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Überblick
Eine längere Exposition mit Mutagenen kann die DNA beschädigen und zu sperrigen DNA-Schäden führen. Sie verzerren die Doppelhelixstruktur oder verhindern eine korrekte Transkription. Beschädigte DNA kann erkannt und in einem Prozess namens Nukleotidexzisionsreparatur (NER) repariert werden. NER verwendet eine Reihe von spezialisierten Proteinen, die zuerst die DNA lesen, um eine beschädigte Region zu erkennen. Anschließend trennen NER-Proteine die Stränge und schneiden den beschädigten Bereich aus. Schließlich koordinieren sie den Ersatz durch neue, passende Nukleotide.
DNA-Verzerrungen und -schäden
Zellen sind regelmäßig mutagenen Faktoren in der Umgebung ausgesetzt. Sie beschädigen die DNA und können Mutationen erzeugen. Die UV-Strahlung ist eines der häufigsten Mutagene und es wird vermutet dass sie zu einer signifikanten Anzahl von Veränderungen in der DNA führt. Dazu gehören Krümmungen oder Knicke in der Struktur, welche die DNA-Replikation oder Transkription behindern können. Wenn diese Fehler nicht behoben werden, können die Schäden Mutationen verursachen, die wiederum zu Krebs oder anderen Krankheiten führen können, je nachdem, welche Sequenzen beeinträchtigt werden.
Identifikation und Reparatur von beschädigten Regionen
Die Nukleotidexzisionsreparatur ist auf spezifische Proteinkomplexe angewiesen, um geschädigte Regionen der DNA zu erkennen und für die Entfernung und Reparatur zu kennzeichnen. Bei Prokaryoten umfasst der Prozess drei Proteine: UvrA, UvrB und UvrC. Die ersten beiden Proteine arbeiten als Komplex zusammen und wandern entlang der DNA-Stränge, um physikalische Aberrationen zu erkennen.
Nach der Identifizierung werden die Stränge an der geschädigten Stelle abgetrennt. Endonuklease-Enzyme wie UvrC schneiden die betroffene Region heraus. Die DNA-Polymerase füllt die Lücke mit neuen Nukleotiden, und das Enzym DNA-Ligase verbindet die Enden der neuen und alten DNA.
Mutationen in NER haben gravierende Folgen
Bei Prokaryoten besteht der NER-Komplex aus den drei Uvr-Proteinen. Bei Eukaryoten hingegen regulieren mehr als ein Dutzend Proteine die DNA-Reparatur. Beim Menschen können Mutationen im NER-Signalweg Krankheiten wie Xeroderma pigmentosum (XP) verursachen. XP-Patienten haben ein 2000-mal höhere Häufigkeit an Hautkrebs zu erkranken. Personen die an XP leiden sind sehr empfindlich gegenüber UV-Strahlung und können schon nach wenigen Minuten Sonneneinstrahlung schwere Hautverbrennungen entwickeln. Außerdem können XP-Patienten Anzeichen vorzeitiger Alterung zeigen und oft neurologische Anomalien entwickeln. Ohne einen richtig funktionierenden Reparaturmechanismus können sich DNA-Schäden anhäufen und zu einem abnormalen Zelltod oder potentiell krebsartigen Tumoren führen.
