的预测结果。这些结果表明，该假设性神经治疗药物改变了多尺度神经环路活动，导致P1–N1–P2波幅降低。
此类预测可通过侵入性电生理学方法（例如，高密度层析探针记录）或其他成像方式（步骤 7.3）直接进行验证。新获取的数据可用于进一步约束模型的预测结果。尽管本方案侧重于拟合宏观尺度的脑电图（EEG）数据以推断微环路活动，但该框架亦可反向应用，即通过拟合微环路数据（例如，神经元放电、局部场电位/电流源密度）来推断宏观尺度的脑电图信号。
补充图1. SBI工作流程中后验预测检验失败的示例。 图表的排列方式与图10相同。治疗前数据（蓝色）与图10一致。假设的治疗后数据生成方式与之前相同（波形乘以高斯 taper 窗口），但经过变换后产生了一个在HNN模拟训练集中未被良好表征的正向峰。(A) 使用SBI估计的参数分布的成对图可视化。对角线子图(i–iv)显示各个参数的一维分布，包括(i)丘脑皮层同步性、(ii)树突Km电导、(iii)GABAB电导和(iv)皮层间反馈强度。治疗前（蓝色）与治疗后（红色）条件下的分布显示出所有参数的高度可分性（OVL &#60; 0.1）。非对角线子图显示参数间的双变量关系。(B) 治疗前ERP的后验预测检验（PPC）；模拟波形（黑色）与实测数据（蓝色）高度吻合。(C) 治疗后ERP的后验预测检验（PPC）；模拟波形（黑色）与实测数据（红色）差异显著，相关系数Corr &#60; 0.95，表明PPC失败。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/70618/JoVE70618_Supplementary Figure 1.pdf" target="_blank">请点击此处下载该文件。</a>

本方案展示了如何利用基于物理的神经模拟来解读神经治疗药物的电生理生物标志物，并揭示其对神经回路的影响，从而为神经治疗药物的开发提供一种具有机制基础的方法。

脑电图（EEG）和电生理学方法可为中枢神经系统疾病提供毫秒级分辨率的生物标志物，并且是……

我们构建模拟脑电图（EEG）神经发生源的脑回路模型，并应用这些模型来研究神经治疗手段如何影响脑动力学。现有方法无法充分解释神经治疗如何改变脑回路。本方案结合脑电图与回路模拟，以揭示其潜在机制。首先，确定治疗诱导的脑电图事件相关电位（EEG ERP）生物标志物，并初始化默认的人类新皮层神经求解器（HNN）模型。接着，从标准的 HNN 事件相关电位模拟及其默认参数开始，手动调整缩放因子和外源性驱动参数，以拟合治疗前的事件相关电位。单击图形用户界面窗口左下部分菜单栏上的“加载数据”按钮。在文件浏览器窗口中，选择一个包含待建模事件相关电位波形的 CSV 文件或文本文件作为目标波形。确保该文件为逗号分隔，且包含两列：时间和源定位的实证偶极子波形。在“仿真参数”面板中，设置 tstop 的期望值以控制仿真时长，设置 dt 以确定积分时间步长，并设置 trials 以指定使用相同模型参数重复仿真的次数。选择后端类型：若需在多次试验中进行完全并行仿真，则选择 Joblib；若需通过多核并行加速串行仿真，则选择 MPI。点击“运行”按钮，启动标准事件相关电位的默认仿真。单击图形用户界面窗口左上角的“可视化”选项卡。然后，单击标记为“数据”的下拉菜单，以比较并选择上一步中加载的目标波形。单击“清除坐标轴”以重置图表。单击“添加绘图”以生成新图表，其中叠加显示模拟的初始ERP波形和目标波形。显示自动计算的两条波形之间的相关系数和均方根误差。接下来，通过手动调节缩放因子，使模拟的和实测的偶极子波形幅度大致匹配。在此模拟中，将“模拟”选项卡中的默认偶极子缩放参数设置为 3,000。识别模拟 ERP 峰值中与实测 ERP 波形在时间上未对齐的部分。单击图形用户界面窗口左上角的“外部驱动器”选项卡。点击外源性驱动的下拉菜单，其平均时间最接近未对齐的峰。修改平均时间与标准差时间文本框中的数值，以更好地匹配目标波形中峰的时间和宽度。将 evprox1 外部驱动的平均时间设为 60 毫秒，evdist1 设为 100 毫秒，evprox2 设为 150 毫秒。接下来，手动调整外源性驱动的突触权重，以使模拟的事件相关电位（ERP）峰值幅度更接近实证记录的ERP峰值幅度。识别出在幅度上与实证ERP波形不匹配的模拟ERP峰值。单击图形用户界面窗口左上角的“External Drives”选项卡。点击外源性驱动的下拉菜单，其平均时间最接近错位的峰。将 evdist1 驱动的 AMPA 权重设置为 L5_pyramidal 的 0.01423 和 L2_pyramidal 的 0.0000007。将 evdist1 驱动的 NMDA 权重设置为 L5_pyramidal 的 0.0080074 和 L2_pyramidal 的 0.0004317。对于 evprox2 刺激，将 L5_pyramidal 的 AMPA 权重设置为 0.0684013，L2_pyramidal 的 AMPA 权重设置为 0.143884。完成前述步骤的修改后，点击“模拟”选项卡，并在“名称”文本框中输入 pre-treatment_handtuned。点击“运行”按钮以模拟修改后的参数集。选择“数据比较”下拉菜单并重新生成图表，以将新模拟结果与已加载的数据进行比较。在“图表”面板中检查生成的图表。通过相应的“图表”选项卡访问之前的图表，并保存模型输出结果。接下来，建立治疗后的模型拟合，并通过基于模拟的推断方法进行不确定性量化，同时开展可分性评估。最后，对模型进行检验、验证并进一步约束。在应用基于模拟的推断工作流程后，使用配对图对治疗前和治疗后ERP的参数分布进行了可视化。丘脑皮层同步性在治疗前后的可分离性最大，重叠值最低，为0.07，治疗后该值有所增加。治疗前的波形与基于参数分布样本生成的模拟波形高度匹配，相关系数为0.99。治疗后的波形与基于参数分布样本生成的模拟波形也高度匹配，相关系数为0.96。将来自治疗前和治疗后参数分布的模拟ERP与相应的细胞特异性放电活动并列展示。治疗后观察到第5层锥体神经元的放电活动减少。我们的模拟实现了对脑电图（EEG）生成的多尺度解读，并可用于构建关于神经治疗手段对脑环路作用机制的证据。模拟实验需要基于扎实假设的神经治疗潜在机制，因为这些假设可为模型拟合与检验提供目标。未来使用侵入性电生理学或特定类型成像的研究可为建模提供依据，从而支持迭代的模拟与验证过程。

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科研

JoVE Journal

Neuroscience

神经科学

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