14.4:

14.4: NF-κB-abhängiger Signalweg

NF-κB-dependent Signaling Pathway

JoVE Core
Molecular Biology

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

JoVE Core Molecular Biology

NF-κB-dependent Signaling Pathway

Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.

14.3: Hedgehog Signaling Pathway

14.5: Internal Receptors

7,461 Views

•

02:26 min

•

April 07, 2021

Overview

Der Transkriptionsfaktor NF-κB wurde 1986 im Labor des Nobelpreisträgers Professor David Baltimore für seine Wechselwirkung mit dem Immunglobulin-Leichtkettenverstärker in B-Zellen entdeckt. Nach mehr als drei Jahrzehnten der Forschung ist es nun offensichtlich, dass NF-κB die Expression von über 100 Genen reguliert. Die meisten dieser Gene spielen eine wesentliche Rolle bei der angeborenen und adaptiven Immunantwort sowie bei den Entzündungsreaktionen von Tieren.

NF-κB-abhängiger Signalmechanismus

Das Heterodimer von NF-κB existiert im inaktiven Zustand im Zytoplasma der ruhenden Zellen. Das inhibitorische Protein IκB maskiert die nuklearen Lokalisationssignale des NF-κB. Bei der Induktion von Zellen durch äußere Reize – wie Krankheitserreger oder reaktive Sauerstoffspezies – wird das IκB markiert und anschließend im Proteasom abgebaut. Das freie NF-κB kann dann als transkriptioneller Aktivator für seine Zielgene im Zellkern fungieren. Die Aktivierung dieser Gene ermöglicht es der Zelle dann, eine angemessene physiologische Reaktion auszulösen.

NF-κB-Funktion und assoziierte Erkrankungen

Neben seiner Funktion als zentraler Mediator der Immunantwort bei Tieren haben Studien mehrere andere Rollen von NF-κB aufgedeckt. Dazu gehören die Regulation der Zellproliferation und Apoptose, die Tumorbildung sowie vielfältige Funktionen im Nervensystem – wie Lernen und Gedächtnis

.

Darüber hinaus fungiert der NF-κB-Signalweg auch als Angriffspunkt für einige virale und bakterielle Krankheitserreger. Krankheitserreger wie HIV, HPV und Yersinia pestis haben Strategien entwickelt, um den NF-κB-Signalweg zu nutzen oder zu stören, um die Abwehrmechanismen des Wirts zu umgehen. Aufgrund seiner vielfältigen Funktionen bei Tieren ist der NF-κB-Signalweg ein hervorragendes therapeutisches Ziel.

Transcript

NF-κB-Proteine sind Transkriptionsfaktoren, die an vielen wichtigen zellulären Funktionen wie der Aktivierung von Immunzellen, der Zelladhäsion, der antimikrobiellen Reaktion und der Zellzyklusregulation beteiligt sind.

Im Ruhezustand liegt das NF-κB als Heterodimer vor, das direkt an ein inhibitorisches Protein namens IκBɑ gebunden ist. IκBɑ unterdrückt die Aktivität von NF-κB als transkriptioneller Aktivator.

Der NF-κB-abhängige Signalweg wird aktiviert, wenn ein geeigneter Ligand an seinen entsprechenden Zelloberflächenrezeptor auf der Zielzelle bindet.

Zum Beispiel kann der Signalweg durch die Bindung des Tumornekrosefaktors-ɑ an den TNF-Rezeptor, die Bindung von Interleukin 1 an den IL1-Rezeptor oder die Bindung von Krankheitserregern an Toll-like-Rezeptoren ausgelöst werden.

Diese Liganden-Rezeptor-Bindung führt zur Aktivierung eines Proteinkomplexes, der IκB-Kinase, der aus den drei Untereinheiten ɑ, β und γ besteht.

Die aktivierte Kinase phosphoryliert dann das IkB-Protein, was zu seiner Ubiquitinierung führt.

Das markierte IκB-Protein wird dann sofort im Proteasom abgebaut.

Infolgedessen wird das NF-κB-Dimer von IκB freigesetzt und ist frei für seine Translokation in den Zellkern, wo es die Expression einer Reihe von Zielgenen aktivieren kann.

Eines der Zielgene, das durch NF-κB aktiviert wird, ist das Gen, das für das IκBɑ-Protein kodiert. Bei erhöhter Expression hilft IκBɑ bei der Regulierung des NF-κB-abhängigen Signalwegs über eine negative Rückkopplungsschleife.

Der NF-κB-abhängige Signalweg steuert ein breites Spektrum biologischer Prozesse, einschließlich der angeborenen und adaptiven Immunität und entzündlicher Stressreaktionen.

Aufgrund seiner zentralen Rolle bei Immun- und Entzündungsreaktionen bei Tieren kann eine Fehlregulation von NF-κB zu verschiedenen Krebsarten sowie zu verschiedenen entzündlichen Erkrankungen wie Arthritis und Asthma führen.

Key Terms and definitions

Learning Objectives

Questions that this video will help you answer

This video is also useful for