5.13: Ausbreitung von Chromatinmodifikationen

Die Histone in den Nukleosomen werden posttranslational modifiziert (PTM), um den Zugang zur DNA zu erhöhen oder zu verringern. Zu den häufig beobachteten PTMs gehören Methylierung, Acetylierung, Phosphorylierung und Ubiquitinierung von Lysin-Aminosäuren im Schwanzbereich des Histon H3. Diese Histonmodifikationen haben spezifische Bedeutungen für die Zelle. Daher werden sie als „Histon-Code“ bezeichnet. Der Protein-Komplex, der an der Histonmodifikation beteiligt ist, wird als „Reader-Writer“-Komplex bezeichnet.

Schreiber (Writers)

Der Schreiber ist ein Enzym, das spezifische Histonmodifikationen verursachen kann. Zu den gängigen Schreiber-Enzymen gehören Histone-Methyltransferasen (HMT) und Histone-Acetyltransferasen (HATs). HMTs fügen eine Methylgruppe an den Histon-Schwanz hinzu, was die Chromatinkompaktierung erhöht, die Transkription hemmt und hilft, neu synthetisierte Stränge während der DNA-Replikation von den Elternsträngen zu unterscheiden. HATs fügen eine Acetylgruppe an den Histon-Schwanz hinzu, was die Chromatinkompaktierung verringert und den Zugang zur DNA ermöglicht.

Radierer (Erasers)

Die PTMs an Histonen sind reversibel und können von einer anderen Gruppe von Enzymen, den sogenannten „Radierern“, entfernt werden. Häufige Radierer sind Histondeacetylasen und Histondemethylasen. Sie entfernen die Acetyl- oder Methylgruppe vom Histon und verändern die Chromatinkompaktierung.

Barrierenproteine

Reader-Writer-Komplexe markieren die Euchromatin- und Heterochromatinregionen auf einem Chromatin. Acetylierung von Lysin am Histon-Schwanz kennzeichnet das Euchromatin, während Methylierung das Heterochromatin markiert. Es ist wichtig, das gen-reiche Euchromatin vom gen-armen Heterochromatin zu trennen, um eine optimale Regulation der Genexpression zu gewährleisten. Auf einem langen Chromatinfaden werden Serien von Euchromatin und Heterochromatin durch Barrieresequenzen getrennt. Diese Sequenzen verhindern die Ausbreitung der Histonmodifikation auf verschiedene Weisen. Zum Beispiel können Barrierenproteine das Chromatin an Kernporen anheften und die Ausbreitung von Heterochromatin verhindern.

Die abweichende Aktivität von Schreiber-Radierer-Enzymen steht im Zusammenhang mit mehreren menschlichen Krankheiten, einschließlich Alzheimer, Fragile-X-Syndrom und Krebs. Beim Fragile-X-Syndrom ist das für die normale kognitive Entwicklung erforderliche Gen FRM1 hypermethyliert, was zur transkriptionellen Stilllegung des Gens führt.

Reader-Enzyme arbeiten mit Schreib- oder Radierenzymen zusammen, um Chromatinmodifikationen zu erzeugen und die Chromatinänderungen über eine beträchtliche Strecke entlang eines Chromosoms zu verteilen.

Der Prozess, der ähnlich mit Writer- und Eraser-Enzymen funktioniert, wird hier am Beispiel der Reader- und Writer-Kombination beschrieben.

Der Prozess beginnt, wenn ein transkriptionelles regulatorisches Protein an eine bestimmte DNA-Sequenz bindet. Nach der Bindung rekrutiert das regulatorische Protein ein Schreiberenzym an diese spezifische Stelle auf einem Chromosom.

Das Schreibenzym beginnt dann, den Kernhistonen Markierungen hinzuzufügen.

Sobald Markierungen zu einem oder mehreren benachbarten Nukleosomen hinzugefügt wurden, bindet ein Multiproteinkomplex, der ein "Lese"-Enzym enthält, das diese Markierungen erkennt, fest an das neu modifizierte Nukleosom.

Die Bindung aktiviert das "Writer"-Enzym des Multiproteinkomplexes und positioniert es in der Nähe eines benachbarten Nukleosoms, wodurch es eine neue Markierung hinzufügen kann.

Im Zusammenspiel katalysieren die Lese- und Schreibenzyme des Komplexes eine Reihe von vielen "Lese- und Schreibzyklen". Diese Zyklen verteilen eine Chromatinmodifikation, wie z. B. die Chromatinkondensation, entlang eines Chromosoms.

Die Grenze zwischen benachbarten Chromatindomänen wie Euchromatin und Heterochromatin, die unterschiedliche Strukturen und Funktionen haben, wird durch spezifische DNA-Sequenzen markiert, die als "Barrieresequenzen" bezeichnet werden.

Diese Barrieresequenzen fungieren als Bindungsstellen für verschiedene Barriereproteine, die die Vermehrung von Heterochromatin in Euchromatin blockieren, indem sie unterschiedliche Barrierewirkungen vermitteln.

Zum Beispiel rekrutieren einige Barriereproteine histonmodifizierende Enzyme, die die Histonmarkierungen löschen, die für die Ausbreitung des Heterochromatins erforderlich sind.

Einige Barriereproteine binden fest an die Gruppe der Nukleosomen, decken sie ab und machen so das bedeckte Euchromatin resistent gegen die Ausbreitung von Heterochromatin.

Ein weiteres Barriereprotein bindet eine Region des Chromatins an große feste Stellen, wie z. B. Kernporen, und bildet eine Barriere, die die Ausbreitung von Heterochromatin stoppt.