Name: 利用OS-DCE OAI，评估癌症和伤口愈合前临床模型中的氧合和血管灌注 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2026-04-07T13:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 13 s
Description: 了解OS-DCE光声成像技术在小鼠乳腺癌原位肿瘤和全层皮肤伤口模型中同时评估组织氧合与血管灌注的非侵入性方法。该技术可早期检测病理生理变化。

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作者谨此感谢 iThera Medical, GmbH 的 Neal Burton 博士提供的咨询。本研究由威斯康星大学麦迪逊分校放射学 NRSA 资助（2T32CA009206-46）、ITPT 放射科学培训生试点资助、临床与转化科学奖（CTSA）项目、国家转化科学促进中心（NCATS）资助（编号 UL1TR002373 和 TL1TR002375）、NIH R43 CA265603、NIH R01 EB034261、NIH R21 EB037731 以及 Falk 医学研究信托基金的 Falk Catalyst 奖项资助。

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作者们对本研究无任何利益冲突。

DCE OAI 药代动力学曲线可能受到多种伪影的影响，从而降低药代动力学分析的可靠性。一个常见的问题是成像区域内存在表浅伤口、结痂或干涸的血液，这些因素可在皮肤表面引入强烈的非特异性吸收信号，掩盖深层组织的信号（图8）。在肿瘤内绘制感兴趣区域（ROI）时，应避免包含这些表层结构，以确保所提取的曲线反映的是肿瘤内部的对比剂动力学特征，而非表面伪影。
血管通路和注射质量也至关重要。图8E 展示了对比剂注射失败或部分注射后出现的典型药代动力学曲线。如果导管未能维持静脉通路、注射发生外渗，或团注未能以相对快速且连贯的方式完成，则预期的信号急剧上升可能缺失或明显减弱。同样，注射速度过慢或不一致可导致早期相斜率降低和峰值变宽，从而增加对流入动力学解释的难度。注射前建立稳定的信号基线至关重要。若未进行基线成像，则信号变化可能难以解读。
其他误差来源包括在浅麻醉下由呼吸或动物突然运动引起的运...

光声成像（OAI），也称为光电声成像或多光谱光声断层成像，是一种相对较新的成像方式，它结合了光学激发与超声（US）检测，能够实现深层组织成像1,2。在OAI中，短促的纳秒级激光脉冲激发内源性发色团（如氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白），引起局部热弹性膨胀并产生宽带声波，这些声波由超声换能器检测。这些信号使OAI能够在体内实现厘米级的成像深度，同时以超声级的空间分辨率提供光学对比度的图像。in vivo。当在多个波长下采集数据并通过光谱解混分析时，氧敏感（OS）OAI可估算氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的相对浓度，从而推断组织氧饱和度（%sO₂）2。血液氧饱和度为微血管生理功能提供了一种功能性评估，而这种评估通过其他方法难以无创获取。
血管灌注还可用于微血管生理学的评估。血管灌注是血管血流、通透性和血管表面积三者共同作用的结果3。为了定量测量灌注，可使用外源性对比剂结合OAI技术进行动态对比增强OAI（DCE OAI）。该方法通过在对比剂注射前、注射中和注射后进行时间序列成像，以监测对比剂的药代动力学（PK）。这些结果可通过建模来量化对比剂从血浆隔室向肿瘤细胞外血管外隔室的流入速率（NKtrans），以及从肿瘤细胞外血管外隔室返回血浆隔室的流出速率（kep）。我们开发了一种PK建模方法，可避免光通量（即组织中的光散射和吸收导致组织内辐射能量分布不均）这一长期存在的难题4。我们的方法将动态OAI信号的变化归一化为从0%（注射前）到100%（最大增强）的范围，然后利用微分方程估算NKtrans流入速率和kep。其他DCE OAI研究采用的标准PK建模方法则存在一个主要假设缺陷，即认为光通量在组织内是均匀分布的5,6。
DCE OAI 结果还可用于评估流入速率，方法是通过经验测量最大信号增强（MSE）、达到 MSE 的时间（TTP）、斜率（通常从注射开始至 TTP）以及初始曲线下面积（IAUC；通常也指注射后从注射时刻至 TTP 期间）7。需要注意的是，如果 TTP 出现在药代动力学（PK）曲线的较晚阶段，斜率或 IAUC 可取自曲线的线性部分，或从注射时刻至注射后 1 分钟的时间段内。我们已证明，经验性测量在评估给予肿瘤模型的治疗效果或伤口愈合过程时同样具有应用价值8,9。其他研究也表明，使用经验性测量方法评估肿瘤血管通透性和肝纤维化具有重要意义10,11。此外，PK 曲线的形态还可用于定性地将肿瘤血管灌注分为高或低水平12,13,14。
此外，单次注射后时间点的OAI信号可作为灌注的实证评估指标，称为非动态对比增强OAI（CE OAI）15。显示明亮肿瘤或伤口的CE OA图像具有直观且高度可视化的优点，但通常仅用于对高灌注与低灌注进行定性评估。一般而言，TTP后OAI信号的动态变化并未被用于对肿瘤血管灌注进行实证评估。然而，如下所示，伤口的流入速率极快，使得NKtrans、TTP、斜率和IAUC难以准确测量。因此，我们采用流出相的线性或指数斜率作为评估伤口血管灌注的实证指标9。
大多数有机光声成像剂在近红外（NIR）波长范围内吸收光，该波长可更深入地穿透组织16,17然而，波长大于900 nm时水的吸收作用限制了可利用的 体内 OAI 波长范围适用于大多数应用的 700–900 nm2吲哚菁绿（ICG）是一种典型的动态对比增强光声成像（DCE OAI）造影剂，因其在780–800 nm范围内具有强近红外吸收、可产生中等强度的光声成像（OAI）信号，且具备良好的生物相容性，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床。这些特性使其能够实现血管内对比增强，并生成可解读的药代动力学（PK）曲线。
我们开发了一种结合了氧饱和度成像（OS）与动态对比增强光声成像（DCE OAI）的联合协议，用于评估实体瘤和伤口的临床前模型中的氧合状态及血管灌注情况8,9。该协议中的OS部分可对多个成像切片进行氧合评估，覆盖小鼠模型中整个肿瘤或伤口的体积。本协议的DCE部分可选择使用多个激光波长对肿瘤或伤口的单一切片进行成像（提高对比剂检测的准确性），或使用单一激光波长对多达5个切片进行成像（提高空间覆盖范围）。我们已将OS-DCE OAI用于监测放射治疗或使用血管破坏剂康布他斯他丁A4磷酸盐（combretastatin A4 phosphate）处理肿瘤模型后，其氧合状态和血管灌注的变化4,8。我们还应用OS-DCE OAI监测了伤口愈合过程9。DCE OAI使光声成像具备了通过血管灌注监测疾病进展的能力，可广泛应用于多种疾病的研究。

<table><tbody><tr><td>20 G 针头</td><td>Exel INT</td><td>26417</td><td>皮下注射针头；20G × 1&quot;，用于配制肝素溶液</td></tr><tr><td>4T1 细胞</td><td>ATCC</td><td>CRL-2539</td><td>三阴性乳腺癌细胞系</td></tr><tr><td>Anti-Anti（100倍稀释）</td><td>Gibco</td><td>15240-062</td><td>抗生素混合物</td></tr><tr><td>活检穿孔器</td><td>Integra&amp;nbsp;</td><td>33-36</td><td>6 mm 一次性活检穿孔器&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>细胞培养级水</td><td>康宁</td><td>25-055-CV</td><td>500 mL；已检测符合美国药典（USP）注射用无菌水标准&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>胶原基质溶液</td><td>康宁</td><td>354262</td><td>用于肿瘤形成与注射的胶原蛋白基质</td></tr><tr><td>乙醇</td><td>迪肯实验室</td><td>2701</td><td>广谱消毒剂</td></tr><tr><td>眼用润滑剂&amp;nbsp;</td><td>Optixcare&amp;nbsp;</td><td>50-218-8442</td><td>20 克/0.70 盎司；仅限动物使用&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>纱布&amp;nbsp;</td><td>Fisherbrand</td><td>22-415-468</td><td>棉纱垫；3&quot; × 3&quot; （7.6 厘米 × 7.6 厘米）；12 层</td></tr><tr><td>手套</td><td>VWR</td><td>76457-130</td><td>腈类检查手套</td></tr><tr><td>肝素</td><td>梅特哈尔</td><td>NDC71288-402-10</td><td>每10 mL含10,000 USP单位，每mL含1,000 USP单位；10 mL多剂量小瓶</td></tr><tr><td>吲哚菁绿</td><td>TCI</td><td>I0535</td><td>光声对比剂</td></tr><tr><td>异氟烷</td><td>异海星素</td><td>17033-091-25</td><td>一种用于马和狗的非易燃、非易爆吸入麻醉剂；250 mL&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>实验室影像</td><td>Parafilm&amp;nbsp;</td><td>PM-992</td><td>2&quot; x 250'; 1&quot; 直径核心</td></tr><tr><td>Nair 脱毛膏 鳊鱼 脱毛器&amp;nbsp;</td><td>Nair</td><td>LL4038</td><td>脱毛霜；富含可可脂 &amp;和维生素E</td></tr><tr><td>针&amp;nbsp;</td><td>Terumo</td><td>NN2732R</td><td>27G × 1¼&quot; （6.40 mm × 32 mm）；R.W. Reg. 斜面&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>光声成像仪</td><td>iTheraMedical&amp;nbsp;</td><td>MSOT inVision 512</td><td>光声扫描仪</td></tr><tr><td>PBS，1×</td><td>康宁&amp;nbsp;</td><td>21-040-CV</td><td>500 mL；不含钙和镁的磷酸盐缓冲液&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>RPMI</td><td>康宁&amp;nbsp;</td><td>10-040-CV</td><td>细胞培养基</td></tr><tr><td>生理盐水</td><td>Hospira</td><td>NDC0409-4888-02</td><td>10 mL 单剂量；0.9% 氯化钠注射液，USP</td></tr><tr><td>秒表</td><td>iTheraMedical&amp;nbsp;</td><td>4135333</td><td>用于记录分钟和秒&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>注射器</td><td>Cardinal Health</td><td>1188128012</td><td>1 mL 胰岛素注射器；仅用于U-100胰岛素；27G × 1/2&quot; (0.35 × 12.7 mm)</td></tr><tr><td>透明伤口敷料</td><td>Tegaderm</td><td>1624W</td><td>透明薄膜敷料框式；2 3/8&quot; 2 3/4&quot; （6 cm × 7 cm）</td></tr><tr><td>镊子</td><td>赛默飞世尔科技&amp;nbsp;</td><td>7626</td><td>用于将小鼠皮肤向后拉，以便注射细胞</td></tr><tr><td>超声耦合剂</td><td>EcoVue</td><td>283</td><td>32 g 包装，不含丙二醇，水溶性，不含对羟基苯甲酸酯和染料</td></tr><tr><td>未染色缝线</td><td>Ethicon</td><td>VR493</td><td>18&quot; 切割；P-3 3/8 13 mm；未染色编织合成可吸收缝线，非USP</td></tr><tr><td>加热垫</td><td>Repti Therm UTH</td><td>120VAC 60Hz 8W&amp;nbsp;</td><td>用于在麻醉期间为动物保温；&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>会使用夹板吗</td><td>Grace Bio-Labs</td><td>476684</td><td>透明硅胶管，14 mm 外径 × 10 mm 内径，厚度 0.5 mm，带缝合位点&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>伤口夹</td><td>Reflex 7</td><td>203-1000</td><td>7 mm 反射式皮肤闭合系统，不锈钢</td></tr></tbody></table>

利用os-dce oai在癌症和伤口愈合的临床前模型中评估氧合与血管灌注

Evaluations of Oxygenation and Vascular Perfusion in Pre-Clinical Models of Cancer and Wound Healing Using OS-DCE OAI

氧敏感光声成像（OS OAI）与动态对比增强光声成像（DCE OAI）可提供互补的、非侵入性组织生理学检测信号。OS OAI 利用对内源性氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的多光谱检测，生成血氧饱和度（%sO₂）分布图，而 DCE OAI 则追踪对比剂在组织中的动力学过程 体内 近红外吸收剂的药代动力学用于量化血管灌注和通透性。本实验方案旨在介绍一种统一的光声-动态对比增强氧饱和度成像（OS-DCE OAI）工作流程，可在两种常用的临床前模型中同时评估氧合状态与灌注情况：原位乳腺癌肿瘤和全层皮肤伤口。
在本方案中，我们展示了乳腺癌或撕裂伤小鼠模型的光声成像（OAI）。对于氧饱和度（OS）OAI，需在700–875 nm范围内进行多层多光谱扫描，以实现光谱解混并估算血氧饱和度（%sO₂）。对于动态对比增强（DCE）OAI，则在静脉团注吲哚菁绿（ICG）前后，以≤5秒的时间分辨率进行重复采集，可采用700–875 nm的多光谱采样或800 nm的单波长采样，从而生成光声信号幅度随时间变化的曲线。本文详细描述了动物模型的建立、光声成像前的准备、OS OAI与DCE OAI的采集过程及分析方法，用以评估氧合状态和血管灌注特征，同时提供了针对运动伪影、表层吸收体干扰以及注射失败等问题的关键故障排除指导。
综上所述，该OS-DCE OAI方案可整合提供缺氧和血管运输的功能图谱，能够比传统的宏观解剖学指标更早地检测肿瘤和伤口中的生理变化。OS-DCE OAI可便捷地适用于其他疾病模型。

OAI 信号可生成肿瘤和伤口中的氧饱和度图谱 
在获取并重建多光谱 OAI 数据集后，可在肿瘤或伤口床内定义感兴趣区域（ROI），以量化不同波长下的信号强度。随后应用光谱解混算法，从复合的光声信号中分离出氧合血红蛋白（HbO2）和脱氧血红蛋白（Hb）的贡献。该处理可生成 HbO2、Hb、总血红蛋白（HbT）以及血液氧饱和度（%sO2）的定量图谱（图 4）。
通过OAI获得的%sO2图可用于评估肿瘤和伤口组织中的氧合状态与缺氧情况。在肿瘤中，由于血管结构异常且扭曲，形成的血管网络较差，限制了氧气输送，因此常在肿瘤内部观察到缺氧区域。异常的血管结构加上较高的氧气代谢消耗，导致肿瘤内形成缺氧区。缺氧性肿瘤通常具有恶性特征，因此OS OAI可为肿瘤恶性程度的分类提供有价值的信息。在建立伤口模型后，伤口床初期因愈合过程中的充血和新生血管形成，表现出较高的HbT和%sO2水平；随着伤口愈...

本文介绍了一种用于评估癌症和伤口愈合的临床前模型的氧敏感动态对比增强光声成像（OS-DCE OAI）方案。OS OAI 可对氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白进行成像，从而绘制组织氧合图；DCE-OAI 可对外源性对比剂的药代动力学进行成像，进而绘制血管灌注图。

利用OS-DCE OAI在癌症和伤口愈合的临床前模型中评估氧合与血管灌注

氧敏感光学声成像（OS OAI）和动态对比增强光学声成像（DCE OAI）提供互补的、非侵入性的……

我的研究聚焦于光声成像系统，用于测量伤口和肿瘤的氧合状态及灌注情况。目前的方法在同时测量灌注和氧合方面存在局限，而我们的方案能够实现无创、实时的评估。该方案适用于伤口、肿瘤及血管疾病的基础与临床研究，但成像深度受限，约为10厘米。首先，用无菌水配制浓度为 2.14 毫摩尔的吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）造影剂溶液。使用 0.3 微米的注射器滤器过滤该溶液，并用 100 微升滤过后的溶液填充一支无菌实验用注射器。接着，向成像水箱中加入去离子蒸馏水，并将水箱温度设定为 36 摄氏度，适用于体重小于 25 克的小鼠。若进行DCE-OAI操作，需用肝素化生理盐水冲洗27号尾静脉导管。将导管插入麻醉小鼠的侧尾静脉，并固定导管以防止其从尾静脉脱出。确认导管内无气泡存在。接下来，准备一支无菌的实验室注射器，其体积不超过500微升，并可与导管连接。用100微升浓度为2.14毫摩尔的吲哚菁绿（ICG）填充注射器。然后，在肿瘤或伤口区域涂抹一层薄薄的透明超声耦合剂。然后在固定架上涂抹超声耦合凝胶，以在固定架与肿瘤或伤口区域之间形成密封。按照制造商的说明将小鼠放置于固定架中。将小鼠置于固定装置内，确保其鼻部牢固地插入鼻罩中。使用束缚带固定小鼠的四肢。使用门齿环固定头部。在对小鼠进行成像时，使用带有大鼠鼻罩的托架，从托架底部托起头部，以防液体泄漏至托架内时造成意外溺水。现在根据制造商的说明，将小鼠和托架放入OAI仪器中。观察小鼠托架是否有任何泄漏。若进行DCE-OAI，请将导管连接到含有对比剂的注射器上。在成像前，让小鼠在温水浴中稳定10分钟，以平衡其生理状态。为将小鼠相对于OAI探头定位，请移动小鼠或OAI探头，使肿瘤或伤口位于多层面图像序列范围内。在平衡期间优化该图像序列的声速参数。为确保结果的严谨性，所有小鼠在各时间点均需保持一致的动物体位和切片位置。选择成像切片参数，以1毫米的切片厚度获取覆盖整个肿瘤或伤口区域的多个切片。然后选择光声成像（OS-OAI）在700、730、760、800、850和875纳米处的吸收波长。在采集下一个波长以及移动到下一个成像切片之前，设置信号平均以获取每个波长10次平均值。然后设置重复次数，以保持总采集时间约为两分钟。至少进行三次重复，以确保测量的稳定性。现在使用先前设定的参数获取OS-OA图像。为单层成像方案设置多波长的DCE-OAI成像参数。在肿瘤或伤口区域中心位置设置最多五个成像层面，层厚为1毫米。通过将波长设置为800纳米，为体内环境中的ICG选择最佳吸收波长。设置平均次数和重复次数，以保持时间分辨率为5秒或更短，并在10赫兹成像重复频率下使总采集时间为11.0至11.2分钟。为获取DCE-OA图像，启动采集并收集12组图像。然后通过导管注射100 µL造影剂，同时继续图像采集。注射后持续成像10.2分钟，以获取剩余的128组图像，从而捕捉造影剂的流入和流出动力学。监测成像过程以确保图像成功获取，并观察小鼠呼吸频率，以确认扫描期间生理状态稳定。然后将小鼠和托架从仪器上取下。将小鼠从托架中取出，并使其从麻醉状态中恢复。将小鼠放回预热的笼子中，并持续监测直至其能够自主活动。最后，分析OA图像并计算定量参数，以评估肿瘤或伤口的生理状态及对比剂动力学。通过光谱解混方法，从多光谱OAI数据集生成氧合血红蛋白、脱氧血红蛋白、总血红蛋白和血氧饱和度的定量图谱。DCE-OAI提供了经验性药代动力学参数，包括最大信号增强值、达峰时间、斜率、曲线下面积、信号衰减以及10分钟时的对比增强值。药代动力学建模可估算流入和流出速率，分别由NKtrans和Kep图谱表示。伤口模型显示，损伤后即刻的流出速率较慢，并在愈合过程中逐渐加快，表明血管灌注发生了变化。该方案可对组织氧合和灌注进行动态、无创的测量。关键挑战在于尽量减少运动并保持位置的一致性，以实现可靠的测量。

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