17.4:

17.4: Positive Regulatormoleküle

Positive Regulator Molecules

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Molecular Biology

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Positive Regulator Molecules

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17.3: The Cell Cycle Control System

17.5: Inhibition of Cdk Activity

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02:39 min

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April 07, 2021

Overview

Durch die

mitotische Zellteilung entstehen Tochterzellen, die der Elternzelle genau ähneln. Fehler bei der DNA-Replikation oder der Verteilung von genetischem Material können jedoch zu genetischen Mutationen führen, die an jede neue Zelle weitergegeben werden können, die aus der resultierenden abnormalen Zelle gebildet wird. Die Vermehrung solcher mutierten Zellen wird durch Checkpoint-Mechanismen eingeschränkt, die in verschiedenen Stadien des Zellzyklus vorhanden sind. An diesen Checkpoints sind Regulatormoleküle beteiligt, die Zellzyklusereignisse entweder fördern oder herabstufen.

Proteine wie Cyclin und Cyclin-abhängige Kinasen sind positive Regulatormoleküle, die für das Fortschreiten des Zellzyklus durch verschiedene Kontrollpunkte verantwortlich sind. Die Cycline wurden ursprünglich so genannt, weil ihre Synthese und ihr Abbau ein zyklisches Muster annehmen. Es gibt mindestens vier funktionelle Cycline, deren Konzentration über den Zellzyklus vorhersehbar schwankt. Wenn eine Zelle in die nächste Stufe befördert wird, werden die Cycline der vorherigen Phase abgebaut. Es sind die Änderungen der Cyclinkonzentration, die verschiedene Zellzyklusereignisse auslösen.

Cycline bilden einen aktiven Komplex mit Proteinkinasen, die bestimmte Zielproteine während des Zellzyklus phosphorylieren können. Da diese Kinasen Cyclin zur Aktivierung benötigen, werden sie als Cyclin-abhängige Kinasen oder Cdks bezeichnet. In Abwesenheit von Cyclin sind die Cdks inaktiv, und in Abwesenheit eines vollständig aktivierten Cyclin/Cdk-Komplexes kann die Zelle die Checkpoints nicht passieren.

Die positiven Regulatormoleküle werden von Genen exprimiert, die zu einer Gruppe gehören, die als Proto-Onkogene bezeichnet wird. Wenn sie mutieren, werden diese zu Onkogenen, die dazu führen, dass die Zelle krebsartig wird. Zum Beispiel kann eine Mutation, die dazu führt, dass die Cdks auch in Abwesenheit von Cyclin aktiv werden, dazu führen, dass die mutierte Zelle die Checkpoints ununterbrochen passiert, was zu unkontrolliertem Wachstum und Proliferation führt.

Transcript

Die positiven Regulatormoleküle fördern den Übergang durch verschiedene Stadien des Zellzyklus durch das Zusammenspiel zweier Proteingruppen: Cycline und Cyclin-abhängige Kinasen oder Cdks.

Säugetierzellen enthalten etwa neun Cdks, von denen vier, Cdk1, Cdk6, Cdk4 und Cdk2, am Zellzyklus beteiligt sind.

Die Aktivität und Spezifität eines gegebenen Cdk hängt von der Bindung von Cyclinen ab. Cycline werden als G1-, G1/S-, S- oder M-Phasencycline gruppiert, und ihre Expression ist spezifisch für das Stadium, das sie auslösen

In der G1-Phase bindet Cyclin D beispielsweise an Cdk4 und Cdk6 und befördert die Zelle in die späte G1-Phase.

Als nächstes akkumuliert sich Cyclin E und bildet mit Cdk2 einen Komplex. Der Cyclin E-Cdk2-Komplex löst zusammen mit dem Cyclin D-Cdk4/6 den Übergang von G1 zu S aus, der die Zellen irreversibel in den Zyklus einbindet.

Zu Beginn der S-Phase bleibt Cyclin-E erhöht und an Cdk2 gebunden. Darüber hinaus steigt der Cyclin-A-Spiegel an und verbindet sich mit Cdk2. Beide Komplexe sind direkt für die DNA-Replikation verantwortlich.

Obwohl die Cyclin-E-Spiegel sinken, sind die Cyclin-A-Spiegel in der S- und G2-Phase hoch. Beim Übergang von G2-M sinken die Cyclin-A-Spiegel und die Cyclin-B-Spiegel steigen.

Cyclin B verbindet sich mit Cdk1 und löst den Beginn der Mitose aus. Die Spiegel der mitotischen Cycline sinken in der Mitte der Mitose, wodurch das Cdk inaktiviert wird.

Das inaktive Cdk hat eine Proteinschleife, die den Zugang des Substratproteins zum aktiven Zentrum blockiert. Erst wenn ein bestimmtes Cyclin an das Cdk bindet, bewegt sich die Schleife von der aktiven Stelle weg und aktiviert so Cdk teilweise.

Die vollständige Aktivierung des Cdk-Cyclin-Komplexes hängt von einem anderen Enzym ab, das als Cdk-aktivierende Kinase oder CAK bezeichnet wird.

Das CAK phosphoryliert eine Aminosäure in der Nähe des aktiven Zentrums, was zu einer Konformationsänderung in Cdk führt, die es dem Cdk-Cyclin-Komplex ermöglicht, seine Zielproteine zu phosphorylieren und spezifische Ereignisse im Zellzyklusstadium zu induzieren.

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Learning Objectives

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Tags

Positive Regulatormoleküle Mitotische Zellteilung DNA-Replikation genetische Mutationen Checkpoint-Mechanismen Zellzyklus Proteine Cyclin Cyclin-abhängige Kinasen Zellzyklusereignisse Cyclin-Konzentration aktiver Komplex Phosphorylat-Zielproteine Aktivierung von cdks