Question 1

Welche Rolle spielen N-verknüpfte Glykane bei der Qualitätskontrolle der Proteinfaltung?

Accepted Answer

N-verknüpfte Glykane dienen als Erkennungsmarker für Lektin-Chaperone im ER-Lumen. Präkursorglykane mit drei Glukoseresiduaten werden sequenziell gekürzt und hinterlassen eine monoglucosylierte Form, die Calnexin und Calretikulin bindet. Diese Lektine rekrutieren zusätzliche Chaperone, um die Faltung zu unterstützen. Wenn Glukose vollständig entfernt wird, bewertet UGGT1 die Faltungsgenauigkeit und kann gefaltete Proteine für einen weiteren Faltungsversuch reglucosylieren.

Question 2

Wie funktionieren Calnexin und Calretikulin als Lektin-Chaperone?

Accepted Answer

Calnexin und Calreticulin sind membrangebundene und lösliche Lektin-Chaperone, die spezifisch monoglucosylierte N-verknüpfte Glykane an entfalteten Polypeptiden erkennen. Sie binden diese Glykane über ihre Lektin-Domäne und nutzen eine flexible P-Domäne, um mit zusätzlichen ER-Chaperonen zu interagieren. Gemeinsam erleichtern sie die korrekte Proteinfaltung, indem sie Helferproteine wie ERp57, Cyclophilin B und ERp29 rekrutieren, um den Faltungsprozess zu unterstützen.

Question 3

Was ist die Funktion von UGGT1 im Calnexin-Zyklus?

Accepted Answer

UGGT1 fungiert als einzelner Qualitätskontroll-Checkpoint für die Glykoproteinfaltung im ER. Seine N-terminale Domäne erkennt fehlgefaltete Polypeptide, während seine C-terminale Domäne die Reglucosylierung katalysiert, indem Glucose aus UDP-Glucose zu nicht-glucosylierten Glykanen zurückgefügt wird. Dies markiert falsch gefaltete Proteine für die Retention und das Recycling durch das Calnexin/Calreticulin-System, bis eine korrekte Faltung erreicht ist.

Question 4

Was sind die Rollen von Zubehör-ER-Chaperonen beim Proteinfalten?

Accepted Answer

Drei funktionell unterschiedliche Zubehör-Chaperone unterstützen Calnexin und Calretikulin. ERp57 ist eine Protein-Disulfid-Isomerase, die Oxidation und Isomerisierung von Disulfidbindungen katalysiert. Cyclophilin B ordnet Disulfidbindungen neu und korrigiert sie, während ERp29 allgemeine Chaperonenunterstützung für die Peptidfaltung bietet. Zusammen verbessern diese Proteine die Effizienz der korrekten Glykoproteinreifung im ER-Lumen.

Question 5

Wie verhindert der Calnexin-Zyklus, dass fehlgefaltete Proteine das ER verlassen?

Accepted Answer

Der Calnexin-Zyklus verwendet sequentielles Glucose-Trimming und Reglucosylierung, um fehlgefaltete Proteine im ER einzufangen. Wenn UGGT1 eine falsche Faltung erkennt, reglucosyliert es das Glykan und ermöglicht so Calnexin und Calreticulin, das Polypeptid wieder zu binden und für einen weiteren Faltungsversuch zu recyceln. Nur Proteine, die die korrekte Struktur erreichen, entgehen der Reglucosylierung und dürfen das ER für weitere Verarbeitung verlassen.

Question 6

Was passiert mit Glykanen während der anfänglichen Phasen der Proteinfaltung im ER?

Accepted Answer

Entfaltete Polypeptide gelangen mit präkursorischen N-verknüpften Glykanen, die drei terminale Glucosereste enthalten, in das ER-Lumen. Glucosidase I entfernt eine Glucose, gefolgt von Glucosidase II, die eine zweite Glucose entfernt und ein monoglucosyliertes gekürztes Glykan hinterlässt. Diese monoglucosylierte Form wird von Calnexin- und Calreticulin-Lektinen erkannt und initiiert den Qualitätskontrollzyklus für die korrekte Proteinfaltung.

Question 7

Warum ist der Calnexin-Zyklus essentiell für die Reifung von sekretorischen Proteinen?

Accepted Answer

Der Calnexin-Zyklus stellt sicher, dass nur korrekt gefaltete Glykoproteine das ER verlassen und erhält die Proteinqualität in der sekretorische Weg. Durch die Kopplung des Glycan-Trimmings mit der Faltungsbewertung durch UGGT1 verhindert das System, dass fehlgefaltete Proteine sezerniert werden. Dieser Qualitätskontrollmechanismus schützt die Zellfunktion und verhindert die Ansammlung defekter Proteine, die zelluläre Dysfunktion oder Krankheit verursachen könnten.

Qualitätsprüfung der Proteinfaltung im RER

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