19.8: ATP-Synthase: Mechanismus

Bei Tieren ist die mitochondriale F1F0-ATP-Synthase das Schlüsselprotein, das ATP-Moleküle über einen komplexen katalytischen Mechanismus synthetisiert. Während das Kerngenom die Mehrzahl der ATP-Synthase-Untereinheiten kodiert, kodiert das mitochondriale Genom einige der wichtigsten Komponenten des Enzyms. Die Bildung dieses aus mehreren Untereinheiten bestehenden Enzyms ist ein komplexer mehrstufiger Prozess, der auf der Ebene der Transkription, Translation und Assemblierung reguliert wird. Defekte in einem oder mehreren dieser Schritte können zu einer verminderten ATP-Synthase-Zahl und -Funktionalität führen, was wiederum zu schweren neuromuskulären Erkrankungen führt.

Sowohl im Kern- als auch im Mitochondriengenom wurden bestimmte Mutationen in den Genen, die für ATP-Synthase-Untereinheiten kodieren, entdeckt. Beispielsweise entsteht das Leigh-Syndrom, eine neurodegenerative Erkrankung, durch eine schwere Beeinträchtigung des ATP-Synthase-Mechanismus aufgrund einer Mutation in seiner α-Untereinheit. Bei der Kufs-Krankheit, einer neuronalen Erkrankung, führen bestimmte Mutationen dazu, dass sich die Untereinheit c im Lysosom ansammelt, wodurch ihre Verfügbarkeit für die normale Bildung der ATP-Synthase verringert wird. Bei der Alzheimer-Erkrankung kommt es zu einer zytosolischen Akkumulation der α-Untereinheit und einer verringerten Expression der β-Untereinheit, was zu einem Mangel an ATP-Synthase-Untereinheiten führt.

Darüber hinaus können bestimmte hemmende Verbindungen an die ATP-Synthase-Untereinheiten binden und deren Aktivität beeinträchtigen. Beispielsweise wird die Rotation der γ-Untereinheit durch die Bindung von Stilbenen blockiert, einem sekundären Pflanzenstoff, der in Weinreben vorkommt. Aurovertin, ein Antibiotikum, bindet an die mitochondriale ATP-Synthase-β-Untereinheit und hemmt die ATP-Synthese. Venturicidin bindet an die c-Untereinheit und blockiert die Protonentranslokation und ATPase-Aktivität des Komplexes.

Die ATP-Synthase ist eine molekulare Maschine, bei der die Bewegung der Protonen die Rotation des zentralen Stängels oder der γ-Untereinheit antreibt.

Diese rotierende γ-Untereinheit durchläuft einen hexamerisch-kugelförmigen Kopf, der aus drei α-β Untereinheitenpaaren besteht.

Jede β Untereinheit verfügt über eine katalytische Stelle, die drei Konformationszustände erreichen kann: offen, locker und fest, die sich jeweils in ihrer Affinität zu den Substraten und dem Produkt unterscheiden.

Der katalytische Zyklus für die ATP-Synthese beginnt mit dem offenen Zustand einer β Untereinheit. Die Substrate - ADP und anorganisches Phosphat - können dann in die katalytische Stelle gelangen.

Wenn sich die γ-Untereinheit um 120 Grad dreht, verwandelt sie die katalytische Stelle in einen lockeren Zustand. Dadurch können Substrate schwach an die katalytische Stelle binden.

Wenn sich die γ-Untereinheit um weitere 120 Grad dreht, wechselt die katalytische Stelle in den straffen Zustand. Dies führt dazu, dass die Substrate fest an die katalytische Stelle binden und spontan zu einem fest gebundenen ATP kondensieren.

Bei der nächsten Drehung um γ Untereinheiten schaltet die katalytische Stelle wieder in den offenen Zustand, wo sie die Affinität zu ATP verliert und es dadurch freisetzt.

Insgesamt setzt sich der Prozess mit dem protoneninduzierten Drehen des Rotors und des zentralen Stiels fort, gefolgt von den Konformationsänderungen im Kugelkopf, die den Eintritt von ADP und anorganischem Phosphat und die anschließende Bildung von ATP ermöglichen.