5.19:

5.19: Die Chromatinposition beeinflusst die Genexpression

Chromatin Position Affects Gene Expression

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Chromatin Position Affects Gene Expression

5.18: Euchromatin

5.20: Heterochromatin

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02:35 min

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November 23, 2020

Overview

Chromatin is the massive complex of DNA and proteins packaged inside the nucleus. The complexity of chromatin folding and how it is packaged inside the nucleus greatly influences access to genetic information. Generally, the nucleus' periphery is considered transcriptionally repressive, while the cell's interior is considered a transcriptionally active area.

Topologically Associated Domains (TADs)

The 3-dimensional positioning of chromatin in the nucleus influences the timing and level of gene expression in eukaryotes. For example, the gene promoters are organized physically separate from their regulatory DNA elements, such as enhancers. These promoter-enhancer elements need to be brought together to carry out gene expressions. Each chromatid comprises several such interacting units, termed as Topologically associated domains (TADs). In some instances, TADs from two chromatids may also interact with each other.

Chromosome Territories (CT)

Several TADs accumulate to form the chromosomal territories (CT). These spatial arrangements and distributions make nucleus a heterogeneous body with distinct biochemical activities. The positioning of genes inside the CT and the positioning of CTs itself affects gene expression. In humans, the actively transcribed genes tend to localize towards the periphery of their CT. Noncoding genes tend to localize towards their CTs interior. For example, in the human female amniotic fluid cell nuclei, the ANT2 gene is found on the inactive X chromosome. When the ANT2 gene is localized towards the periphery of CT, it results in its active transcription.

Chromatins are dynamically repositioned inside the nucleus. Even the terminally differentiated cells that can no longer divide exhibit chromatin or gene repositioning. This means that the repositioning is not a random event but a coordinated molecular mechanism.

Transcript

Die Genexpression wird auf mehreren Ebenen reguliert, angefangen bei der Initiierung der Transkription bis hin zur Translation reifer mRNA in ein funktionsfähiges Protein.

Allerdings sind nicht alle Enzyme, die für die Genexpression und -regulation benötigt werden, gleichmäßig im Zellkern verteilt. Stattdessen sind sie auf räumlich definierte Brennpunkte beschränkt, was zu nicht überlappenden “Territorien” im Zellkern mit spezifischer biochemischer Aktivität führt.

Zum Beispiel sind die Gene, die für ribosomale RNA kodieren, die auf den Chromosomen 13, 14, 15, 21 und 22 vorhanden sind, auch als nukleoläre Organisatorregionen bekannt, im Nukleolus – der Ribosomenbildungsstelle der Zelle – geclustert.

Das bedeutet, dass das Chromatin zu solchen funktionell unterschiedlichen Herden umpositioniert werden kann, um eine koordinierte Genexpression und -regulation zu ermöglichen.

Das Chromatin kann sich jedoch auch außerhalb seines Territoriums ausdehnen und eine ausgedehnte Schleife bilden, die das Genexpressionsmuster verändern kann.

So befindet sich das menschliche Gen CFTR an der nukleären Peripherie in den Zellen, wo es stumm ist. In Zellen, in denen das Gen exprimiert wird, wird das Chromatin, das diese Region enthält, jedoch in Richtung Innere verschoben.

Die meisten eukaryotischen Zellen haben mehrere Chromatinfasern mit unterschiedlicher Länge und Verdichtungsverhältnis. Daher hängt die Positionierung des Chromatins auch von den physikalischen Einschränkungen seiner Verpackung im Zellkern ab.

In Zellen mit kugelförmigen Zellkernen wie z.B. Lymphozyten ist das Chromatin radial mit aktiv exprimierten Genen nach innen und den unterdrückten Genen in die Peripherie positioniert.

In Zellen mit nicht-sphärischen Zellkernen, wie z. B. Fibroblasten, neigen die kürzeren Chromatinfasern dazu, die innere Position einzunehmen, während die längeren Chromatinfasern an der Peripherie des Zellkerns positioniert sind.

Die Chromatin-Repositionierung wird auch mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht, bei denen veränderte Genexpressionsmuster aufgrund der Chromatin-Repositionierung zur Tumorbildung führen können. So wird beispielsweise die Repositionierung des Chromosoms 18 von der nukleären Peripherie ins Innere bei der Entstehung von Zervix- und Dickdarmkarzinomen beobachtet.

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Chromatinposition Genexpression Transkriptionsinitiierung Translation Zellkern räumlich definierte Herde Territorien Nukleolus ribosomale RNA nukleoläre Organizerregionen koordinierte Genexpression erweiterte Schleife Gen-CFTR nukleäre Peripherie innere Positionierung Chromatinfasern Verdichtungsverhältnis Verpackung im Zellkern