14.2:

14.2: Kanonischer Wnt-Signalweg

Canonical Wnt Signaling Pathway

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Canonical Wnt Signaling Pathway

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14.1: Notch Signaling Pathway

14.3: Hedgehog Signaling Pathway

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02:54 min

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April 07, 2021

Overview

Das Gen, das für die Hauptsignalmoleküle der Wnt-Signalwege (die Wnt-Proteine) kodiert, wurde vor fast vier Jahrzehnten von Nüsslein-Volhard und Wieschaus entdeckt. Sie identifizierten das Gen und benannten es ursprünglich “wingless” (wg) nach einem Phänotyp, der während ihres bahnbrechenden genetischen Screenings in Drosophila auf Defekte des Körpermusters entdeckt wurde. Etwa zur gleichen Zeit fand ein anderer Forscher namens Harold Varmus heraus, dass ein murines Tumorvirus das Säugetier-wg-Homolog Int-1 aktiviert, was bei Mäusen zur Tumorbildung führt. Folglich wurde diese Genfamilie “Wnt” genannt – ein Kofferwort aus den flügellosen und integrierten Gennamen.

Der Wnt-Signalisierungsmechanismus

Die Wnt-Proteine, die von der Signalzelle sezerniert werden, aktivieren Frizzled-Rezeptoren auf der Zielzelle über parakrine oder autokrine Signalwege. Der Signalweg kann anschließend über drei verschiedene Wege ablaufen. Kurz gesagt, im Gegensatz zum kanonischen Wnt-Signalweg, der β-Catenin-abhängig ist, sind die nicht-kanonischen Signalwege β-Catenin-unabhängig und verwenden unterschiedliche sekundäre Botenstoffe. Jüngsten Entdeckungen zufolge sind diese Signalwege jedoch nicht autonom und weisen erhebliche Überschneidungen und Wechselwirkungen zwischen ihnen auf.

Wnt-Signalfunktionen und assoziierte Erkrankungen

Das Wnt-Protein ist evolutionär in allen Tieren konserviert. Es spielt eine zentrale Rolle bei der Vermittlung der interzellulären Kommunikation während der Embryonalentwicklung sowie der Homöostase des adulten Gewebes. Angesichts der entscheidenden Rolle des Wnt-Signalwegs in Entwicklungsmustern wie Zelldifferenzierung, Polarisation und Migration ist der Zusammenhang des Signalwegs mit dem Fortschreiten der Krebserkrankung vorhersagbar. Der aberrante Wnt-Signalweg wird seit langem als Hauptursache für Darmkrebs in Verbindung gebracht.

Aufgrund der wichtigen Rolle des Wnt-Signalwegs bei der Entwicklung des Nervensystems und seiner Bedeutung an der Synapse gibt es neuere Beweise, die seine Rolle im alternden Gehirn – und sogar bei der Alzheimer-Krankheit – unterstützen. Darüber hinaus wird eine Dysregulation des Wnt-Signalwegs mit Knochen- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht.

Transcript

Proteine der Wnt-Familie sind sezernierte, lipidmodifizierte Glykoproteine, die ihren Namen von einem Kofferwort aus dem Wingless-Gen in Drosophila und dem Integrated-Gen in Wirbeltieren erhalten – beide kodieren für Wnt-Proteine.

Diese Proteinfamilie reguliert einen konservierten Signalweg, der zahlreiche kritische Entwicklungsereignisse bei allen Tieren steuert.

Zum Beispiel spielt Wnt eine Rolle bei der Bestimmung des Zellschicksals – ob Zellen überleben, sich teilen oder Apoptose durchlaufen – sowie bei der Zellmotilität und -polarität sowie bei der Organogenese und Stammzellerneuerung.

Es gibt 19 verschiedene Wnt-Proteine im Menschen, die Gene über drei verschiedene Wege regulieren können.

In allen drei Signalwegen wird die Signalübertragung in den Zielzellen über Transmembranrezeptoren, sogenannte Frizzled-Rezeptoren, sowie über Korezeptoren wie Low-Density-Lipoprotein-verwandte Proteine (LRPs) vermittelt.

Das Wnt-Protein bindet an diese Proteine und bildet einen Wnt-Frizzled-Corezeptor-Komplex.

Aber an diesem Punkt trennen sich die drei Wege.

Der kanonische Signalweg, der als Wnt-β-Catenin-Signalweg bekannt ist, reguliert den Abbau des Proteins β-Catenin, das eine wichtige Rolle bei der Regulation der Gentranskription spielt und auch ein entscheidender Bestandteil des Cadherin-Catenin-Aktin-Komplexes während der Zell-Zell-Adhäsion ist.

In Abwesenheit des Wnt-Signalwegs wird das zytosolische β-Catenin ständig phosphoryliert und durch den Abbaukomplex für den Abbau durch das Proteasom ubiquitiniert.

Die Bindung des Wnt-Proteins an das Frizzled- und LRP-Protein unterbricht jedoch die Aktivität des Abbaukomplexes mit Hilfe eines Phosphoproteins namens Dishevelled, das bei der Rekrutierung von Axin, GSK3 und CK1 – den Hauptkomponenten des Abbaukomplexes – an die Membran hilft.

Dies führt zu einem erhöhten Gehalt an zytoplasmatischem β-Catenin und seiner Translokation in den Zellkern, wo es an die Transkriptionsfaktoren der T-Zellfamilie bindet, den Gro-Repressor verdrängt und die Expression von Wnt-Zielgenen induziert.

Zwei der bekanntesten Wnt-Zielgene sind Cyclin D1 und c-myc. Beides sind Onkogene, die die Stimulation des Zellwachstums und der Zellproliferation sowie den Zelltod regulieren.

Ihre Überexpression aufgrund einer Anomalie im Wnt-Signalweg kann zu unkontrolliertem Zellwachstum und -proliferation und schließlich zum Fortschreiten von Krebs führen.

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Kanonischer Wnt-Signalweg Wnt-Proteine Flügelloses Gen Frizzled-Rezeptoren Parakrine Signalwege Autokrine Signalwege nicht-kanonische Signalwege β-Catenin-abhängiger Signalweg Sekundäre Botenstoffe Interzelluläre Kommunikation Embryonalentwicklung Gewebehomöostase Begleiterkrankungen