10.6: Alkohole aus Carbonylverbindungen: Reduktion

Die Reduktion ist eine einfache Strategie zur Umwandlung einer Carbonylgruppe in eine Hydroxylgruppe. Die drei wichtigsten Wege zur Reduktion von Carbonylgruppen zu Alkoholen sind die katalytische Hydrierung, die Hydridreduktion und die Boranreduktion.

Die katalytische Hydrierung ähnelt der Reduktion eines Alkens oder Alkins durch Zugabe von H_2 über die pi-Bindung in Gegenwart von Übergangsmetallkatalysatoren wie Raney Ni, Pd-C, Pt oder Ru. Aldehyde und Ketone können mit dieser Methode reduziert werden, oft unter milder bis mäßiger Hitze (25-100°C) und Druck (1-5 atm H_2), um Alkohole mit 1° bzw. 2° zu erhalten.

Abbildung 1. Die katalytische Hydrierung kann für industrielle Anwendungen geeignet sein, wenn keine harten Bedingungen erforderlich sind, aber auch ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen reduziert werden.

Die Hydridreduktion kann durch Hydridtransferreagenzien wie Natriumborhydrid (NaBH_4) und Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH_4, oder LAH) erreicht werden, da ein nukleophiler Angriff durch ein freies Hydridion für NaH-Salze aufgrund seiner hohen Ladungsdichte, die es zu einer starken Base macht, nahezu unbekannt ist. Die Wasserstoffatome von LAH und NaBH_4, die kovalent an Bor- und Aluminiumatome gebunden sind, sind teilweise negativ geladen, was ihre Nucleophilie auf Kosten der Basizität erhöht. Der erste Schritt der nucleophilen Addition führt zur Bildung von Alkoxid-Ionen. Das Nebenprodukt Alkoxyborhydrid oder Alkoxyaluminat reduziert drei weitere Carbonylmoleküle, wobei nacheinander alle Wasserstoffatome übertragen werden. Da Hydrid eine schwache Abgangsgruppe ist, sind die Schritte des Hydridtransfers irreversibel, so dass die Reaktion zu Ende geführt wird. Schließlich wird das Reaktionsgemisch mit einem Lösungsmittel aufgearbeitet (d. h. Wasser oder Alkohol im Falle von NaBH_4 und verdünnte Säure im Falle von LAH).

Abbildung 2. Aldehyde und symmetrische Ester ergeben ein 1°-Alkoholprodukt. Unsymmetrische Ester erzeugen ein Gemisch von 1°-Alkoholen.

LAH, NaBH_4 und ihre Derivate sind sehr nützlich bei der Reduktion von Aldehyden und Ketonen. LAH, ein starkes Reduktionsmittel, kann auch Carbonylverbindungen wie Säuren, Ester, Acylchloride und Amide reduzieren. LAH reagiert heftig mit Wasser und anderen protischen Lösungsmitteln, wobei Wasserstoffgas freigesetzt und Metallhydroxide/-alkoxide gebildet werden. Daher werden LAH-Reduktionen in der Regel in aprotischen Lösungsmitteln wie wasserfreiem Diethylether und THF durchgeführt.

Abbildung 3. Eine alkoholische Lösung von Lithiumborhydrid ist eine ungefährliche Alternative zu LAH bei der selektiven Reduktion von Estern gegenüber Säuren.

Andererseits ist NaBH_4 von milderer Natur und reduziert im Allgemeinen nur in protischen Lösungsmitteln wie Ethanol oder Methanol. Daher kann NaBH_4 zur Reduktion von Aldehyden und Ketonen in Gegenwart von funktionellen Gruppen wie Alkylhalogeniden, Estern, Alkyltosylaten und Nitrogruppen verwendet werden. Auch Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) kann bei Raumtemperatur durch zweimalige Zugabe von Hydridionen Carbonylgruppen in Alkohole umwandeln. Bei der Reaktion mit Estern bei niedrigen Temperaturen kann diese Reaktion jedoch in der Aldehydstufe durch Zugabe von nur einem Äquivalent Hydridionen gestoppt werden.

Bei der Boranreduktion wird eine Boran (BH_3)-Lösung in Diethylether, THF oder Me_2S verwendet, um elektronenreiche Carbonylgruppen wie Carbonsäuren in Gegenwart anderer reduzierbarer funktioneller Gruppen wie Ester und sogar Ketone selektiv zu reduzieren.

Abbildung 4. Die Bildung eines reaktiven Triacylborat-Zwischenprodukts mit einer elektrophilen Carbonylgruppe, die stärker ist als die des Ausgangs-Estermoleküls, treibt die Reduktionsreaktion voran.

Für lebende Organismen ist das reduzierte Coenzym NADH oder sein Phosphoester NADPH bei der enzymatischen Katalyse ähnlicher biologischer Reduktionen gleichwertig mit den Hydridreagenzien des Labors.

Alkohole können aus Carbonylverbindungen hergestellt werden, indem zwei Wasserstoffatome über die Doppelbindung hinzugefügt werden.

Diese Reduktion ist wichtig für die Synthese von essentiellen Molekülen wie dem Parfümwirkstoff Muscone und dem Antidepressivum Prozac.

Während Aldehyde, Carbonsäuren und Ester zu primären Alkoholen reduziert werden, werden Ketone zu sekundären Alkoholen reduziert.

Die klassische Methode ist die katalytische Hydrierung mit Hilfe von Wasserstoff- und Übergangsmetallkatalysatoren. Dies erfordert jedoch eine hohe Temperatur und einen hohen Druck und reduziert auch die im Molekül vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen.

Das Laborverfahren beinhaltet die schrittweise Zugabe von nukleophilen Hydrid-Ionen aus Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und deren Derivaten in einer irreversiblen Reaktion, gefolgt von einer Protonierung mit Lösungsmittel oder Säure. Bei dieser Methode wird die Carbonylgruppe im Vergleich zur Hydrierung selektiv reduziert.

In unsymmetrischen Ketonen kann die planare Carbonylgruppe mit gleicher Wahrscheinlichkeit von beiden Seiten aus einen nukleophilen Hydridangriff erfahren. Dadurch wird ein chirales tetraedrisches Zwischenprodukt erzeugt, das ein Paar enantiomerener Produkte ergibt.

Die Reduktion durch Natriumborhydrid erfolgt in polaren protischen Lösungsmitteln. Lithium-Aluminiumhydrid hingegen benötigt trockene, aprotische Lösungsmittel, um seine heftige Reaktion mit Protonendonatoren zu vermeiden.

Lithium-Aluminiumhydrid ist ein stärkeres Reduktionsmittel – und daher reaktiver – als Natriumborhydrid, da die Aluminium-Wasserstoff-Bindung im Vergleich zur Bor-Wasserstoff-Bindung polarer ist.

Dieser Unterschied in der Reaktivität spiegelt sich in der Leichtigkeit wider, mit der verschiedene Carbonylgruppen durch die beiden Hydridreagenzien selektiv reduziert werden.

Zur Veranschaulichung: Natriumborhydrid kann ein Keton in Gegenwart eines Esters selektiv reduzieren, im Gegensatz zu Lithiumaluminiumhydrid, das keine selektive Reduktion der Ketongruppe zulässt.

Lithiumborhydrid und Boran sind nützliche Reagenzien mit entgegengesetzter Chemoselektivität bei der Reduktion von Estern bzw. Säuren.