7.1:

7.1: Überblick über die DNA-Reparatur

Overview of DNA Repair

JoVE Core
Molecular Biology

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Overview of DNA Repair

7.2: Base Excision Repair

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02:25 min

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November 23, 2020

Overview

In order to be passed through generations, genomic DNA must be undamaged and error-free. However, every day, DNA in a cell undergoes several thousand to a million damaging events by natural causes and external factors. Ionizing radiation such as UV rays, free radicals produced during cellular respiration, and hydrolytic damage from metabolic reactions can alter the structure of DNA. Damages caused include single-base alteration, base dimerization, chain breaks, and cross-linkage.

Chemically modified genomic DNA can cause errors during transcription and translation into proteins. If the damaged DNA is not repaired before cell division, the genomic mutations can be transferred to the next generations of cells. Some of these mutations can lead to uncontrolled cell growth that develops into cancer.

The cell has developed robust systems to detect and repair DNA damage. DNA damage can be repaired by enzymes that can directly reverse the chemical change in a single reaction. For example, enzyme photolyase uses UV radiation to split thymine dimers by opening the cyclobutane moiety that holds the thymine dimer together.

Other forms of repair follow a multi-step process in which

Chemical modifications in the DNA are detected
Damaged base or region is removed
New DNA is synthesized

If the damage is beyond repair, the cell can either become senescent or undergo apoptosis. Senescence is a state in which the cell becomes irreversibly dormant, i.e., it can no longer undergo cell division, and its cell cycle is halted indefinitely. Apoptosis refers to programmed cell death, where proteins called caspases degrade the cellular components required for cell survival. This is followed by the digestion of DNA by DNases, which causes the cell to shrink in size and transmit signals to a group of white blood cells called macrophages, which engulf and remove cellular debris.

Transcript

Als Speicher aller genetischen Informationen ist die DNA sehr stabil.

Wie jedes organische Molekül ist es jedoch anfällig für eine Vielzahl von Veränderungen, die seine Basischemie verändern, einschließlich Hitze, Strahlung und Oxidation durch freie Radikale, die während der Zellatmung entstehen.

In der Zelle ist auch reichlich Wasser vorhanden, was zu hydrolytischen Schäden führen kann. Es gibt zwei Arten von hydrolytischen Reaktionen, die unter physiologischen Bedingungen spontan DNA-Basen schädigen.

Die erste, die Desaminierung, betrifft Pyrimidinbasen wie Cytosin und ist definiert durch den Verlust einer Aminogruppe in Gegenwart von Wasser, das die Base in Uracil umwandelt. Die zweite ist die Depurinierung, d. h. der Verlust von Purinbasen aufgrund der Spaltung der Bindung zwischen der Base und der Desoxyribose – wodurch eine apurinische Stelle in der DNA zurückbleibt.

Diese verschiedenen Arten von Schäden führen zu zufälligen Mutationen, die sehr schädlich sein können und unter anderem Genominstabilität, Zelltod oder Krebs verursachen. Glücklicherweise bleiben nur wenige dieser Mutationen während der DNA-Replikation erhalten, was auf die hocheffizienten Reparaturmechanismen der Zelle

zurückzuführen ist.

Die doppelsträngige Struktur der DNA selbst eignet sich besonders gut für die Reparatur, da sie in ihren beiden Strängen zwei getrennte Kopien der Erbinformation enthält. Das bedeutet, dass, wenn ein Strang beschädigt ist, der komplementäre Strang als Vorlage verwendet werden kann, um die korrekte Nukleotidsequenz wiederherzustellen.

Es gibt drei gängige DNA-Reparaturmechanismen. Die erste, die Basenexzisionsreparatur, konzentriert sich auf die Behebung endogener DNA-Schäden, wie z. B. hydrolytische Schäden, die zu Desaminierung oder Depurinierung führen. Die Reparatur der Nukleotidexzision kann Schäden beheben, die durch ultraviolettes Licht oder bestimmte chemische Karzinogene verursacht wurden, und schließlich behebt die Reparatur der Fehlanpassung einen fehlerhaften Baseneinbau durch DNA-Polymerase während der Replikation, der zu einer falschen Basenpaarung führt.

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