20.12:

20.12: Krebsstammzellen und Tumorerhaltung

Cancer Stem Cells and Tumor Maintenance

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Cancer Stem Cells and Tumor Maintenance

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April 07, 2021

Overview

Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung kann Krebs oft heilen. Selbst bei Behandlung können jedoch Restzellen, sogenannte Krebsstammzellen (CSC), zurückbleiben, die häufig zu einem Wiederauftreten des Tumors führen. Diese Krebsstammzellen besitzen das Potenzial zur Selbsterneuerung und Differenzierung mehrerer Linien und sind oft für die therapeutische Resistenz verantwortlich, die bei den meisten Krebsarten auftritt.

Es

wird angenommen, dass Krebsstammzellen aus gewebespezifischen normalen Stammzellen oder Vorläuferzellen stammen. Die normalen Stammzellen befinden sich in der Regel in einem Ruhezustand, bis sie ein stimulierendes Signal erhalten, das eine Proliferation oder Differenzierung auslöst. Genetische Veränderungen in diesen normalen Stammzellen können ihre zellulären Wege umprogrammieren und sie in Krebsstammzellen verwandeln. Solche Zellen teilen sich abnormal und tragen zum Fortschreiten des Tumors bei, während sie ihre Stammzelleigenschaften beibehalten

.

Krebsstammzellen können mit gleicher Wahrscheinlichkeit weitere Stammzellen oder hochdifferenzierte Krebszellen hervorbringen. Während die Tochterkrebsstammzellen neue Tumore säen oder an neuen Stellen metastasieren können, differenzieren sich die Nicht-Stammkrebszellen endgültig und werden schließlich nach einigen Teilungsrunden verworfen und ersetzt. Bei den meisten Tumoren bilden die differenzierten Zellen jedoch eine signifikante Masse der Krebszellpopulation.

Krebsstammzellen zeigen oft eine Beständigkeit gegenüber herkömmlichen Krebstherapien. Die Fähigkeit von Krebsstammzellen, die Effluxrate von Medikamenten zu erhöhen, den Arzneimittelstoffwechsel zu verändern, DNA-Schäden zu widerstehen und die DNA-Reparatur zu ihrem Vorteil zu verbessern, wird oft auf ihre Chemoresistenz zurückgeführt. Epigenetische Modifikationen und ergänzende Überlebenssignale aus der Mikroumgebung des Tumors tragen ebenfalls zur Arzneimittelresistenz dieser Krebsstammzellen bei.

Daher wird das Vorhandensein von Krebsstammzellen als einer der Hauptgründe für die Tumorerhaltung, das Versagen der Krebsbehandlung, den Rückfall und sogar die Metastasierung angesehen.

Transcript

Die meisten Krebsarten enthalten eine ungleichmäßig verteilte und genetisch unterschiedliche Subpopulation von Tumorzellen.

Einige dieser Zellen, Krebsstammzellen genannt, besitzen die Eigenschaften, die sowohl mit Krebszellen als auch mit Stammzellen verbunden sind. Das bedeutet, dass solche Zellen nicht nur an der Tumorvermehrung teilnehmen, sondern sich auch selbst erneuern und sich in mehrere Linien differenzieren können.

Eine Krebsstammzelle (CSC) kann eine asymmetrische Zellteilung durchlaufen – wobei ein Satz von Tochterzellen das Stammzellpotenzial behält und sich unbegrenzt teilen kann, während die andere nur wenige Teilungsrunden durchlaufen kann, bevor sie sich endgültig differenziert und schließlich abstirbt.

Ein CSC kann auch erhöhte Mengen an vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren innerhalb eines Tumors sezernieren und neue Blut- und Lymphgefäße erzeugen, die eine kontinuierliche Versorgung des wachsenden Tumors mit Nährstoffen aufrechterhalten.

Darüber hinaus können Krebsstammzellen Eigenschaften wie erhöhte Invasivität und Migrationsfähigkeit erreichen, die ihnen bei der Etablierung von sekundären Metastasen im Körper helfen können.

Auch wenn Krebsstammzellen das Potenzial haben, neue Tumore zu säen und deren Wachstum voranzutreiben, sind es die sich schnell teilenden Nicht-Stammzellen, die die Hauptbestandteile des Tumors bilden und sein Wachstum aufrechterhalten.

Diese Heterogenität in der Krebszellpopulation macht es für die meisten Krebstherapien schwierig, alle Krebszellen auf einmal zu bekämpfen und loszuwerden.

Darüber hinaus nutzen Krebsstammzellen Überlebensmechanismen wie die erhöhte Aktivierung von Medikamentenausflusspumpen, die DNA-Reparaturaktivität oder die Expression von Entgiftungsenzymen, die ihnen helfen, den Krebstherapien zu entkommen.

Zum Beispiel wird das Krebsmedikament Imatinibmesylat häufig bei der Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie eingesetzt. Während differenzierte Krebszellen empfindlich auf das Medikament reagieren, können Krebsstammzellen der Therapie entgehen, indem sie eine Überexpression der Membrantransporterproteine ABCB1 und ABCG2 aufweisen.

Diese Proteine helfen den Zellen, das Medikament auszuscheiden und seine intrazellulären Spiegel zu senken, was zur Bildung resistenter Krebszellen führt.

Eine einzige überlebende Krebsstammzelle kann die Kultur wiederherstellen, die Krankheit wiederbeleben und einen Tumorrückfall verursachen.

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Tags

Krebsstammzellen Tumorerhalt Selbsterneuerung Differenzierung mehrerer Abstammungslinien therapeutische Resistenz normale Stammzellen Vorläuferzellen Ruhezustand genetische Veränderungen Krebsprogression Tumorrezidiv Metastasen Chemoresistenz epigenetische Modifikationen Tumormikroumgebung