Mitogene und der Zellzyklus

Einzellige Organismen, wie z.B. Bakterien, teilen sich, wenn genügend Nährstoffe in der Umwelt vorhanden sind.

In mehrzelligen Organismen verbleiben die meisten Zellen jedoch in G0 oder der sich nicht teilenden Phase, bis die Zellteilung durch extrazelluläre Signalmoleküle, sogenannte "Mitogene", ausgelöst wird.

Mitogene sind in der Regel kleine Proteine oder Peptide, die als Reaktion auf verschiedene Reize wie Gewebeverletzungen, Infektionen oder eine routinemäßige Regeneration sezerniert werden.

Im Falle einer Gewebeverletzung sezernieren spezialisierte Zellen beispielsweise ein Mitogen namens Platelet-derived growth factor oder PDGF.

Solche Mitogene können an die extrazelluläre Domäne von Tyrosinkinase-Rezeptoren wie dem PDGF-Rezeptor binden und so die Rezeptordimerisierung und Autophosphorylierung seiner intrazellulären Domänen induzieren. Dies ermöglicht die Phosphorylierung und Aktivierung der nachgeschalteten intrazellulären Moleküle, die an mehreren Signalwegen beteiligt sind.

Die Mitogen-aktivierte Proteinkinase oder MAP-Kinase-Kaskade ist eine Art Signalweg, der durch Mitogen-Rezeptor-Bindung induziert wird. Dieser Signalweg beginnt mit der Aktivierung der kleinen membrangebundenen GTPase namens Ras durch den Rezeptor.

Als nächstes löst aktives Ras die MAP-Kinase-Kaskade aus, die eine Reihe von Kinaseproteinen umfasst. In einer Kette von Phosphorylierungsreaktionen aktiviert zuerst die MAP3-Kinase die MAP2-Kinase und schließlich die MAP-Kinase.

Aktives MAPK transloziert dann in den Zellkern, wo es regulatorische Transkriptionsfaktoren, einschließlich Myc, aktiviert.

Myc erhöht die Expression von G1-Cyclinen, die mit Cyclin-abhängigen Kinasen oder Cdks zusammenarbeiten.

Der G1-Cyclin-Cdk-Komplex phosphoryliert Rb - ein Tumorsuppressorprotein - und setzt den gebundenen Genregulationsfaktor E2F frei. Aktives E2F bindet dann an eine bestimmte DNA-Sequenz und löst die Transkription von Zellzyklus-Genen aus, die für mehrere Proteine kodieren, die für die Zellteilung notwendig sind.

Wenn die mitogenen Reize nachlassen, z. B. während der Heilung von verletztem Gewebe, interagiert das Rb-Protein mit E2F und hemmt dessen Aktivität und verhindert so ein übermäßiges Zellwachstum.