13.2:

13.2: Fehler beim Kopieren des Genoms

JoVE Core
Molecular Biology

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

JoVE Core Molecular Biology

Genome Copying Errors

Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.

Previous Video

13.1: Evolutionary Relationships through Genome Comparisons

Next Video

13.3: Phylogenetic Trees

4,127 Views

•

02:46 min

•

April 07, 2021

Overview

Die DNA-Replikation ist ein gut entwickelter Prozess, bei dem bei jeder Zellteilung Millionen von Basenpaaren mit hoher Genauigkeit kopiert werden. Gelegentlich kann es vorkommen, dass den Tochtersträngen eine falsche Basis oder ein langer Abschnitt falscher Basen hinzugefügt wird. Werden die Fehler nicht kontrolliert, können sich in den Zellen mehrere Mutationen ansammeln, die ihr Überleben gefährden könnten. Daher werden die Kopierfehler auf drei Ebenen überprüft und repariert.

Korrekturlesen – DNA-Polymerase-Enzyme führen beispielsweise 1 falsches Nukleotid pro 100.000 Basen ein. Diese Fehler werden während der DNA-Replikation selbst durch DNA-Polymerase-Enzyme erkannt und behoben. Diese Enzyme besitzen eine 3’→5′-Exonuklease-Aktivität, die die falsche Base aus dem Tochterstrang herausschneidet und sie durch das richtige Nukleotid ersetzt.
Mismatch-Reparatur – DNA-Reparaturenzyme reparieren die falschen Basen oder Punktmutationen in der DNA nach der Replikation, aber vor der Mitose.
Reparaturwege für DNA-Schäden – DNA ist auch anfällig für physikalische oder chemische Schäden, die durch Mutagene verursacht werden. Reparaturmechanismen für DNA-Schäden funktionieren während des gesamten Zellzyklus und können Punktmutationen und groß angelegte Genomumlagerungen reparieren. Wenn die DNA-Schädigung schwerwiegend ist, blockiert der Reparaturweg das Fortschreiten des Zellzyklus und leitet die Apoptose ein.

Neben Fehlern bei der DNA-Replikation können Mutationen auch durch mobile genetische Elemente, sogenannte Transposons, verursacht werden. Sie sind kleine DNA-Repeat-Elemente, die auf dem DNA-Strang von einem Ort zum anderen springen und die Genfunktionen an ihrer Insertionsstelle stören können. Sie können auch Inversionen und Genduplikation verursachen oder neue Gene erzeugen. Es gibt zwei Haupttypen von Transposons: DNA-Transposons, die direkt als DNA transponiert werden, und RNA oder Retrotransposons, die über ein RNA-Zwischenprodukt transponiert werden. Einige dieser Transposons führen während ihrer Insertion an der neuen Stelle auf dem Chromosom zu einer Duplikation der Zielstelle. Solche Duplikationen an der Zielstelle können zu einer Genduplikation führen, die die Zellfunktion beeinträchtigen kann.

Transcript

Jedes Mal, wenn sich eine menschliche Zelle teilt, kopieren die DNA-Polymerase-Enzyme über 3 Milliarden Basenpaare mit hoher Genauigkeit, um an die Tochterzellen weitergegeben zu werden.

Aufgrund der schieren Menge an Informationen, die dupliziert werden, macht die DNA-Polymerase jedoch manchmal Fehler beim Kopieren. Zum Beispiel kann dem neu synthetisierten Strang eine falsche Base zugesetzt werden, wie z. B. ein Cytosin anstelle von Thymin.

In einigen Fällen können solche Veränderungen schädlich sein, wie z. B. die Veränderung des Einzelnukleotids von GAG zu GTG im Beta-Hämoglobin-Gen, die sichelförmige rote Blutkörperchen verursacht. Dadurch verringert sich die Sauerstofftransportkapazität der roten Blutkörperchen, was zu einer Sichelzellenanämie führt.

Es können auch zusätzliche Basen hinzugefügt oder aus den Genen entfernt werden. Solche Mutationen werden zusammenfassend als Indels bezeichnet. Bei Mukoviszidose kann eine einzelne Base, die dem CFTR-Gen hinzugefügt oder entfernt wird, den Leserahmen so verschieben, dass das Gen für ein defektes Protein kodiert. Dieses Protein kann keine Chloridionen aus den Lungenepithelzellen transportieren, was zur Ansammlung von dickem, klebstoffartigem Schleim führt, was das Risiko einer Lungeninfektion erhöht.

Glücklicherweise treten solche Kopierfehler nur selten auf – etwa 1 Fehler pro 100.000 Basen.

Darüber hinaus werden die meisten dieser Fehler während der Replikation durch die Korrekturleseaktivität der DNA-Polymerase-Enzyme korrigiert, bevor sie an die Tochterzellen weitergegeben werden können, oder nach der Replikation durch DNA-Reparaturenzyme behoben. Dennoch kann es in seltenen Fällen vorkommen, dass Fehler dem Reparaturprozess entgehen und an die nächste Generation weitergegeben werden.

Allerdings sind nicht alle Mutationen schädlich für den Organismus; die meisten Mutationen sind neutral, und einige können Überlebensvorteile mit sich bringen.

Antibiotikaresistenz ist eine vorteilhafte Eigenschaft, die durch Mutation entstehen kann.

Zum Beispiel bindet das Antibiotikum Fluorchinolon an ein bakterielles Enzym namens DNA-Gyrase und hemmt das Bakterienwachstum. Wenn jedoch die Gene, die für das Enzym DNA-Gyrase kodieren, zufällige Basensubstitutionen akkumulieren, führt dies zu einer mutierten Version des Enzyms. Das Antibiotikum kann nicht mehr an dieses mutierte Enzym binden, was auch in Gegenwart von Antibiotika zum Überleben und Wachstum von Bakterien führt.