6.6: Parakrine Signalübertragung

Überblick

Die parakrine Signalübertragung ermöglicht es Zellen, mit ihren unmittelbaren Nachbarn über die Sekretion von Signalmolekülen zu kommunizieren. Das parakrine Signal löst nur in nahegelegenen Zielzellen eine Antwort aus, da diese Signalmoleküle schnell abgebaut oder von nahegelegenen Zellen inaktiviert werden, wenn sie nicht absorbiert werden. Bekannte Beispiele für die parakrine Signalübertragung sind die Stickstoffoxid-Signalisierung in Blutgefäßen, die synaptische Signalisierung von Neuronen, das Blutgerinnungssystem, die Gewebereparatur und lokale allergische Hautreaktionen.

Stickstoffoxid ist an der Vasodilatation und der Kontrolle des Blutdrucks beteiligt

Eines der wesentlichen parakrinen Signalmoleküle ist das Gas Stickstoffmonoxid (NO). Stickstoffmonoxid wird von einer Familie von Enzymen, den sogenannten Stickstoffmonoxid-Synthasen, produziert.

Blutgefäße enthalten mehrere Zellschichten. Die innerste Zellschicht bildet das Endothel. Die Endothelzellen besitzen Stickstoffmonoxid-Synthasen, die Stickstoffmonoxid produzieren. Dieses Stickstoffmonoxid diffundiert in alle Richtungen. Stickstoffmonoxid, das ins Blut gelangt, trägt nicht zur Signalübertragung bei, sondern reagiert sofort mit Biochemikalien wie z.B. Hämoglobin. Stickstoffoxid, die in die entgegengesetzte Richtung diffundieren, in die nächste Schicht des Blutgefäßes, sind an einigen wichtigen Signalvorgängen beteiligt.

Die Schicht außerhalb des Endothels besteht aus glatten Muskelzellen. Die Funktion der glatten Muskelzellen ist es, sich zusammenzuziehen. Wenn sich diese Zellen zusammenziehen, verengen sie das Blutgefäß. Sie verkleinern also den Durchmesser des Gefäßes und erhöhen so den Blutdruck.

Das Stickstoffmonoxid ermöglicht die Entspannung der glatten Muskelzellen durch die parakrine Signalübertragung. Dabei bindet Stickstoffmonoxid an Guanylatzyklaserezeptoren, was zu einer erhöhten Konzentration an zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) in den glatten Muskelzellen führt. Dies führt zu einer Entspannung der glatten Muskulatur, wodurch sich der Gefäßdurchmesser wieder vergrößert. Dieser Prozess wird als Dilatation bezeichnet und senkt den Blutdruck.

Parakrine Signalübertragung fördert die Blutgerinnung

Wenn ein Blutgefäß beschädigt ist und zu bluten beginnt, bedeutet dies, dass das Endothel aufgebrochen wurde. Das beschädigte Endothelgewebe setzt den von Willebrand-Faktor (vWF) frei, der an Thrombozyten bindet. Thrombozyten sind kleine weiße Blutkörperchen ohne Zellkern, die im Blut zirkulieren. Auch hier findet also eine Form der parakrinen Signalisierung Anwendung. Inzwischen binden auch Kollagenfasern unter den Endothelzellen an die Blutplättchen. Mehrere andere Thrombozytenproteine werden anschließend von den Thrombozyten aktiviert und freigesetzt. Diese Proteine wiederum aktivieren über die parakrine Signalgebung weitere Thrombozyten. Eine komplexe Reihe von Reaktionen zwischen vielen Gerinnungsfaktoren bildet eine Substanz namens Fibrin. Sie hält das Blutgerinnsel zusammen und repariert das beschädigte Endothel.

Viagra (Sildenafil) und der Nobelpreis

1978 entdeckte Robert Furchgott eine Substanz, die er Endothelium-derived relaxing Factor nannte. In der Mitte der achtziger Jahre stellte er fest, dass es sich bei dieser Substanz um Stickstoffmonoxid handelt. Währenddessen machte Louis Ignarro unabhängig davon die gleiche Entdeckung. Der Mediziner Ferid Murad zeigte, dass Stickstoffmonoxid die zyklischen GMP-Konzentration erhöht. Für diese Arbeit erhielten Furchgott, Ignarro und Murad 1998 einen gemeinsamen Nobelpreis.

Im Jahr 1989 entwickelten Forscher von Pfizer das Medikament Sildenafil als Blutdruckmittel. Es wurde schnell offensichtlich, dass Sildenafil bemerkenswerte Effekte auf die männliche Erektion hatte. Das entfachte Interesse diesen Stoff als Medikament für erektile Dysfunktion einzusetzen. Erektile Dysfunktion ist ein häufiges Gesundheitsproblem bei Männern mittleren und älteren Alters. Diese Störung tritt aufgrund von hohem Blutdruck auf, der die Blutgefäße des Penis beeinträchtigt. Der Grund dafür ist, dass der Schwellkörper (der am meisten mit Blut gefüllte Teil des Penis) Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) produziert. Dieses Enzym baut spezifisch cGMP ab. Das neue Medikament hemmte PDE5 stark, was seine Aktivität erklärt. Sildenafil erhielt den Markennamen Viagra, und seine Verkaufszahlen stiegen enorm.

Parakrine Signalisierung ist eine spezielle Art, wie Zellen mit ihren Nachbarn kommunizieren, indem sie signalisierende Moleküle ausscheiden, die in den Zielzellen eine Reaktion auslösen. Diese signalisierenden Moleküle beeinflussen nur Zellen in den umgebenden Bereichen, da sie sich entweder schnell auflösen, wenn nicht aufgenommen, oder von den umgebenden Zellen deaktiviert werden. Zum Beispiel können Blutgefäße durch das Absonderns eines Gases, Stickoxid oder NO, durch Endothelzellen, die die Blutgefäße auskleiden, angeleitet werden sich zu weiten.

NO zerstreut sich in die benachbarten weichen Muskelzellen der Blutgefäße und sorgt dafür, dass sie sich entspannen, was das Gefäß weitet. NO degeneriert sich draußen sehr schnell. Wie andere parakrin-signalisiernde Moleküle ist es ein lokaler Vermittler, der nur Zellen beeinflusst, die nah der Quelle sind.