10.11: Kombinatorische Genkontrolle

Kombinatorische Genkontrolle ist die synergetische Wirkung mehrerer Transkriptionsfaktoren, um die Expression eines einzelnen Gens zu regulieren. Das Fehlen eines oder mehrerer dieser Faktoren kann zu einem signifikanten Unterschied im Niveau der Genexpression oder -repression führen.

Die Expression von mehr als 30.000 Genen wird durch ungefähr 2000-3000 Transkriptionsfaktoren kontrolliert. Dies ist möglich, weil ein einzelner Transkriptionsfaktor mehr als eine regulatorische Sequenz erkennen kann. Die Spezifität in der Genexpression erfolgt durch das Zusammenwirken dieser Proteine in verschiedenen Kombinationen, um die Expression unterschiedlicher Gene zu regulieren.

Die kombinatorische Genkontrolle erfolgt durch mehrere unterschiedliche Mechanismen. In Hefen wurden drei verschiedene Mechanismen beschrieben. Im Warte-Aktivierungs-System binden alle Transkriptionsfaktoren, die benötigt werden, um die Expression eines Gens zu regulieren, an die DNA und aktivieren die Transkription erst, wenn sie ein Signal erhalten. Zum Beispiel binden Transkriptionsfaktoren, die Gene regulieren, die in der späten G1-Phase des Zellzyklus benötigt werden, in der frühen G1-Phase an die regulatorische Stelle ihrer Zielgene. Sie induzieren die Transkription jedoch erst, wenn eine Zyklin-Proteinkinase in der späten G1-Phase aktiviert wird.

Bei der gemeinsamen Phasen-kombinatorischen Kontrolle bleiben die hauptsächlich für eine bestimmte Phase des Zellzyklus erforderlichen Transkriptionsfaktoren während des gesamten Zellzyklus an die regulatorische Sequenz gebunden und beteiligen sich kooperativ an der Regulation von Genen während anderer Phasen. Zum Beispiel sind SBF und Fkh2 zwei Transkriptionsfaktoren, die hauptsächlich an der Regulation von Genen beteiligt sind, die in den G1- und G2-Phasen ausgedrückt werden müssen. Bestimmte essentielle Gene, die in der S-Phase ausgedrückt werden müssen, werden jedoch auch durch das kombinierte Wirken von SBF und Fkh2 reguliert.

Die gemeinsame Prozesskombination beinhaltet die Verwendung eines einzelnen Transkriptionsfaktors, der durch unterschiedliche Kombinationen anderer Transkriptionsfaktoren bei der Regulation verschiedener zellulärer Prozesse unterstützt wird. Zum Beispiel beteiligen sich Transkriptionsfaktoren, die die Expression von Genen in der G1-Phase des Zellzyklus regulieren, auch an der Regulation von Genen, die für den Paarungsprozess erforderlich sind, in Verbindung mit einem anderen Satz von Regulatoren.

Die Expression der meisten Gene wird durch mehr als einen Transkriptionsfaktor reguliert, wobei viele Gene mit unterschiedlichen Kombinationen von Proteinen ein- oder ausgeschaltet werden. Diese kombinatorische Genkontrolle ermöglicht es Eukaryoten, die Transkription präzise zu steuern.

Die kombinatorische Genkontrolle kann regulieren, ob ein Gen transkribiert wird, sowie seine transkriptionelle Effizienz. Betrachten Sie drei Transkriptionsfaktoren, A, B und C, die die Transkription eines Gens, X, beeinflussen.

Wenn A fehlt, wird Gen X nicht transkribiert. Wenn C nicht vorhanden ist, wird Gen X nicht transkribiert. Und wenn B nicht vorhanden ist, nimmt die Transkriptionseffizienz ab. Daher ist die Kombination aller drei Regulatoren für ein hohes Maß an Transkription von Gen X notwendig.

Ein Transkriptionsregulator kann an der Regulation mehrerer Gene beteiligt sein. A zusammen mit B und C bewirken die Transkription von Gen X, aber A zusammen mit einem anderen Transkriptionsfaktor, D, kann die Transkription eines anderen Gens, Y, stimulieren. Dadurch können einige wenige Transkriptionsfaktoren eine große Anzahl von Genen regulieren.

Transkriptionsfaktoren werden in verschiedene Familien eingeteilt und können synergistisch wirken, entweder mit anderen Proteinen aus derselben Familie oder mit solchen aus verschiedenen Familien.

Transkriptionsfaktoren, die zur Familie der POU gehören, regulieren Gene mit einer Vielzahl von Funktionen, die von der Haushaltsführung bis zur Zelldifferenzierung reichen. Allerdings gibt es in dieser Familie nur sehr wenige Proteine, beim Menschen sind es nur fünfzehn.

Ihre Fähigkeit, ihre vielfältigen Funktionen zu erfüllen, hängt von ihrer Koordination mit anderen Transkriptionsfaktoren aus verschiedenen Familien ab.

Die kombinatorische Genkontrolle ist für die in vitro Reprogrammierung differenzierter Zellen notwendig. Die Expression der Transkriptionsfaktoren Oct-4, Sox-2, Klf-4 und c-Myc in somatischen Zellen kann die Umwandlung in Stammzellen auslösen.

Die Reprogrammierung findet in Abwesenheit eines der ersten 3 Proteine nicht statt, und die Abwesenheit von c-Myc führt zu einer Reprogrammierung mit geringer Effizienz. Die kombinatorische Kontrolle aller vier Faktoren ist für die Bildung von induzierten pluripotenten Stammzellen notwendig.