20.11:

20.11: mTOR-Signalweg und Krebsprogression

mTOR Signaling and Cancer Progression

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mTOR Signaling and Cancer Progression

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20.10: Loss of Tumor Suppressor Gene Functions

20.12: Cancer Stem Cells and Tumor Maintenance

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April 07, 2021

Overview

Das Säugetierziel des Rapamycin- oder mTOR-Proteins wurde 1994 aufgrund seiner direkten Wechselwirkung mit Rapamycin entdeckt. Das Protein hat seinen Namen von einem Hefe-Homolog namens TOR. Der mTOR-Proteinkomplex in Säugetierzellen spielt eine wichtige Rolle beim Ausgleich anaboler Prozesse wie der Synthese von Proteinen, Lipiden und Nukleotiden und kataboler Prozesse wie der Autophagie als Reaktion auf Umwelteinflüsse wie die Verfügbarkeit von Nährstoffen und Wachstumsfaktoren.

Der mTOR-Signalweg bzw. PI3K/AKT/mTOR-Signalweg beginnt mit der Wachstumsfaktor-induzierten Phosphorylierung eines spezifischen Zelloberflächenrezeptors. Der phosphorylierte Rezeptor sendet Signale, die zur Aktivierung der nachgeschalteten Proteinkinasen PI3K, Akt und mTOR-Komplex 1 oder mTORC1 führen.

Nach der Aktivierung reguliert mTORC1 die Proteinsynthese hauptsächlich durch die Phosphorylierung des eukaryotischen Initiationsfaktors 4E-bindendes Protein 1 oder 4EBP1 und der p70 ribosomalen S6-Kinase 1 oder S6K1 hoch. Durch die Aktivierung von S6K1 reguliert mTORC1 auch die Aktivität des Transkriptionsfaktors – Sterol Responsive Element Binding Protein oder SREBP, das die Synthese von Lipiden in einer wachsenden Zelle weiter reguliert. Darüber hinaus ist S6K1 auch an der Aktivierung der Carbamoylphosphatsynthetase (CAD) beteiligt, die eine entscheidende Rolle im De-novo-Pyrimidinsyntheseweg spielt.

Neben der Synthese der Makromoleküle wurde auch gezeigt, dass mTORC1 den mitochondrialen Stoffwechsel und die Biosynthese reguliert. Es erleichtert das Wachstum von Tumorzellen, indem es den Glukosestoffwechsel auf Glykolyse anstelle der oxidativen Phosphorylierung umstellt, ein Prozess, der als Warburg-Effekt bezeichnet wird, um den Tumorzellen zu helfen, die für ihr schnelles Wachstum und ihre Proliferation benötigte Energie zu erzeugen.

In Ermangelung essentieller Nährstoffe aktivieren die Zellen die Autophagie, um grundlegende Bestandteile wie Aminosäuren der Zellmaschinerie zuzuführen. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung von mTORC1 die Autophagie erhöht, während die Stimulation von mTORC1 die Autophagie reduziert.

Aufgrund ihrer vielfältigen Rolle für zelluläre Funktionen wurde die Deregulierung der mTOR-Signalübertragung nicht nur mit dem Fortschreiten von Krebs, sondern auch mit mehreren anderen Krankheiten, einschließlich Altern und Diabetes, in Verbindung gebracht.

Transcript

Alle eukaryotischen Zellen müssen ihr Wachstum in Abhängigkeit von den Signalen ihrer Umgebung regulieren.

Bestimmte Gene, wie z. B. das mechanistische Ziel von Rapamycin oder mTOR, reagieren auf verschiedene Faktoren, um grundlegende zelluläre Prozesse zu regulieren, einschließlich der Verfügbarkeit von Nährstoffen, Wachstumsfaktoren und zellulärem Stress.

mTOR ist eine große Proteinkinase von Säugetierzellen, die in zwei funktionell unterschiedlichen Multiproteinkomplexen vorkommt – mTOR-Komplex 1 oder mTORC1 und mTOR-Komplex 2 oder mTORC2.

In einem immens komplexen mTOR-Signalnetzwerk spielt der PI(3)K/AKT/mTOR-Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle des Zellwachstums.

Nach Stimulation durch Bindung von Insulin oder insulinähnlichen Wachstumsfaktoren aktivieren die Rezeptor-Tyrosinkinasen auf der Zelloberfläche das nachgeschaltete Signalmolekül Phosphatidylinositol-3-Kinase oder PI(3)K.

Aktives PI(3)K erzeugt Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphat oder PIP3, das es der 3-Phosphoinositid-abhängigen Kinase 1 oder PDK1 ermöglicht, zu phosphorylieren und ein anderes Protein namens AKT zu aktivieren.

Das aktive AKT-Protein wiederum phosphoryliert und hemmt die Aktivität des wachstumsunterdrückenden Tuberin-Hamartin-Komplexes oder TSC-Komplexes.

Der TSC-Komplex hat eine GTPase-aktivierende Aktivität. In seinem aktiven Zustand wandelt es RHEB, ein lysosomales membrangebundenes Protein, von einem aktiven in einen inaktiven Zustand um und hält so mTORC1 in seinem inaktiven Zustand.

Wenn AKT den TSC-Komplex inaktiviert, kann RHEB in einem aktiven GTP-gebundenen Zustand bleiben. Das aktive RHEB kann mTORC1 weiter aktivieren.

Aktives mTORC1 unterstützt das Zellwachstum und die Zellproliferation, indem es die Biosynthese von Makromolekülen wie Proteinen und Lipiden hochreguliert und die Autophagie herunterreguliert.

Aufgrund seiner Schlüsselrolle für das Zellwachstum und den Zellstoffwechsel nutzen Krebszellen häufig den mTOR-Signalweg, um das nachhaltige Wachstum von Tumorzellen zu erleichtern. Daher ist es üblich, dass die Gene in den mTOR-Signalwegen bei menschlichen Krebserkrankungen mutiert sind.

Solche Mutationen führen zu einer abnormalen Aktivierung des mTOR-Signalwegs, auch wenn keine geeigneten Signale vorhanden sind.

Infolgedessen können Krebszellen, die diesen Signalweg nutzen, der Autophagie entgehen und mehr Proteine und Lipide synthetisieren, um das frühe Fortschreiten des Tumors zu unterstützen.

Key Terms and definitions

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MTOR MTOR-Signalweg PI3K/AKT/mTOR-Signalweg MTORC1 Proteinsynthese Lipidsynthese Nukleotidsynthese Autophagie Warburg-Effekt Krebsprogression Alterung Diabetes