19.6: Elektronentransportkette: Komplex I und II

Die mitochondriale Elektronentransportkette (ETC) ist das wichtigste Energieerzeugungssystem in den eukaryotischen Zellen. Mitochondrien produzieren jedoch aufgrund des großen Elektronenflusses während der oxidativen Phosphorylierung auch zytotoxische reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Während Komplex I eine der Hauptquellen für Superoxidradikale ist, ist die ROS-Produktion durch Komplex II ungewöhnlich und kann nur in Krebszellen mit mutierten Komplexen beobachtet werden.

Die ROS-Erzeugung wird reguliert und auf einem moderaten Niveau gehalten, das für normale zelluläre Signalprozesse in einer gesunden Zelle erforderlich ist. Krebszellen besitzen jedoch eine höhere antioxidative Kapazität, die eine Aufrechterhaltung der ROS auf einem Niveau ermöglicht, das pro-tumorigene Signalwege auslöst, ohne den Tod von Krebszellen zu verursachen. Somit haben Krebszellen eine veränderte Redoxumgebung, wobei eine hohe ROS-Produktionsrate eine hohe ROS-Abfangrate ausgleicht. Diese einzigartige Eigenschaft von Krebszellen macht sie empfindlicher gegenüber Veränderungen des ROS-Spiegels als normale Zellen. Die hemmenden Verbindungen, die den regulären Elektronenfluss in der ETC behindern, können auch den mitochondrialen Zelltod auslösen. Zum Beispiel stören ETC-Inhibitoren wie Metformin, Resveratrol und Fenretinid die normale Funktion der Atmungskomplexe. Dies führt zu einer erhöhten ROS-Produktion auf ein Niveau, das die antioxidative Kapazität der Krebszellen übersteigt, was zu deren Tod führt.

Komplex I wird durch Metformin gehemmt, eine AMP-aktivierte Proteinkinase, die die mitochondrialen Atmungsfunktionen blockiert und den programmierten Zelltod bei verschiedenen Arten von Krebszellen, einschließlich Bauchspeicheldrüsen- und Brustkrebszellen, induziert. Mutationen im Komplex II sind zwar selten, können aber zu Tumoren des Halsschlagader-Sinnesorgans des peripheren Nervensystems führen.

Neben Krebs wurde auch eine abnormale Aktivität oder ein Mangel an Elektronentransportkettenkomplexen mit neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen in Verbindung gebracht. So fehlt beispielsweise bei der Parkinson-Krankheit die Funktion des Komplexes I. In ähnlicher Weise wurden Defekte im Komplex II mit der Huntington-Krankheit in Verbindung gebracht.